Antidepresive

Antidepresive - un grup de medicamente psihotrope, inclusiv medicamente sintetice cu structură chimică diferită și medicamente de origine naturală (de exemplu, sunătoare).

Timp de aproape o jumătate de secol de utilizare clinică a antidepresivelor pentru sistematizarea lor s-au utilizat diferite abordări metodologice.

[1], [2],

Clasificare farmacodinamică

Se bazează pe idei despre efectele care reflectă efectul antidepresivelor asupra diferitelor sisteme de neurotransmițători. Conform mecanismului principal de acțiune, medicamentele sunt împărțite în următoarele grupuri:

1. Inhibitori ai capturii presinaptice a neurotransmițătorilor.
2. Blocatoarele căilor de distrugere metabolică a neuroaminei.
3. Activatori ai recaptării serotoninei.
4. Antidepresive cu un mecanism de acțiune receptor.

Această diviziune este relativ arbitrară, deoarece reflectă numai acțiunea farmacologică primară a antidepresivului. Pentru activitatea practică, este importantă o evaluare globală a profilului farmacologic al preparatului, incluzând atât punctul primar al aplicării acestuia, cât și natura efectului asupra altor receptori.

Următoarea este o descriere a grupurilor de antidepresive care nu sunt înregistrate numai în Federația Rusă, ci și cele utilizate în clinicile străine. Descrierea acestuia din urmă este făcută pentru a informa medicii practicieni cu privire la meritele și dezavantajele unui medicament dat de arsenalul modern de antidepresive.

Clasificarea mixtă a antidepresivelor

Clasificarea a fost creată la mijlocul secolului trecut și prevedea separarea medicamentelor în două grupuri principale: inhibitori ireversibili de MAO și TA. Ea a avut o anumită semnificație clinică, pentru că în acest stadiu de dezvoltare a psihiatriei au arătat că depresia endogena severă răspund mai bine la tratament, diuretice tiazidice, și în depresie nevrotică mai eficient numirea de inhibitori MAO. Astfel, au fost utilizate simultan două principii de separare a medicamentelor, și anume prin structura lor chimică și prin natura efectului terapeutic. În prezent, are o semnificație istorică mai mare, deși a fost deja identificată inițial, principiile de bază pentru diferențierea ulterioară a antidepresivelor.

Clasificarea antidepresivelor prin structura chimică

În aspectul clinic, este puțin informativ, deoarece nu dă nicio idee despre eficacitatea sau efectele secundare ale terapiei antidepresive. Cu toate acestea, este foarte important pentru sinteza unor noi agenți, ținând cont de caracteristicile lor stereochimice. Un exemplu este izolarea escitalopramului, care, împreună cu enantiomerul R, intră în molecula de citalopram. După eliminarea R-citalopram mai puternic efect antidepresiv nou asupra recaptarea serotoninei a fost obținut, având ca rezultat o eficacitate clinică mai mare și o mai bună tolerabilitate în comparație cu predecesorul său. Crearea acestui produs a permis cercetătorilor să vorbească de „modulare alosterica“, consolidarea efectului antidepresiv, cu eliberarea unei clase speciale de antidepresive - inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei alosterici.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitori ai angajamentului presinaptic al neuromediatoarelor

În prezent, aceste antidepresive sunt cele mai utilizate pe scară largă în practică. Prima ipoteză, explicând mecanismul activității antidepresive a imipraminei ca strămoș al acestui grup, și-a distins influența asupra sistemelor adrenergice. Acesta a fost dezvoltat în continuare în J. Glowinski, J. Axelrod (1964), care a arătat că imnpramin inhibă recaptarea norepinefrinei în terminațiile nervoase presinaptice ale fibrelor, care crește cantitatea de neurotransmițător în fanta sinaptică. Ulterior, sa constatat că imipramina inhibă nu numai recaptarea norepinefrinei, ci și serotonina.

În aceiași ani, au făcut încercări întâi detectarea conexiune între efectele clinice și profilul farmacologic al primelor antidepresive. S-a sugerat că blocarea recaptării serotoninei, însoțită de acumularea acestuia duce la o îmbunătățire a dispoziției și blocada noradrenalinei se corelează cu activitate crescută. Cu toate acestea, pe baza ipotezelor inițiale a fost dificil de explicat faptul că efectul farmacologic (niveluri crescute de neurotransmițători) antidepresive apare aproape imediat, iar efectul terapeutic se manifestă doar 2-3 săptămâni. Mai târziu, sa constatat că efectul terapeutic al antidepresive nu este asociată atât de mult cu recaptarea neurotransmitatorilor fenomenului de frânare, dar cu schimbarea în sensibilitatea la el receptorii sinaptice. Aceasta a marcat începutul dezvoltării ipoteze adaptive ale acțiunii terapeutice a medicamentelor antidepresive. Studiile au arătat că utilizarea cronică a majorității antidepresivelor determină o serie de modificări în membrana postsinaptică, cum ar fi o scădere a densității serotoninei 5-NT2- și receptorii a2-adrenergici, creșterea numărului de receptori GABA-ergice și altele. Unul dintre noile concepte presupune că rezultatele depresie întreruperea activității rețelelor neuronale și activitatea antidepresivelor este de a îmbunătăți procesele de informare în rețelele afectate. În centrul deteriorării acestor rețele este încălcarea proceselor de neuroplasticitate. Astfel, se pare că recepția lung de antidepresive creste dezvoltarea de noi neuroni in hipocampus și alte părți ale sistemului limbic al creierului. Aceste observații sunt deosebit de importante pentru înțelegerea cauzelor unei acțiuni aparte de antidepresive la destinația lor, indiferent de tipul de preparat: răspuns al celulelor este întârziată în raport cu timpul, ceea ce explică motivul răspunsului întârziat la tratament antidepresiv.

