Yondelis

Chemotherapeutic monoprepararea de origine naturală, împiedicând procesul de creștere și dezvoltare a unui număr de neoplasme. Ingredientul activ este trabektidina (alcaloid tristetrahidroizochinolină extras din organismul acvatic marin al ascidiei).

Ingrediente suplimentare: zahăr din trestie, dihidroortofosfat de potasiu, soluție de acid fosforic 0,1H, soluție de hidroxid de potasiu 0,1M.

Indicaţii Yondelis

Reaparitia neoplasmelor maligne ale ovarelor dupa chimioterapie cu carboplatina sau cisplatina. Yondelis este prescris în asociere cu doxil.

Liposarcomul și leiomiosarcomul țesuturilor moi cu intoleranță la Ifos și preparatele din grupul antraciclinei sau în caz de ineficacitate a acestora. 

[1], [2], [3]

Formularul de eliberare

Pudră liofilizată pentru prepararea unei soluții pentru perfuzii intravenoase, ambalată în flacoane din sticlă, conținând 1 mg de ingredient activ.

Farmacodinamica

Trabecectinul slăbește procesul de transfer al codului oncogenetic de la deoxiribonuclează la ribonuclează în celulele tumorilor, ceea ce, ca rezultat, distruge procesul circular de dezvoltare a celulelor canceroase. Aceasta duce la o normalizare a modificării neoplazice a celulelor și la o încetinire a creșterii neoplasmului. 

Testele in vitro și in vivo indică faptul că trabectedin previne creșterea anumitor celule tumorale ale tumorilor umane, inclusiv sarcomul, melanomul, carcinomul pulmonar, neoplasm malign de sân și cancer ovarian.

Aplicarea în combinație cu doxil îmbunătățește semnificativ eficacitatea medicamentelor. 

[4], [5], [6], [7]

Farmacocinetica

Durata unei acțiuni vizibile a unei porțiuni de trabaktidină injectată prin metoda perfuziei continue este proporțională cu cantitatea administrată de medicament (până la 1,8 mg / m2). Parametrii farmacocinetici corespund unui model multicameral de distribuție cu un timp de înjumătățire de 175 ore. Aplicarea o dată la trei săptămâni nu determină acumularea acesteia în plasma sanguină.

Yondelis se caracterizează printr-un volum semnificativ de distribuție (mai mult de 5000 litri), care corespunde unei mari suprafețe de distribuție în țesuturile periferice. Medicamentul se leagă bine la albumină; la o densitate în plasmă de sânge de 10 și 100 ng / ml, proteina nelegată cu proteine este de 2,23%, respectiv de 2,72%.

Procesul de metabolizare este intens. La densitatea plasmatică semnificativă clinic, ingredientul activ este oxidat, în principal datorită izoenzimelor CYP3A4, este posibil ca enzimele rămase din familia P450 să fie implicate în metabolizarea sa. Reacția activă a celei de-a doua faze a metabolizării trabectidină nu este urmărită.

Excreția medicamentului apare în principal prin intestin, de zece ori mai puțin excretată de rinichi, nemodificată - mai puțin de 1%. Coeficientul de purificare din sângele total este de aproximativ 35 litri pe oră (1/2 din fluxul sanguin hepatic) - prin urmare, ficatul captează o cantitate moderată de medicament. Rata de purificare a plasmei sanguine de la 28 la 49%. Nu se datorează greutății pacientului, a suprafeței corpului, vârstei și sexului.

Rezultatele studiilor clinice arată că disfuncția renală nu are aproape niciun efect asupra excreției acestui medicament și asupra produselor metabolismului acestuia.

Prezența disfuncției hepatice poate reduce rata de excreție a trabektidinei cu o creștere corespunzătoare a densității acesteia în plasma sanguină.

[8], [9], [10], [11], [12]

Dozare și administrare

Prepararea formulării

Pulberea din flacon este umplută cu 20 ml apă pentru injectare și, după agitare, se dizolvă conținutul. Concentrația amestecului omogen rezultat este de 50 g / ml, nu trebuie să fie tulbure, incoloră sau cu o nuanță maro-gălbuie, fără sedimente. După aceasta este necesar să se dilueze amestecul.

