Imuran

Imuran este un medicament imunosupresor cu o componentă activă a azatioprinei.

[1]

Indicaţii Imuran

Se utilizează în combinație cu corticosteroizi sau alte medicamente cu efect imunosupresiv - ca mijloc de prevenire a respingerii în organism după transplantul de organe individuale (cardiace, renale sau hepatice) și, în plus - pentru a reduce necesitatea prezenței în organism de corticosteroizi dupa transplant de rinichi.

Ca medicament monoterapeutic, fie simultan cu SCS sau alte medicamente, acesta este adesea utilizat pentru a trata următoarele boli:

• poliartrita reumatoidă în grad sever;
• SCR;
• polimiozita cu dermatomiozită;
• Hepatită activă de tip autoimun în stadiul cronic de dezvoltare;
• pemfigul vulgar;
• poliarterite de tip nodular;
• forma hemolitică a anemiei de origine autoimună;
• refacere ITP de tip cronic;
• Scleroza multiplă în formă recurentă.

Formularul de eliberare

Eliberați-o în tablete, în cantitate de 25 de bucăți din ambalajul blister. În interiorul cutiei sunt 4 plăci cu blistere.

[2], [3]

Farmacodinamica

Azatioprina - un derivat al substanței 6-MP, care nu are nici o activitate, ci acționează ca un antagonist al purinei și ao prelucra necesită absorbția imunosupresie prin celulă și anabolismul intracelular ulterior pentru a forma în elementele sale de proces NTG. Aceste componente, împreună cu alte produse de descompunere (de exemplu, ribonucleotide 6-MP) pentru a inhiba procesul de legare de novo a purinei, precum și conversia reciprocă a nucleotidelor purinice. În plus, NTG este încorporat în acizi nucleici, ceea ce ajută la întărirea proprietăților imunosupresoare ale comprimatelor.

Printre alte mecanisme posibile de acțiune: inhibarea majorității căilor de biosinteză în cadrul acizilor nucleici, dintre care, deoarece există o proliferare a celulelor de întârziere (acele celule care participă la o amplificare și determinarea răspunsurilor imune).

Având în vedere acest mecanism de influență, efectul medicamentos al administrării de comprimate se dezvoltă după câteva săptămâni sau chiar luni.

Cum nu a fost clarificată complet metilnitroimidazolul (un produs de dezintegrare a azatioprinei și nu 6-MP). Dar în sistemele individuale, aceasta afectează gradul de activitate a substanței azatioprine în comparație cu elementul 6-MP.

[4]

Farmacocinetica

Indicii de 6-MP și azatioprină din plasmă nu au o corespondență clară între eficacitatea medicamentului și toxicitatea medicamentului.

Absorbție.

Azatioprina este absorbită variabil și nu complet. Biodisponibilitatea medie a elementului 6-MP cu 50 mg de medicamente este de 47% (variază în intervalul 27-80%). Volumul de absorbție este uniform pe toată durata tractului digestiv (aceasta include stomacul împreună cu intestinul subțire și cel mic). Dar indicele volumului de absorbție de 6-MP după utilizarea azatioprinei este variabil, astfel încât acesta poate să difere în diferite situri de absorbție. Cel mai mare în acest caz va fi absorbția în intestinul subțire, moderată în interiorul stomacului și cea mai mică din interiorul intestinului orb.

Deși nu s-au efectuat teste privind efectele alimentelor în timpul utilizării azatioprinei, s-au efectuat parametri farmacocinetici 6-MP care se referă la azatioprină. Valoarea medie a biodisponibilității relative a elementului 6-MP este redusă cu aproximativ 26% după consumul de lapte sau alimente, comparativ cu refuzul de a mânca noaptea. Instabilitatea substanței 6-MP din lapte se datorează xantin oxidazei (30% decalaj în perioada de jumătate de oră). Este necesar să beți tablete cu cel puțin 60 de minute înainte de a mânca laptele / alimentele sau după 3 ore după aceea.

Distribuție.

Valoarea de echilibru a volumului de distribuire a medicamentului nu este cunoscută. Valoarea sa de echilibru medie (± deviația standard a probabilității) a elementului este egal cu 6-MP 0,9 ± 0,8 l / kg, cu toate că această cifră poate fi subestimat, deoarece componentele de 6-MP este distribuit nu numai în ficat și pe tot corpul .

La ingerarea sau injectarea intravenoasă a medicamentelor, concentrațiile componentei 6-MP din cadrul CSF sunt suficient de scăzute sau, în general, mici.

Procese metabolice.