După descoperirea imipraminei, sinteza de noi medicamente a fost pe cale de a crea medicamente cu o structură chimică apropiată, care sunt în mod tradițional numite antidepresive triciclice.

În literatura engleză și rusă există diferențe de terminologie. Astfel, în literatura sovietică prin termenul „antidepresive triciclice“ (TA) implică doar structura Antidepresive triciclice, în timp ce în literatura de limba engleză în grupa TA include medicamente, cum ar fi triciclice sau structura tetraciclic. Această abordare este artificială într-o anumită măsură, deoarece preparatele care au o structură tri- și tetraciclică diferă nu numai în structura chimică, ci și în mecanismul de acțiune. De exemplu, mianserin antidepresiv tetraciclic are un mecanism unic de acțiune prin care crește eliberarea de noradrenalină din cauza blocării receptorilor presinaptici-a2 adrenergici.

În viitor, cu acumularea de experiență în utilizarea clinică, dezvoltarea medicamentelor ia în considerare selectivitatea lor, adică capacitatea de a influența selectiv anumiți receptori. Inhibitori neselectivi ai recaptării neurotransmițătorilor.

Antidepresivele triciclice clasice, în funcție de numărul de grupe de metil pe latura de azot - catena laterală, sunt divizate în amine secundare și terțiare. Aminele terțiare includ amitriptilina, imipramină și clomipramina; la secundar - nortriptilina, desipramină. Se crede că aminele terțiare au o afinitate mai mare pentru receptorii de serotonină, în timp ce aminele secundare - la noradrenergice. Cel mai mare efect asupra recaptării serotoninei din grupul TA clasic este furnizat de clomipramina. Toate preparatele legate de aminele terțiare au aproximativ același efect asupra recaptării norepinefrinei. Unii autori consideră selecția adecvată TA predominant serotoninergice (C-TA), noradrenalină efect (H-TA). Potrivit S.N. Mosolov (1995), semnificația clinică a acestei separări este discutabilă și este legată nu numai la faptul că sistemele noradrenergice și serotoninergici sunt strâns legate, dar, de asemenea, cu faptul că majoritatea AT lipsa de selectivitate și blocate de captare aproape la fel de presinaptică de noradrenalină și serotonină. Confirmarea acestui fapt și faptul că aminele terțiare sunt metabolizate în organism în amine secundare. Metaboliții activi ai acestor medicamente - desipramină, nortriptilină și dezmetilklomipramin de transport care afectează noradrenalina, - participarea la efectul holistic de medicament antidepresiv. Astfel, cele mai tradiționale TA sunt medicamente care afectează atât recaptarea serotoninei cât și a norepinefrinei. Toți reprezentanții acestui grup de antidepresive au un efect foarte redus asupra recaptării dopaminei. În același timp, aceștia sunt compuși cu un profil neurochimic larg și sunt capabili să provoace o varietate de efecte farmacodinamice secundare. Ele pot afecta nu numai capturarea monoaminelor, dar, de asemenea, în receptorii adrenergici a2-tip colinergici muscarinici central și periferic, și receptorii de histamină, ceea ce a cauzat cele mai multe dintre efectele secundare ale terapiei.

Efectele secundare ale antidepresivelor clasice triciclice sunt diverse.

Deoarece acțiunea anticolinergică periferică asociată TA gura uscată, midriază, creșterea presiunii intraoculare, ccomodation, tahicardie, constipație (până la ileus paralitic) și retenție urinară.

În acest sens, medicamentele sunt contraindicate în glaucom, hiperplazia prostatică. Efectele anticolinergice periferice sunt dependente de doză și dispar după o scădere a dozei de medicament.

Cu efectul central anticholinergic al acestor antidepresive, posibila dezvoltare a convulsiilor de delir și convulsive este asociată cu admiterea lor. Aceste efecte secundare au, de asemenea, un efect dependent de doză. În special, riscul de dezvoltare a delirului crește cu o concentrație de amitriptilină din sânge care depășește 300 ng / ml și este mai probabil să apară atunci când concentrația atinge 450 ng / ml cu amitriptilină. Efectele anticolinergice pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea tahicardiei.

Efectul sedativ este asociat cu blocarea acestor receptori H1 ai histaminei antidepresive. Acesta poate fi utilizat pentru a trata tulburările de somn asociate cu depresia, dar somnolența în timpul zilei face de multe ori dificilă tratamentul și determină pacienții să fie negativi în ceea ce privește administrarea de medicamente. Se recomandă preparate cu efect sedativ pentru a numi pacienți cu anxietate severă la primul r | stadiile de terapie, dar pe ulterior sedarea excesivă face dificilă evaluarea adecvată a stării pacientului.

