Boala Wilson-Konovalov: patogenie

Cu boala Wilson-Konovalov, există un defect genetic în sinteza ceruloplasminului (cupru-oxidază) în ficat, legată de a2-globuline. Semnificația ceruloplasminului este că menține cuprul în sânge într-o stare legată. Cu organism alimentar primește zilnic timp de aproximativ 2-3 mg de cupru, în intestin, aproximativ jumătate din cantitatea absorbită în sânge, se leagă la ceruloplasmina, este livrat în țesuturi și activate în apoenzimei specifice.

Cuprul este implicat în hematopoieză, formarea osoasă. O cantitate mică de cupru este în sânge în formă ionizată și excretată în urină.

Când aborda sinteza ceruloplasmina crește cupru din sânge, non-ceruloplasmina și începe să fie depozitate în organe și țesuturi. - ficat, rinichi, creier, pancreas, etc. Acest lucru contribuie la creșterea absorbției cuprului în intestin, care este de asemenea observată în această boală . Acumularea de cupru inhibă oxidarea grupelor sulfhidril ale enzimelor dă respirație tisulară și glicoliza are un efect toxic asupra creierului.

Mecanisme moleculare genetice

Boala este moștenită de tip autosomal recesiv. Prevalența sa este de aproximativ 1:30 000, iar frecvența transportului genei defecte este de 1:90. Gena bolii Wilson este localizată pe brațul lung al cromozomului 13, este clonată și studiată. Gena codifică o ATPază care transferă cupru, la care se leagă 6 atomi de cupru. Locația din celulă și funcția exactă a acestui vector sunt neclare. Poate că el este implicat în excreția de cupru cu bilă sau în transferul acestuia la ceruloplasmin. În prezent, cu boala lui Wilson, au fost identificate mai mult de 25 de mutații diferite ale genei. Cele mai multe dintre ele conduc la schimbări în domeniul funcțional al ATPazei, mai degrabă decât în zonele care leagă cuprul. La mulți pacienți, mutația nu poate fi identificată. Există o presupunere că mutațiile care duc la un domeniu funcțional, boala se manifestă la o vârstă mai veche. La majoritatea pacienților, mutațiile pe fiecare cromozom sunt diferite, ceea ce face dificilă stabilirea unei corespondențe între fenotip și genotip. Varietatea mutațiilor face studiul lor la pacienți separați, în scopul stabilirii unui diagnostic impractic.

Analiza haplotipului, care este studiul alelelor markerilor microsateliți localizați în apropierea genei defecte de pe cromozomul 13, a jucat un rol important în stabilirea locusului acestei gene. Cu toate acestea, după donarea genei defecte, această analiză nu a pierdut valoarea și este folosit pentru a exclude boala Wilson la frații pacientului sau stabilirea de homo- sau heterozigot lor pentru gena sau reglementările defecte.

Acest lucru este important, deoarece boala nu se dezvoltă în purtători heterozygos. Există o legătură între haplotip și unele mutații, care pot ajuta la identificarea noilor mutații.

Șobolanii LEC (Long-Evans Cinnamon) sunt un model natural pentru studierea bolii lui Wilson. Ei au în primele câteva luni de viață o acumulare semnificativă de cupru în ficat, un nivel scăzut de ceruloplasmin în ser și dezvoltarea hepatitei acute și, ulterior, cronice. Aceste modificări pot fi prevenite prin administrarea penicilaminei. Defectul genetic la acești șobolani încrucișați se bazează pe ștergerea genei de transfer ATPază, care este omologă genei bolii Wilson.

Reducerea excreției de cupru cu bilă în boala Wilson, precum și într-un experiment pe animale, duce la acumularea de cantități toxice de cupru în ficat și în alte țesuturi. Ca rezultat al peroxidării lipidelor, apare afectarea mitocondriilor, care în experiment poate fi redusă cu ajutorul vitaminei E.

În mod normal, nou-născuții au crescut semnificativ conținutul de cupru în ficat și au redus nivelul ceruloplasminului din ser. La porcii de cobai nou-născuți, conținutul de cupru din țesuturi și nivelul proteinei care leagă cuprul din plasmă devin în curând la fel ca la persoanele adulte. Nu rămâne clar dacă acest proces este asociat cu o schimbare a activității genei bolii Wilson.

Pathomorphology

Ficatul

Gradul de modificări ale țesutului hepatic poate fi diferit - de la fibroza periportală la necroza subiectivă și ciroza nodulară severă.

Examinarea histologică relevă distrofia balonului și celulele hepatice polinucleare, acumulările de glicogen și vacuolarea glicogenului a nucleelor hepatocitelor. Caracteristică infiltrare grasă a hepatocitelor. Celulele Kuffffer sunt de obicei mărite. La unii pacienți, aceste modificări sunt deosebit de pronunțate; este prezentat vițelul Mallory, care seamănă cu imaginea morfologică a hepatitei alcoolice acute. Unii dintre pacienți prezintă schimbări în ficat care sunt caracteristice hepatitei cronice. Schimbările histologice ale ficatului cu boala Wilson nu sunt diagnostice, totuși, detectarea modificărilor descrise mai sus la pacienții tineri cu ciroză hepatică poate fi suspectată de această boală.

Metoda de detectare a cuprului prin colorare cu acid rubeic sau rodamină nu este fiabilă, deoarece cuprul este distribuit neuniform și nu există nici o regenerare în situri. Acumularea de cupru apare de obicei în hepatocite periportale și este însoțită de apariția depozitelor atipice de lipofuscin.

Electron microscopie

Chiar și în cursul asimptomatic al bolii, sunt descoperite vacuole autofagice și mitocondrii mari modificate. Infiltrația în grăsime poate fi asociată cu deteriorarea mitocondriilor. Puteți vedea infiltrarea spațiului intercelular cu fibre de colagen, precum și celulele luminoase și întunecate ale ficatului.

Înfrângerea altor organe

În rinichi, se detectează modificări grase și hidropice, depunerea de cupru în tubulii convoluți proximali.

Inelul Kaiser-Fleischer este format prin depunerea unui pigment care conține cupru în carcasa desemită în jurul periferiei suprafeței posterioare a corneei.