Azatioprina în timpul testelor in vivo se dezintegrează destul de rapid sub influența substanței GST, transformându-se în 6-MP, precum și metilnitroimidazolul. Elementul 6-MP penetrează rapid prin membrana celulară, și care trece mai departe prin căi multi-nivel este metabolizat extensiv pentru a transforma în produse active și inactive de degradare (trebuie remarcat faptul că, în acest caz, nici unul dintre enzima nu este considerată dominantă). În legătură cu metabolismul complex, inhibarea unei enzime, este imposibil să se explice toate cazurile existente de efecte ușoare sau de mielosupresie puternică.

Cel mai adesea, pentru metabolizarea unei substanțe 6-MP sau a produselor sale de degradare ulterioare, enzime: TPMT cu xantin oxidaza, precum și GFRT și IMPDG. Alte enzime care sunt implicate în formarea produselor de dezintegrare active și inactive sunt GMF, care contribuie la formarea NTG, precum și ITF-ase.

Componenta azatioprină este, de asemenea, metabolizată de aldehida oxidază, formând un element al 8-hidroxazatioprinei, care poate avea activitate medicamentoasă. În același timp, există multe produse de dezintegrare de tip inactiv, care sunt formate în alte moduri.

Există dovezi care demonstrează că polimorfismul genelor (genele care codifică diferite sisteme enzimatice implicate în metabolizarea medicamentului activ LS) este capabil să prezică efectele secundare ale utilizării comprimatelor.

Excreție.

Când se utilizează 100 mg de  ³⁵ -azatioprină, aproximativ 50% din radioactivitate a fost excretată împreună cu urina și alte 12% - cu fecale după 24 de ore. În interiorul urinei, elementul principal este adesea produsul acid tiouree oxidat care nu este activ. Mai puțin de 2% din substanță este excretată împreună cu urină sub formă de 6-MP sau azatioprină. Azatioprina are un nivel ridicat de excreție cu o rată de clearance total de 3 litri pe minut la voluntari. În ceea ce privește clearance-ul în rinichi sau timpul de înjumătățire al componentei - nu există informații. Membru Clearance 6 în interiorul IP rinichi, iar perioada de înjumătățire sunt respectiv egale cu 191 ml / min / m ²  și 0,9 ore.

[5], [6]

Dozare și administrare

Tabletele sunt consumate cu cel puțin 20 de minute înainte de a mânca sau după 3 ore după aceasta (laptele include și laptele).

Adulți în cazul transplantului de organe.

Având în vedere regimul de imunosupresie în prima zi a tratamentului, este permisă administrarea a până la 5 mg / kg pe zi cu 2-3 metode. Mărimea dozei de întreținere este de 1-4 mg / kg și zi și este prescrisă ținând cont de toleranța hematologică a organismului, precum și de imaginea clinică a stării pacientului.

Indicațiile de testare arată că tratamentul cu Imuran trebuie să fie lung, fără o anumită perioadă de timp, chiar și atunci când se administrează medicamente în doze mici, deoarece există o probabilitate de respingere a organului transplantat.

Dimensiunile dozelor pentru tratamentul sclerozei multiple.

Cu o formă alternativă de scleroză multiplă (tip recidivant), se vor administra 2-3 mg / kg / zi de 2-3 ori. Pentru ca tratamentul să funcționeze, poate fi necesar să luați medicamentul timp de mai mult de 12 luni. Pentru a începe supravegherea progresiei unei patologii este posibilă după expirarea a 2 ani de curs terapeutic.

Dimensiunile dozei cu alte patologii.

Dimensiunea standard a dozei inițiale este de 1-3 mg / kg / zi, dar trebuie specificată, luând în considerare răspunsul clinic (se manifestă după câteva săptămâni sau luni de tratament) și cu toleranță hematologică.

După dezvoltarea efectului medicamentos, este necesară reducerea dozei de întreținere la dimensiunile minime de întreținere. În cazul în care nu se observă după 3 luni de la efectuarea îmbunătățirii, este necesar să se decidă dacă este adecvată utilizarea medicamentelor.

Mărimea dozei de întreținere a medicamentului este în intervalul 1-3 mg / kg / zi. O doză mai precisă depinde de reacția individuală a pacientului, precum și de starea și toleranța hematologică.

Copii.

Dimensiunile dozei copiilor pentru prevenirea dezvoltării respingerii după transplantul de organe nu diferă de adulți.

[9]

Utilizați Imuran în timpul sarcinii

Atunci când rinichii sunt transplantați la persoanele cu insuficiență renală, cu care se administrează Imuran, se observă o creștere a fertilității atât la femei, cât și la bărbați.