Classic TA au pronunțat cardiotoxicitate care apare anomalii de conducere în nodul AV și ventricule ale inimii (acțiunea hininopodobnoe), aritmii, scăderea contractilității miocardului.

Cu admiterea pe termen lung a TA clasic, o creștere a apetitului poate fi posibilă, urmată de o creștere a greutății corporale, ceea ce crește riscul deja ridicat de formare a unui sindrom metabolic în depresie.

Un motiv serios pentru care ar trebui să fii foarte precaut atunci când atribuie TA clasic este frecvența sinuciderilor completate asociate cu o supradoză a medicamentului. În literatura de specialitate, există o corelație directă între administrarea acestor remedii și rezultatul fatal al tentativelor de suicid.

Efectele secundare ale terapiei provoacă prudență la numirea TA clasic. În conformitate cu standardele moderne de terapie pentru depresie elaborate de experții OMS, aceste medicamente nu sunt medicamente de primă linie și utilizarea acestora este recomandată doar într-un cadru spitalicesc din două motive. În primul rând, datorită numărului mare de efecte secundare diferite. În al doilea rând, prin numirea TA clasică, este necesară titrarea dozei. Pacienții înainte de numirea acestor fonduri trebuie supuși unui studiu pentru a exclude tulburările somatice semnificative din punct de vedere clinic. Având în vedere efectul cardiotoxic exprimat, trebuie efectuată ECG înainte de a prescrie acest grup. Pacienții care au un interval QT mai mare de 450 ms reprezintă un grup de risc pentru complicațiile din sistemul cardiovascular, astfel încât utilizarea acestor medicamente este nedorită; prezența glaucomului sau a adenomului prostatic este de asemenea o contraindicație pentru numirea TA clasică.

SSRI sunt un grup de medicamente care sunt eterogene în structura chimică (compuși unici, dublu și multiciclic), dar posedă un mecanism comun de acțiune. Activitatea antidepresivă a ISRS a fost demonstrată într-un număr mare de studii controlate. SSRI au găsit o largă aplicație nu numai în tratamentul depresiei, ci și în tratamentul bolilor spectrului depresiv (tulburări obsesiv-compulsive, anxietate și fobice, fobie socială etc.). SSRI în practica clinică din lumea modernă - medicamente de primă linie pentru terapia depresivă. Acest grup include 6 antidepresive; fluoxetină, fluvoxamină, sertralină, paroxetină, citalopram, escitalopram.

Fluoxetina din toate SSRI are cel mai puternic efect inhibitor asupra receptorilor 5-HT2c. Inhibarea acestor receptori afectează activitatea sistemelor de norepinefrină și dopamină. Această influență determină proprietățile de activare a medicamentului, care sunt mai pronunțate în acesta decât în cazul altor SSRI. Un astfel de efect din punct de vedere clinic poate fi caracterizat ca nedeterminat. Pe de o parte, efectul medicamentului asupra receptorilor 5-HT2c poate provoca insomnie, creșterea anxietății, dezvoltarea stimulării. Pe de altă parte, această acțiune farmacologică este de dorit la pacienții cu hipersomnie, inhibare și depresie apatanergică.

Sertralina, spre deosebire de alte antidepresive din acest grup, are capacitatea de a bloca recaptarea dopaminei, dar mai slabă decât inhibarea recaptării serotoninei. Efectul asupra recaptării dopaminei apare atunci când medicamentul este utilizat în doze mari. Rezultatul afinității pentru receptorii dopaminici este capacitatea sa de a provoca simptome extrapiramidale. Sertralina este eficientă în tratamentul depresiilor melancolice, prelungite, precum și a depresiei psihotice.

Fluvoxamina are un efect clinic unic, pe care îl explicăm prin proprietățile sale farmacodinamice secundare, și anume efectul asupra receptorilor D1, care sunt asociate cu stimularea activității cognitive. Astfel, fluvoxamina poate fi considerată un medicament de alegere în tratamentul depresiei la pacienții vârstnici, însoțit de insuficiență cognitivă severă. În plus, prezența unui efect pozitiv asupra proceselor cognitive și a memoriei o face adecvată folosirii la pacienții implicați în muncă mentală.

Paroxetina este cel mai puternic inhibitor al recaptării serotoninei, în plus, este mai puternic decât alte ISRS, inhibând reabsorbția norepinefrinei. Acest efect în paroxetină nu este la fel de pronunțat ca în TA (amitriptilină). De droguri, în comparație cu alte ISRS, de asemenea, are cea mai mare afinitate pentru receptorii muscarinic. Prin urmare, atunci când se utilizează paroxetină, constipația, retenția urinară și tendința de creștere a greutății corporale sunt mai des înregistrate. În plus, are un efect sedativ mai puternic decât alții, care poate fi utilizat pentru a trata pacienții cu anxietate severă.

Citalopramul are cea mai mare afinitate pentru receptorii de histamină H1 în comparație cu alte ISRS. Afinitatea medicamentului pentru receptorii H1, de exemplu, este de peste 100 de ori mai mare decât cea a fluvoxaminei. Acest lucru este asociat cu capacitatea citalopramului de a mări pofta de carbohidrați și de a contribui astfel la dezvoltarea obezității.