Dacă turnarea amestecului într-o venă centrală (folosind un cateter venos), se diluează în continuare după cum urmează: - o seringă umplută cu capacitatea necesară a amestecului rezultat și perforează dopul de cauciuc al amestecului flacon picurător a fost injectat în ea. Pentru diluție suplimentară, Yondelis utilizează soluție salină sau izotonică de 5% d-glucoză cu o capacitate de cel puțin 0,5 litri (alte soluții nu pot dilua acest medicament).

În cazul imposibilității perfuziei în vena centrală - amestecul este turnat în periferic. În acest caz, se utilizează o diluție de cel puțin 1 litru de soluție salină sau o soluție izotonică de glucoză 5%.

În cazul în care a efectuat o doksilom cuprinzătoare terapie, înainte de acest sistem picurator procedură trebuie să fie bine clătite cu soluție izotonă d-glucoză 5% ca reziduurile Doxa nu trebuie amestecat cu soluție salină.

Înainte de a plasa picurătorul, amestecurile preparate sunt inspectate cu atenție pentru a se asigura că nu există sedimente și decolorări. Amestecul finit poate fi păstrat timp de 30 de ore la o temperatură a aerului de 25 ° C (cu toate acestea, este mai bine să îl utilizați imediat). După mai mult de 30 de ore, amestecul trebuie eliminat.

Yondelis este pe deplin compatibil cu materialele polimerice ale sistemului pentru perfuzii intravenoase, precum și cu catetere veninoase din titan.

Dozele de Yondelis

Sarcina țesutului conjunctiv - la fiecare trei săptămâni, administrată intravenos timp de 24 de ore, o doză de 1,5 mg pe 1 m 2 suprafață corporală.

Malignă tumoră ovariană cu recăderi - Yondelis se utilizează împreună cu doxilul cu un interval de trei săptămâni. Medicamentul se injectează intravenos la o doză de 1,1 mg / m² timp de trei ore după perfuzarea doxilului (30 mg / m2 pentru o oră).

Toți pacienții pentru a preveni apariția insuficienței hepatice sunt glucocorticosteroizi intravenoși prealabili timp de o jumătate de oră înaintea fiecărei perfuzii Yondelis, puteți desemna suplimentar antiemeticele. Dozajul numește medicul curant individual.

Chimioterapia Jondelis se efectuează numai cu rezultatele corecte ale testelor:

• numărul absolut de neutrofile (AFN) nu este mai mic de 1,5 × 103 celule / μl;
• numărul trombocitelor nu este mai mic de 100 × 10 celule / μl;
• valoarea hemoglobinei nu este mai mică de 90 g / l;
• conținutul bilirubinei directe nu este mai mare de 5,1 mkmol / l;
• indicele de activitate al fosfatazelor nu depășește valoarea maximă a normei de 2,5 ori (cu o abatere mai mare a acestui parametru, medicul curant poate prescrie teste suplimentare);
• indicele de activitate al aminotransferazelor nu depășește de 2,5 ori valoarea maximă a normei;
• valoarea albuminei nu este mai mică de 25 g / l;

Tratamentul complex se efectuează la o rată de curățare a sângelui de la creatinină de cel puțin 60 ml / min și un indice de activitate al creatinkinazei, care nu depășește maxim 2,5 ori.

Repetați perfuzia cu acest medicament, respectând condițiile de mai sus. În caz contrar, chimioterapia este întârziată până la trei săptămâni, până când rezultatele analizelor se stabilizează în limitele cerute. Dozarea perfuziei este aceeași, cu condiția să nu existe nicio acțiune nedorită a Yondelis pe alte sisteme ale organismului III-IVst. Severitate (conform clasificării Institutului Național al Cancerului din Statele Unite).

Dacă intoxicația nu trece mai mult de trei săptămâni, atunci ar trebui analizată probabilitatea de a lua medicamentul.

Corectarea dozării în timpul chimioterapiei

Pe parcursul celor două curs inițial de trei săptămâni a indicatorilor de control al drogurilor activității fosfatazei kreatinfoskinazy, transaminaze si bilirubina trebuie densitatea în fiecare săptămână, iar în următoarele cursuri cel puțin o dată în intervalul dintre injecții.