Este interzisă prescrierea pilulelor la femeile gravide fără a evalua mai întâi raportul beneficiu / risc al utilizării lor.

Nu există informații clare cu privire la teratogenitatea medicamentelor la om. Testele pe animale demonstrează că utilizarea medicamentului în timpul organogenezei determină apariția anomaliilor congenitale cu grade diferite de severitate. Ca și în cazul administrării altor medicamente citotoxice, în timpul perioadei de utilizare a medicamentului de către unul dintre partenerii sexuali, ambii trebuie să utilizeze contraceptive de calitate.

Există informații despre nașterea prematură, precum și despre nașterea sugarilor cu greutate redusă, atunci când o femeie a luat medicamentul în timpul sarcinii, mai ales atunci când o combina cu SCS. În plus, există date privind cazurile de avort spontan după aplicarea de imuran de către mamă sau tată.

A existat, de asemenea, un transfer semnificativ al componentei active cu produsele sale de dezintegrare de la mamă la copil prin placentă.

Unii sugari, ale căror mame au folosit medicamentul în timpul sarcinii, au dezvoltat trombocitopenie și leucopenie. În acest sens, trebuie să monitorizați atent nivelurile sanguine la femeile gravide.

Dacă este posibil, este necesar să se evite administrarea de comprimate în timpul sarcinii, deoarece medicamentul poate avea un efect negativ asupra fătului. Este, de asemenea, interzisă prescrierea acesteia femeilor însărcinate care suferă de poliartrită reumatoidă. La luarea deciziei de a lua medicamente în timpul sarcinii sau în cazul conceperii deja în timpul perioadei de tratament, este necesar să se avertizeze imediat pacientul cu privire la probabilitatea mare de risc pentru copil.

Mamele care alăptează trebuie să știe că, după administrarea medicamentului, elementul 6-MP pătrunde în laptele matern. Prin urmare, se recomandă abandonarea alăptării pentru timpul consumului de droguri.

Contraindicații

Printre contraindicații: prezența hipersensibilității la 6-MP, precum și azatioprina și alte elemente ale medicamentului. De asemenea, nu puteți prescrie un medicament pentru copiii care suferă de scleroză multiplă.

[7]

Efecte secundare Imuran

Luarea comprimatelor este capabilă să provoace apariția anumitor efecte secundare:

• complicații infecțioase sau invazive, cum ar fi: de multe ori la persoanele după transplant de organe, care sunt tratate cu ajutorul azatioprină în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, dezvolta o infecție fungică, de origine virală sau bacteriană. Uneori, pacienții crește sensibilitatea cu privire la bacterii și virusuri, fungi (care include gradul de infecție în afecțiuni grave și atipice cauzate de virusuri de varicela, herpes zoster și alte tulpini infecțioase). Encefalopatia subcorticală de tip progresiv, asociată cu virusul JC, a fost notată singură;
• tumori benigne și maligne de tip (aici, de asemenea, incluse cu chisturi polipi) tumori apar ocazional, inclusiv melanomul (si alte tipuri de cancer de piele), NHL, sarcoamele (inclusiv sarcomul și alte specii), cancerul de col uterin, și, în plus, o acută stadiul leucemiei mieloide, precum și a mielodisplaziei. Probabilitatea de apariție a LNH și a altor tumori maligne, cum ar fi (cancer de piele cea mai mare parte), cancer de col uterin sau sarcom creste la persoanele care sunt tratate cu ajutorul unor medicamente imunosupresoare, mai ales după transplantul de organe. În acest sens, tratamentul trebuie efectuat în doze minime eficiente. Probabilitatea crescută de apariție a NHL la persoanele cu poliartrită reumatoidă care iau imunosupresoare este cel mai probabil asociată chiar cu boala însăși;
• circulația limfatică și sistemică: adesea se observă leucopenie sau suprimarea funcției măduvei osoase. Trombocitopenia se dezvoltă destul de des. Uneori există anemie. Ocazional există pancitopenie, anemie de tip megaloblastic sau aplastic, precum și agranulocitoză și hipoplazie eritroidă. În special, aceste tulburări sunt tipice persoanelor cu tendință de a dezvolta mielotoxicitate - de exemplu, la persoanele cu deficiență a elementului TPMT și în plus față de insuficiența renală / hepatică. În plus, astfel de tulburări se pot dezvolta la aceia care, atunci când sunt combinați cu alopurinol, nu au redus doza de Imuran. În timpul tratamentului, sa constatat o creștere cuantificabilă a volumului de eritrocite (în funcție de mărimea dozei), precum și o creștere a conținutului de hemoglobină din interiorul eritrocitelor. Odată cu aceasta, s-au observat modificări ale tipului megaloblastic al funcției medulare, deși neregularitățile în formă severă se dezvoltă destul de rar;
• Tulburări ale sistemului imunitar: uneori există reacții de intoleranță. Există un sindrom TEN sau Stevens-Johnson. Administrarea periodică a pilulelor determină dezvoltarea anumitor manifestări clinice, care sunt simptome de hipersensibilitate. Printre ei, vărsături, frisoane, amețeli, diaree, senzație de stare generală de rău, greață, erupții cutanate, stare febră, vasculită cu exantem, și, în plus, cu artralgii mialgii, tulburări hepatice / renale funcționale, scăderea tensiunii arteriale și colestază. Destul de des după aplicarea repetată a medicamentelor, aceste reacții adverse au apărut din nou. Adesea, retragerea imediată a medicamentelor și, dacă este necesar, desfășurarea unor activități de tratament de susținere au ajutat pacientul să se refacă. Odată cu dezvoltarea altor modificări semnificative în organism, decesele au fost raportate sporadic. Dacă pacientul dezvoltă intoleranță, este necesar să se evalueze cu atenție fezabilitatea continuării cursului de tratament;
• leziuni in plamani, precum si stern: o nota unica dezvoltarea unei pneumonite tratabile;
• leziuni ale tractului gastrointestinal: adesea există greață (acest lucru poate fi evitat prin utilizarea medicamentului după masă). Uneori se dezvoltă pancreatita. Se observă diverticulită unică sau colită, precum și perforația intestinală după transplant de organe și diaree în formă severă la persoane cu inflamații intestinale;
• tulburări ale funcției hepatobiliare apar uneori, probabil, asociate cu manifestările de tulburări de hipersensibilitate la colestază hepatică sau (în cazul apariției acestor tulburări, de obicei, starea normală după retragerea PM). Ocazional, se dezvoltă leziuni hepatice care pot pune viața în pericol (cu administrare cronică a medicamentului, în special după transplanturi de organe). Testele histologice demonstrează purpura hepatică, mărirea sinusoidelor și în plus tromboza și hiperplazia nodulară de tip regenerativ. Au existat cazuri în care anularea administrării Imuran a provocat o îmbunătățire tranzitorie sau stabilă a manifestărilor histologice din regiunea ficatului. Proprietățile hepatotoxice se manifestă sub formă de valori crescute ale bilirubinei, APF și transaminazelor serice ale sângelui;
• înfrângerea stratului subcutanat și a pielii: uneori apare alopecia. Adesea, o astfel de încălcare a dispărut singură, chiar și în condițiile unui tratament continuu. Nu a fost posibil să se găsească o relație de 100% între utilizarea drogurilor și dezvoltarea alopeciei;
• Alte tulburări și simptome: aritmie, in curs de dezvoltare meningita, apariția de dureri de cap sau parestezia, apariția leziunilor pe buze și gurii, agravarea fluxul de boli, cum ar fi dermatomiozita sau miastenia gravis, și tulburare a gustului sau a receptorilor olfactivi.

[8]

Supradozaj

Printre manifestările unei supradoze: apariția ulcerului în interiorul gâtului și pe lângă hemoragia cu vânătăi și infecții - acestea sunt semnele principale ale intoxicației medicamentoase, care se dezvoltă în legătură cu suprimarea funcției măduvei osoase. Impactul maxim apare după o perioadă de 9-14 zile. Simptome asemănătoare apar adesea cu otrăvire cronică, decât ca rezultat al acută. Există informații despre victima care a luat o singură doză de 7,5 grame de medicamente. Rezultatul a fost vărsături imediate cu greață și diaree. Dezvoltarea ulterioară a leucopeniei și o tulburare a funcției hepatice. La recuperare, nu au existat complicații.

Deoarece medicamentul nu are un antidot, trebuie să monitorizați îndeaproape analizele de sânge, precum și să efectuați proceduri de susținere de natură generală. Astfel de măsuri active precum utilizarea cărbunelui activ se pot dovedi ineficiente dacă nu sunt luate în prima oră după otrăvire.

Tratamentul de susținere se efectuează în funcție de starea victimei, precum și de recomandările naționale pentru terapia de intoxicație.

Nu există informații despre eficiența dializei în cazul intoxicării cu medicamente, dar se știe că azatioprina este parțial dializată.

[10], [11]

Interacțiuni cu alte medicamente

Vaccin.

Proprietățile imunosupresoare ale medicamentului pot avea un efect atipic și potențial negativ asupra activității vaccinurilor vii și, prin urmare, este interzisă vaccinarea persoanelor care sunt tratate cu Imuran.