Escitalopramul este enantiomerul S activ al citalopramului. Escitalopram este inerentă, și oarecum diferit față de alte antidepresive serotoninergice, mecanismul de acțiune: interacționează nu numai cu primare proteine site-ul transportorului de legare ale serotoninei, dar, de asemenea, cu site-ul secundar (alosterică), având ca rezultat blocada mai rapid, mai puternic și persistent de recaptare a serotoninei datorită efectului modulativ al legării alosterice. În același timp escitalopram caracterizat printr-o afinitate mai scăzută pentru receptorii histaminergici H1 comparativ cu citalopram.

Efectele secundare ale ISRS sunt legate de efectul asupra serotoninei. Receptorii serotoninergici sunt larg reprezentate în sistemul nervos central și periferic și în țesuturi și organe (mușchi neted bronhial, tractul gastrointestinal, pereții vasului și altele.). Cele mai frecvente efecte secundare - tulburări ale tractului gastrointestinal: greață, vărsături, diaree, uneori (din cauza hiperstimularea 5-HT3 receptorilor serotoninei sub-tip 3). Aceste afecțiuni sunt foarte des (în 25-40% din cazuri) apar în stadiile incipiente ale terapiei și sunt tranzitorii. Pentru a reduce probabilitatea apariției acestora, se recomandă începerea tratamentului cu doze zilnice scăzute de medicamente, cu o creștere ulterioară cu 4-5 zile de tratament.

Excitarea receptorilor serotoninei poate fi însoțită de tremor, hiperreflexie, incoordonare, dizartria, dureri de cap. Aproximativ 30% dintre pacienții din pacienții care au primit ISRS (in special paroxetina, sertralina) sugerează că disfuncția sexuală, manifestată în slăbirea erectiei, ejaculare intarziere, anorgasmia partial sau complet, ceea ce duce adesea la sub-refuzul de a continua terapia. Aceste fenomene nedorite sunt, de asemenea, dependente de doză și, atunci când apar, se recomandă o reducere a dozei.

Cea mai periculoasă complicație a terapiei cu aceste antidepresive este "sindromul serotoninei". Potrivit S.N. Mosolova și colab. (1995), manifestările inițiale ale sindromului serotonin afectează în principal sistemele gastro-intestinale și nervoase ale corpului. Inițial, există turbulențe, colici în abdomen, flatulență, scaune libere, greață, vărsături mai puțin frecvente și alte dispepsii. Simptome neurologice includ simptome extrapiramidale (tremor, dizartrie, neliniște, hipertonia musculară), hiperreflexie și spasme mioklonicheskpe, care de obicei începe cu picioarele și răspândit pe tot corpul. Pot exista tulburări de mișcare sub formă de ataxie (detectarea prin eșantioane). Deși antidepresive serotoninergice au practic nici un efect asupra sistemului cardiovascular și chiar poate încetini ritmul cardiac, dezvoltarea sindromului serotoninergic se observă adesea tahicardie creșterea tensiunii arteriale.

Atunci când ponderarea starea generală a multor pacienti dezvolta maniakonopodobnoe de stat (a nu se confunda cu o posibila inversare a afectului) cu zborul ideilor, a accelerat slurred de vorbire, tulburări de somn, hiperactivitate, și, uneori, cu confuzie și dezorientare simptome. Etapa finală a sindromului serotoninergic este imagine foarte asemănătoare ANS: a crescut brusc temperatura corpului, există transpirație abundentă, fata de masca, onctuozitate lui. Moartea provine de la tulburări cardiovasculare acute. O astfel de curs malign este extrem de rare (cazurile descrise mai specifice, o combinație de SSRI și un IMAO), dar tipic gastrointestinal și tulburări neurologice frecvent întâlnite în cazul terapiei combinate medicamente serotoninergice, și, în combinație cu inhibitori MAO, potrivit unor surse, - aproape jumătate dintre pacienți.

In cazul sindromului serotoninergic ar trebui să elimine imediat medicamentul și pacientul antiserotoninovym numesc agenti: beta-blocante (propranolol), benzodiazepine și altele.

Inhibitorii selectivi ai recaptării norepinefrinei și serotoninei se numesc și medicamente cu acțiune dublă. Acestea sunt mijloacele ale căror mecanisme de acțiune, cum ar fi TA clasic, sunt asociate cu capacitatea de a inhiba reabsorbția a doi neurotransmițători, dar sunt mai aproape de SSRI în profilul de tolerabilitate. În studiile clinice, s-au dovedit a fi antidepresive cu activitate tioanaleleptică pronunțată.

Venlafaxina nu are afinitate pentru receptorii M-cholino, a-adreno sau H1. Are o gamă terapeutică largă. Blocarea recaptării serotoninei și norepinefrinei este dependentă de doză. Atunci când se utilizează doze mari de medicament, există riscul creșterii tensiunii arteriale. Atunci când anularea venlafaxinei apare adesea la sindromul de abstinență.

Duloxetina, ca venlafaxina, este lipsită de afinitate semnificativă pentru receptorii M-cholino, a-adreno sau β. Cu privire la efectul asupra transmisiei cu noradrenalină, aceasta depășește în mod semnificativ alte medicamente din acest grup. Un efect puternic asupra metabolismului norepinefrinei este determinat de profilul mai puțin favorabil al tolerabilității venlafaxinei comparativ cu SSRI din cauza riscului de apariție a atacurilor de tahicardie și a tensiunii arteriale crescute.

