Cauzele și patogeneza galactosemiei

Galactosemia de tip I

Boala recesivă asociată cu mutații în gena galactoză-1-fosfat-uridiltransferază (GALT). Gena GALT este mapată la 9p13. Până în prezent, au fost descrise mai mult de 180 de mutații diferite, reprezentate în cea mai mare parte de mutații de tip missense. Cele mai frecvente mutații sunt mutațiile Q188R și K285N, împreună reprezentând mai mult de 70% din toate alelele mutante din populațiile europene și determină dezvoltarea formei clasice de galactozemie. Gena GALT descrie de asemenea un număr mare de substituții nucleotidice intra- intron și intra- excentrice, a căror prezență singulară sau în diferite combinații cu alele mutante poate influența activitatea reziduală a enzimei. Una dintre cele mai studiate înlocuiri intragenice este mutația N314D, așa-numita variantă Duarte. Prezența numai a N314D, chiar și în starea homozigotă, de obicei nu duce la dezvoltarea bolii, ci modifică nivelul activității enzimatice. Combinațiile de alele N314D / alele normale și N314D / Q188R reprezintă 75% și, respectiv, 25% din activitatea normală a enzimei. Frecvența apariției alelei N314D în rândul persoanelor sănătoase din diferite populații este, potrivit literaturii de specialitate, de 6-8%.

Galactosemia, tip II

Boala este moștenită de tip autosomal recesiv. Mutațiile în gena GK1, mapate la 17q24, sunt descrise la majoritatea pacienților, incluzând mutația P28T găsită în țigani.

Galactosemia, tip III

Boala este moștenită de tip autosomal recesiv. Gena de UDF-galactoz-4-epimerază (GALE) este mapată pe cromozomul 1p36. Au fost descrise mai multe mutații, incluzând mutația V94M asociată cu boala severă.

Patogenie de galactosemie

Galactosemia de tip I

Uridiltransferaza Galactoza-1-fosfat împreună cu alte enzime implicate în metabolizarea galactozei - galactokinaza și galaktoepimerazoy - efectuează conversia galactoză, membru al lactozei în glucoză. Insuficiență corolar galactoză-1-fosfat uridiltransferazy - acumularea de galactoză și galactoză-1-fosfat. Aceste substanțe sunt toxice pentru metabolismul multor țesuturi - creier, ficat, rinichi, intestine. Una dintre manifestările sindromului de toxicitate este inhibarea activității bactericide a leucocitelor, care contribuie la dezvoltarea sepsisului. Acidoza hyperchloremic poate fi cauzată atât intoxicație asociată cu disfuncție renală tubulară și apar secundar tulburări gastrointestinale cronice.

Galactitolul și galactonatul se acumulează în țesuturi alături de galactoză-1-fosfat. Dezvoltarea cataractei în deficiența de galactoză-1-fosfat-uridil-transferază se datorează acumulării galactololului. Eficiență insuficientă bezgalaktoznoy dietă galactosemie tip I pacienți samointoksikatsii mecanism cuprinzând un galactoză permanent biosinteză (glucozei) explicată datorită formării de galactoză-1-fosfat din uridindifosfogalaktozy. Reducerea concentrației de uridină-difosfogalactoză perturbă sinteza galactozidelor; poate aceasta este cauza tulburărilor neurologice.

Galactosemia, tip II

Când enzima este deficitară, stadiul de fosforilare a galactozei este perturbat. Cataracta apare ca urmare a acumulării galactatitolului în lentilă, care perturbă structura fibrelor sale și conduce la denaturarea proteinei.

Galactosemia, tip III

UDP-galactoză-4-epimeraza, împreună cu alte enzime - galactokinaza și galactoză-1-fosfaturidiltransferazoy - efectuează conversia galactoză, membru al lactozei în glucoză. Această enzimă bifunktsionalen și este de asemenea implicat în interconversia UDP-N-acetilgalactozamină, și UDP-N-acetilglucozamină - componente importante ale polizaharidelor și galactolipidelor. Inadecvarea enzimei duce la acumularea de UDP-galactoză și galactoză-1-fosfat. Patogeneza deficienței sistemic-UDP-galactoză-4-epimeraza este similar cu cel de la galactozemie, de tip I, dar fenomenul este toxicitate mai puțin pronunțată.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]