S-ar putea să existe un răspuns slab la vaccinurile non-vii - acest lucru sa remarcat pentru un vaccin împotriva hepatitei B de tip B, în timpul injectării, la persoanele care sunt tratate, combinând medicamentul cu GCS.

Rezultate pentru teste clinice mici au arătat că, atunci când dozări doza de droguri unitate de receptie violare apare ca răspuns al organismului la injectarea unui vaccin pneumococic polivalent (sub estimare bazată pe valori medii ale tipului specific de anticorpi anticapsular).

Combinații ale medicamentului cu alte medicamente.

Ribavirina.

Ribavirina inhibă enzima IMPDG, ceea ce duce la scăderea cantității de 6-TGN activă produsă. În timpul utilizării combinate a medicamentului Imuran cu acest medicament, sa observat apariția mielosupresiei în formă severă. Prin urmare, combinarea acestor medicamente este interzisă.

Mielosupresoare cu citostatice.

Se recomandă încercarea de a evita utilizarea combinată a medicamentelor cu medicamente care au proprietăți mielosupresive (de exemplu, penicilamina), precum și cu citostatice. Există informații despre evoluția tulburărilor hematologice severe atunci când se utilizează un medicament cu co-trimoxazol.

Există, de asemenea, date privind apariția probabilă a anomaliilor hematologice în timpul utilizării combinate a azatioprinei cu inhibitori ECA.

De asemenea, se poate aștepta potențarea proprietăților mielosupresive ale indometacinului cu cimetidină în cazul tratamentului combinat cu Imuran.

Alopurinol cu tiopurinol și oxipurinol.

Activitatea xantin oxidazei este inhibată de substanțele de mai sus, ca urmare a reducerii gradului de conversie a acidului 6-tioinozinic bioactiv la acidul 6-tiocaric, care nu are activitate biologică. Prin urmare, atunci când se combină medicamentele de mai sus cu doze de azatioprină sau 6-MP, acestea din urmă ar trebui reduse cu 25%.

Aminosalicylates.

Există dovezi că derivații de aminosalicilați in vitro, precum și in vivo (cum ar fi meslazina cu olsalazină sau sulfosalazină) inhibă enzima TPMT. Din acest motiv, când este combinată cu aceste componente, este necesar să se ia în considerare posibila necesitate de a reduce doza de Imuran.

Metotrexatul.

Oral substanța de admisie de 20 mg / m ² a mărit media 6-MP in urina de aproximativ 31%, iar injectarea intravenoasă cu metotrexat de 2 sau 5 g / m ² a crescut, respectiv aceste valori cu 69% și 93%. În acest sens, atunci când se utilizează azatioprină în asociere cu metotrexat într-o doză mare, este necesar să se ajusteze porțiunile medicamentului pentru a menține numărul necesar de celule albe din sânge.

Efectul medicamentului asupra altor medicamente.

Anticoagulantele.

Există informații despre suprimarea efectelor anticoagulante ale acenocumarolului și ale warfarinei atunci când sunt combinate cu azatioprină. Aceasta poate necesita administrarea de anticoagulante la doze mai mari. În acest sens, atunci când se combină datele de droguri, este necesar să se monitorizeze cu atenție indicațiile probelor de coagulare.

Conditii de depozitare

Imuran este păstrat la îndemâna copiilor, la o temperatură care nu depășește 25 ° C.

[12], [13]

Instrucțiuni Speciale

opinii

Imuranul are opinii destul de amestecate. Există pacienți care au luat medicamentul pentru a elimina bolile de origine autoimună și au fost complet mulțumiți de efectul medicamentelor. Ei au remarcat, de asemenea, absența reacțiilor adverse grave (în comparație cu utilizarea medicamentelor hormonale). Dar există și un alt grup de pacienți care nu au ajutat complet medicamentul, așa că au trecut la utilizarea altor medicamente.

Trebuie remarcat faptul că Imuran este indicat pentru eliminarea bolilor destul de grave, prin urmare poate fi numit exclusiv de către un specialist calificat care are experiență în tratamentul acestor afecțiuni. În legătură cu aceasta, este interzisă auto-medicația cu utilizarea acestui remediu să se angajeze categoric. Înainte de numirea unui medicament este necesară efectuarea unei examinări complete, în funcție de rezultatele căreia medicul va determina oportunitatea utilizării acestui medicament.

[14]

Termen de valabilitate

Imuran este permis să fie utilizat în perioada de 5 ani de la eliberarea medicamentului.

[15], [16]