Milnacipran are un efect mai puternic asupra transmisiei norepinefrinei, decat serotonina. Cea mai mică doză (50 mg / zi) Milnacipran acționează ca un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei, dar la doze mai mari se alătură efectelor serotoninergice. Ca și alt inhibitor selectiv al recaptării serotoninei și noradrenalinei, milnacipran nu are afinitate pentru M-holino-, a-adrenergici sau receptorii H1, și altele. Prin profilul efectului secundar al SSRI milnacipran este aproape, dar mai înregistrat frecvent amețeli, transpirații și retenție urinat.

Blocanții căilor de metabolizare a neuroaminei (inhibitori ai monoaminooxidazei)

MAO - o enzimă specifică care catalizează dezaminarea oxidativă a monoaminelor, joacă un rol cheie în metabolismul si inactivarea serotonina, noradrenalina si dopamina in parte. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor de monoaminoxidază constă într-o blocadă a acestei enzime, ceea ce duce la degradarea metabolică mai lentă a neurotransmițătorilor, monoamine cu creșterea intracelular și eliberarea presinaptică. Efectul inhibiției se manifestă printr-o singură utilizare a medicamentelor. Inhibitori MAO cauzează de asemenea deaminarea beta-feniletilamina, dopamină, tiramina, care intră în organism cu alimente. Violarea dezaminarea inhibitori MAO neselectivi ireversibili tiramina conduce la o (tiramina sau) sindromul așa-numitul brânză manifestat dezvoltarea de criză hipertensivă, atunci când consumul de alimente bogate în tiramină (brânză, smântână, afumat, fasole, bere, cafea, vin roșu, drojdie de bere, ciocolata, carne de vită și ficat de pui etc.). Când se utilizează inhibitori neselectivi ireversibili de MAO, aceste alimente trebuie excluse din dietă.

Inhibitorii MAO sunt împărțiți în două grupuri:

• inhibitori neselectivi ireversibili ai MAO (nialamidă);
• selectivi inhibitori MAO reversibili (pirolindol, moclobemidă, befol, tetridol).

Experiența clinică a confirmat gravitatea și efectele secundare potențial periculoase ale inhibitorilor MAO ireversibili (hepatotoxicitate, potențarea efectelor tiramină presori) asociate prelungite, ca și amplificarea sau primirea inhibiția ireversibilă a activității enzimatice, a cerut respingerea mijloacelor de aplicare la nivelul acestei serii. În prezent, acestea sunt considerate doar ca medicamente de linia a doua.

Inhibitorii selectivi reversibili ai MAO au o activitate antidepresivă ridicată, o tolerabilitate bună și o toxicitate mai scăzută. Acestea sunt considerate eficiente ca TA și SSRI, dar oarecum mai puțin eficiente decât inhibitorii MAO ireversibili. Printre efectele secundare ale acestor medicamente se remarcă încețoșarea uscată a gurii, tahicardia, fenomenele dispeptice; În cazuri rare, pot să apară amețeli, cefalee, anxietate, neliniște și reacții alergice la nivelul pielii. Risc ridicat de sindrom serotoninergic, combinația de inhibitori MAO, cu alte antidepresive care cresc nivelul serotoninei - SSRI, TA antidepresive serotoninergice specifice. Pentru a preveni dezvoltarea unor evenimente adverse severe trebuie urmate la intervalul de medicamente serotoninergice, care depinde de timpul de înjumătățire a medicamentelor sunt folosite, dar cel puțin 2 săptămâni înainte și după administrarea de inhibitori MAO ireversibili. Când se utilizează inhibitori de MAO după fluoxetină, intervalul fără medicație este crescut la 4 săptămâni. Odată cu numirea medicamentelor serotoninergice după un inhibitor reversibil de MAO al moclobemidei, acesta poate fi redus la 3 zile. Restricțiile în dieta produselor care conțin tiramină atunci când se utilizează inhibitori MAO reversibili nu sunt atât de stricte, dar depind de doza medicamentului. Astfel, când moclobemida este utilizată în doze de peste 900 mg pe zi, riscul de interacțiune cu tiramină devine din punct de vedere clinic semnificativ.

Pirlindol (pirazidol) este un antidepresiv intern dezvoltat în comun de către farmacologi și psihiatri ai Institutului de Cercetare a Psihiatriei din cadrul Ministerului Sănătății al Federației Ruse cu peste 30 de ani în urmă. Timp de aproape 20 de ani, medicamentul a fost utilizat cu succes pentru a trata depresia până în momentul în care, datorită situației economice, producția sa a fost întreruptă. După o pauză de zece ani, producția a fost reluată în 2002.

Acest medicament este unul dintre primii reprezentanți ai inhibitorilor selectivi reversibili de MAO. Conform structurii sale chimice, ea aparține grupului de antidepresive cu patru cicluri. Pirlingol descoperă mecanismul inițial de acțiune, având capacitatea de a inhiba simultan activitatea MAO și de a bloca căile de distrugere metabolică a monoaminelor, selectiv dezinfectând serotonina și adrenalina. În acest fel, acționând asupra mecanismelor neurochimice cunoscute ale declanșării depresiei, medicamentul își realizează proprietățile antidepresive.

Pirlindol este absorbit rapid, absorbția este încetinită prin consumul de alimente. Biodisponibilitatea este de 20-30%. Mai mult de 95% din medicament se leagă de proteinele plasmatice din sânge. Calea principală a metabolismului este renală. Farmacocinetica pirolindolului nu prezintă dependență liniară de doză. Perioada de înjumătățire variază între 1,7 și 3,0 ore.

Rezultatele cercetării științifice în primele două decenii de la crearea pirolindolului au arătat o originalitate semnificativă a medicamentului. În aceste studii, este demonstrată eficacitatea incontestabilă a pirolindolului în ceea ce privește simptomele depresive, fiind demonstrată o debut rapid al efectului terapeutic și o siguranță înaltă; cerere. Nu Pirlindol superior antidepresive I generatie de impact putere timoanalepticheskogo și chiar inferioare acestora în acest sens, dar a arătat un anumit avantaj, datorită faptului că nu a provocat exacerbarea simptomelor psihotice, agitate și inversarea afectează. Efectul de activare al pirolindolului a fost caracterizat prin ușoare efectul asupra simptomelor de inhibare și adinamie, nu a dus la creșterea anxietății, agitației și tensiunii. Ei au recunoscut în unanimitate spectrul larg al efectului terapeutic al medicamentului asupra manifestărilor depresiei, în legătură cu care pirlinolul a fost numit drogul acțiunii universale și echilibrate. Caracteristica cea mai interesantă a acțiunii antidepresive a fost pirlindola activator combinat și efectul simultan antianxiety în absența gipersedatsii, somnolență și letargie crescută, care este cunoscut a fi caracteristice diuretice tiazidice. Absența marcată a unei disocieri puternice între acțiunea de activare și anxiolitică a pirolindolului a determinat un efect terapeutic armonios asupra simptomelor depresiei. La începutul studiului clinic al medicamentului, sa observat efectul dependent de doză. Utilizarea medicamentului în doze mici și mijlocii (75-125 mg / zi) pentru a identifica mai clar acțiunea de activare, cu creșterea dozelor (până la 200 mg / zi sau mai mare) a fost componenta de acțiune anxiolitică mai evidentă.

Întoarcere pirlindola în practica clinică a confirmat relevanța și oportunitatea de a concura cu antidepresive si mai noi, din cauza absenței substanțială a efectelor secundare anticolinergice, relativ înaltă eficiență și accesibilitate. Din perspectiva clinician cu care se confruntă cu alegerea unui antidepresiv într-o anumită situație clinică, este important ca pirlindol are nisa sale terapeutice, în cazul în care granițele au crescut considerabil din cauza faptului că acestea au devenit mai susceptibile de a identifica depresie severitate usoara si moderata, cu imagine atipică și încălcările prevalența trevozhnoipohondricheskih în lor structură. Tratamentul acestor afecțiuni răspândite se face atât de psihiatri, cât și de interniști. Numirea pirlindola complet justificată și aduce cel mai mare efect în sindroamele depresive fuzzy, în mod clar concepute sau insuficient polimorfe, precum și state instabile, cu fluctuații în profunzime și variabilitatea componentelor structurale ale depresiei.

În studiile efectuate în prezent, activitatea psihofarmacologică a pirolindolului a fost evaluată din punctul de vedere al conceptului de eficacitate pozitivă și negativă în înțelegerea AB. Smulevich (2003). Se arată că, în tratamentul depresiei psihotice nivel pirlindol arata eficacitatea semnificativa in depresie, cu o preponderență a eficienței pozitive (, simptome alarmante si-senesto ipohondru vitale). Depresia cu eficacitate negativă (apadadadiamică, depersonalizare) a răspuns semnificativ la tratamentul cu pirolindol.

Pe langa utilizarea in preparate General Psychiatry arătat că pirlindol poate fi utilizată în mod avantajos pentru ameliorarea tulburărilor afective asociate patologiei cele mai diverse ale organelor interne, cum ar fi în tratamentul vegetative și depresiuni somatized. A fost demonstrată o bună tolerabilitate a medicamentului în combinație de patologie psihică și somatică și posibilitatea combinării cu terapia de bază. Medicamentul nu are nici o cardiotoxicitate, nici un efect asupra tensiunii arteriale, ritmului cardiac, nu provoacă hipotensiune arterială ortostatică și detectează proprietăți protectoare în condiții de hipoxie tisulară datorită circulației depreciate. Se remarcă faptul că pirlinolul nu intră în interacțiune semnificativă clinic cu principalii agenți cardiotropici utilizați în tratamentul bolii coronariene.

Pirlindolom Tratamentul nu este, în general însoțită de apariția unor efecte adverse semnificative clinic sau acestea sunt foarte rare în comparație cu timpul utilizării întâlnite diuretice tiazidice și inhibitori MAO ireversibili. De obicei, nu se observă hipotensiune ortostatică și aritmii cardiace. Abaterile în zona genitală nu sunt caracteristice unor antidepresive. Astfel de efecte colinolitice, cum ar fi somnolența și sedarea, sunt foarte rare. În același timp, numirea pirlingolului nu duce, de regulă, la creșterea sau dezvoltarea insomniei și agitației, rareori cauzează tulburări gastro-intestinale. Pyrindolul nu este compatibil cu alte inhibitori MAO, inclusiv medicamente cu activitate similară (furazolidonă, procarbazină, selegilină). Atunci când sunt combinate cu pirolidonă cu adrenomimetice și produse care conțin tiramină, este posibil să se mărească efectul presor. Nu este de dorit să luați simultan pirolindol și hormoni tiroidieni datorită riscului de apariție a hipertensiunii. Pirlingol are capacitatea de a spori efectul analgezicelor. Pirlindola de aplicare concomitent cu diuretice tiazidice și SSRI nu este de dorit, deoarece aceasta poate provoca simptome de hiperactivitate serotoninergice, dar a permis scopul lor imediat după eliminarea pirlindola. S-a stabilit că piracetamul intensifică acțiunea pirolindolului, precum și a altor antidepresive, care pot fi importante în tactica terapiei contrare rezistente la depresie. Atunci când pirolidolul este combinat cu diazepam, efectul sedativ al diazepamului slăbește fără a scădea efectul său anxiolitic, în timp ce proprietățile anticonvulsivante ale diazepamului sunt și mai grave. Această interacțiune a pirolindolului cu diazepam poate fi utilizată pentru a reduce efectele secundare ale terapiei cu benzodiazepine.

Pirlindol este prescris pe cale orală în tablete de 25 sau 50 mg. Doza zilnică inițială este de 50-100 mg, creșterea dozei se realizează treptat sub controlul acțiunii clinice și a tolerabilității până la 150-300 mg pe zi. Pentru tratamentul depresiilor ușoare până la moderate, o doză zilnică de 100 până la 200 mg este de obicei suficientă, cu condiții depresive mai severe, doza de medicament poate fi crescută la 250-300 mg pe zi. Doza zilnică maximă este de 400 mg. Judecata privind eficacitatea tratamentului se poate face dupa 3-4 saptamani de la internare. Dacă se obține un rezultat pozitiv, tratamentul preventiv trebuie continuat timp de 4-6 luni. Anularea medicamentului se efectuează după o reducere progresivă a dozei în cursul lunii, sub controlul stării mentale, pentru a evita dezvoltarea sindromului de abstinență cu simptome autonome (greață, anorexie, cefalee, amețeli).

Studiile toxicologice au arătat că nu există efecte toxice potențiale toxice ale pirolindolului, chiar și după utilizarea prelungită a dozelor care depășesc dozele terapeutice. Nu au existat mutagenic semnificative din punct de vedere clinic, carcinogene și clastogene (inducerea aberațiilor cromozomiale).

Astfel, experiența reușită din trecut a utilizării pirolindolului, reprodusă în studiile moderne, confirmă necesitatea utilizării sale în tratamentul unei game largi de depresiuni în psihiatria generală și medicina somatice.

[9], [10], [11], [12], [13]

Activatori ai recaptării serotoninei

La acest grup se numără tianeptina (coaxil), care este o structură chimică a TA, dar are un mecanism special de acțiune. După cum se știe, toate antidepresivele eficiente din punct de vedere clinic determină o creștere a concentrației neurotransmițătorilor, în primul rând a serotoninei, în spațiul sinaptic prin inhibarea recaptării lor, adică au activitate serotoninazică. Tianeptina stimulează apariția serotoninei și are, prin urmare, activitate serotonin-negativă. În plus, a apărut recent o nouă viziune asupra mecanismului de tianeptină. Sa sugerat că are efecte neuroprotective care sporesc activitatea antidepresivă a acestui medicament. Astfel, modificările neurogenezei și neuroplasticității, de exemplu în hipocampus, pot juca un rol semnificativ în eficacitatea acestui antidepresiv. Conform datelor experimentale, tianeptina prezintă proprietăți farmacologice caracteristice antidepresivelor. Studiile clinice, inclusiv rezultatele studiilor multicentrice comparative, indică eficacitatea tianeptinei în tratamentul depresiilor neurotice și hipopsihotice. Este de asemenea cunoscut faptul că medicamentul are activitate anxiolitică. Avantajele tianeptinei includ siguranța ridicată. Nu provoacă efecte secundare ale tulburărilor cardiovasculare cognitive, psihomotorii, tulburărilor de somn, disfuncției sexuale și nu afectează greutatea corporală.

Activatori ai recaptării serotoninei

Mecanism de acțiune	Medicamentul
Un antagonist al a2-adrenoceptorului	Mianserina
Noradrenergic și antidepresive serotoninergice specifice	Mirtazapină
Antagoniști ai receptorului 5-HT3 și agonist al receptorului melatoninei-1	Agomelatină

Mianserin (un antidepresiv cu patru cicluri) are un mecanism unic de acțiune, reprezentat de o creștere a eliberării norepinefrinei datorită blocării receptorilor a2-adrenergici presinaptici. Acești receptori, care stimulează norepinefrina intrasynaptică, în starea obișnuită, reduc eliberarea ionilor de calciu și astfel reduc eliberarea dependentă de calciu a norepinefrinei. Mianserin, prin blocarea receptorilor a2-adrenergici presinaptici, crește concentrația intra-neuronală a calciului, ceea ce crește eliberarea norepinefrinei. Mianserin are un efect antidepresiv, însoțit de efecte anti-anxietate și sedare. Efectele secundare caracteristice ale mianserinului, cum ar fi hipotensiunea arterială ortostatică și sedarea, sunt asociate cu efectul medicamentului asupra receptorilor a1-adreno și H1-histaminelor din creier.

Mirtazapina (compusul ciclic ciclic) este un antidepresiv serotoninergic specific noradrenergic. Mecanismul de acțiune al medicamentului este destul de complex. Blocând a2-adrenoreceptorii, crește eliberarea noradrenalinei, ceea ce duce la o creștere a neurotransmisiei noradrenergice. Creșterea transmitere serotoninovoy are loc prin două mecanisme. În primul rând, efectul medicamentului asupra a1-adrenoreceptorilor, care sunt localizați pe corpurile celulelor neuronilor serotoninergici. Stimularea acestor receptori duce la o creștere a ratei de eliberare a serotoninei. Un alt mecanism de acțiune al mirtazapinei este asociat cu efectul asupra a2-adrenoreceptorilor localizați pe terminalele neuronilor serotoninergici. Medicamentul previne efectul inhibitor al noradrenalinei în influențe marcate receptorii cu afinitate moderată transmisie serotoninergice pentru droguri histamina, prin care, atunci când recepția poate provoca somnolență și creșterea apetitului.

Nu cu mult timp în urmă, agomelatina a dezvoltat simultan ca agonist al receptorului melatoninei-1 și ca antagonist al receptorilor 5-HT2c. Rezultatele studiilor preliminare dau motive să creadă că acest medicament are activitate anxiolitică și este capabil să accelereze resincronizarea ritmului circadian.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Clasificarea clinică a antidepresivelor

Izolarea indicațiilor pentru prescrierea diferențiată a antidepresivelor pe baza evaluării structurii clinice se datorează numeroaselor lucrări ale psihiatrilor autohtoni.

Anxietate și confuzie - se bazează pe separarea de antidepresive folosind datele clinice sunt două componente importante ale depresive au fost stabilite inițial afecta. Astfel, amitriptilină privit ca un medicament cu predominant sedare și imipramină se referă la un agent de activare al pacientului. O astfel de abordare nu este lipsită de fezabilitate și utilizate până în prezent, atunci când gruparea antidepresive. Un exemplu este clasificarea propusă de S.N. Mosolov (1996), în care medicamentele sunt împărțite în trei grupe: posedând sedativ, activatoare și acțiune echilibrată. Cu privire la oportunitatea acestei abordări este de a separa clinice „țintele“ în scopul unui anumit medicament. Cu toate acestea, în conformitate cu AC Avedisovoy (2005), această separare este destul de controversat, deoarece permite unul și același efect antidepresiv este văzută ca un efect terapeutic sau ca o parte în funcție de situație. Astfel, liniștire și efectul sedativ (reducerea anxietății, îmbunătățirea somnului) poate fi privit ca un efect terapeutic la unii pacienți, și ca o parte (somnolență, letargie, pierderea de concentrare) - cealaltă, iar efectul de activare - ca un efect terapeutic (creșterea activității, o scădere a manifestărilor astenic) sau ca efect secundar (iritabilitate, tensiune internă, anxietate). În plus, această sistematizare nu face distincția între efectele sedative și anxiolitice ale antidepresivelor. Intre timp, multe antidepresive noua generatie - SSRI, stimulatori selectivi ai recaptarii serotoninei - practic lipsite de proprietăți sedative, dar au pronunțat efect anxiolitic.

Fără îndoială, dezvoltarea și sistematizarea antidepresivelor cu implicarea datelor clinice reprezintă o arie importantă în psihiatria clinică. Cu toate acestea, efectul eficacității aproape tuturor antidepresivelor utilizate (prima generație și generațiile ulterioare), care nu depășește 70%, este confirmat în mod repetat până în prezent. Acest lucru se datorează, probabil, faptului că depresia este o stare eterogenă patogenetic.

În ultimii ani se desfășoară activități axate pe alocarea indicațiilor diferențiate pentru numirea antidepresivelor, luând în considerare caracteristicile patogenetice ale diferitelor componente ale stării depresive. Deci, terapia depresiei non-melancolice este recomandabilă pentru a începe cu SSRI. Când se înregistrează depresia melancolică, este necesar să se utilizeze medicamente cu un mecanism de acțiune dublu sau TA.

În depresia psihotică, este nevoie de o extindere a efectului receptorului și de administrarea agenților care afectează transmisia dopaminei, adică Este necesară combinarea antidepresivelor cu antipsihotice sau utilizarea antidepresivelor care afectează transmiterea dopaminei. Această abordare, bineînțeles, pentru a testa eficacitatea acesteia necesită studii clinice speciale, însă pare a fi promițătoare pentru crearea unei clasificări clinice sau chiar patogenetice.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Abolirea antidepresivelor

Întreruperea bruscă poate duce la simptome de sevraj care au fost descrise pentru toate tipurile de antidepresive, dar sunt în mod special frecvente în SSRI și inhibitori ai MAO. Aceste simptome - agitație, tulburări de somn, transpirație excesivă, senzații neplăcute de gastro-intestinal și dureri de cap - pot persista până la 2 săptămâni. Aceste simptome cresc riscul de recidivă precoce și pot afecta negativ alianța terapeutică. O întrerupere bruscă a tratamentului cu AT poate duce la apariția unui sindrom colinergic la pacienții susceptibili, în special la vârstnici și la pacienții cu simptome neurologice.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],