Dacă apare oricare dintre următoarele efecte în intervalul dintre perfuzii, doza de Yondelis data viitoare se reduce la 1,2 mg / m² - pentru monoterapie și 0,9 mg / m² - pentru un complex:

• agranulocitoză mai mică de 0,5 × 1010 celule / μl, rămasă mai mult de cinci zile sau complicată de creșterea temperaturii sau de infecție;
• scăderea numărului de trombocite sub 25 × 10 3 celule / μl;
• densitatea bilirubinei este mai mare decât norma maximă;
• indicele de activitate al fosfatazelor depășind maximul maxim cu mai mult de 2,5 ori (diferențiat cu deviațiile în modificările patologice ale sistemului scheletic);
• indicele de activitate al aminotransferazelor care depășește valoarea maximă a normei este mai mare de 2,5 ori și nu este recuperat după trei săptămâni;

Cu un tratament complex (doza de dozoxil este redusă la 25 mg / m²):

• indicele de activitate al aminotransferazelor care depășește maximul normei este de peste 5 ori și nu este recuperat în trei săptămâni;
• orice manifestare nedorită a III-IVst. Gravitate (de exemplu, insomnie, anorexie, mialgie).

Creșterea nivelului scăzut anterior datorită dozei de intoxicare în următoarele cursuri ale medicamentului nu este recomandată. În cazuri de intoxicație medicamentoasă, cu efect clinic favorabil simultan, doza este redusă (monoterapie - până la 1 mg / m², tratament complex - până la 0,75 mg / m²).

Dacă este necesară o reducere suplimentară a dozei, trebuie avută în vedere probabilitatea întreruperii tratamentului.

Pentru a elimina efectul toxic asupra compoziției sângelui, cursurile ulterioare ale medicamentului includ factori de stimulare a coloniilor.

La pacienții vârstnici cu neoplasme cu localizare și oncogeneză diferite, nu există diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța sau indicii de eficacitate. Faptul că pacienții aparțin unor grupe de vârstă diferite nu influențează farmacocinetica și nu necesită o schimbare în dozare.

Tratamentul Yondelis al persoanelor cu disfuncție hepatică nu a fost investigat temeinic. Precizările precise pentru doza inițială de Yondelis pentru acest grup de pacienți nu sunt încă disponibile, cu toate acestea, în tratamentul lor este necesară ajustarea dozei pentru a elimina riscul de hepatotoxicitate.

Yondelis nu este recomandat pacienților cu disfuncție renală și în copilărie, deoarece impactul său asupra acestor categorii nu a fost studiat.

[15]

Utilizați Yondelis în timpul sarcinii

Femeile gravide și care alăptează ar trebui contraindicate. Acest medicament poate contribui la apariția patologiilor congenitale.

Persoanele cu vârsta fertilă în tratamentul Yondelis trebuie să utilizeze contraceptive în timpul și după tratament (pacienți de sex feminin - trei luni, bărbați - 5 luni).

Femeile însărcinate, pacientul este obligat să notifice imediat medicul curant.

Contraindicații

Sensibilizarea la ingredientele Yondelis, un proces infecțios intensiv.

Cu prudență în cazurile de disfuncție hepatică și / sau renală, creșterea creșterii indicele kinazei, disfuncția măduvei osoase.

[13], [14]

Efecte secundare Yondelis

Foarte probabil - agranulocitoză, greață, vărsături, activitate crescută a aspartat aminotransferazei și alanin aminotransferazei, anemie, slăbiciune, scăderea numărului de trombocite, lipsa completă a poftei de mâncare, diaree.

Ocazional, dezvoltarea efectelor secundare a condus la decesul pacienților - cu monoterapie de către Yondelis (1,9% din cazuri), cu terapie complexă (0,9%). Rezultatul letal rezultă, de obicei, dintr-o combinație de efecte nedorite ale medicamentului, o scădere bruscă de eritrocite, leucocite, trombocite, agranulocitoza febrila (uneori - cu septicemie), hepatică, disfuncție renală sau insuficiență multiplă de organ și necroză musculară.

Apare o listă a efectelor secundare atribuite probabilității în legătură cu utilizarea acestui medicament și a observat cel puțin 1% din cazuri.

Pentru a compara frecvența reacțiilor adverse:

• o probabilitate mare (foarte des) - cel puțin 0,1%,
• adesea (adesea) - cel puțin 0,01 - 0,1%,
• rare - cel puțin 0,001% până la 0,01%.

Abaterile de la norma indicilor de laborator: un procent mare de cazuri de activitate crescută a creatinin fosfokinazei serice (III-IV, 4%), creșterea densității creatininei, scăderea densității albuminei; foarte des - pierderea în greutate; în aproximativ un sfert de cazuri, nivelul de creatinkinază crește în grade diferite, mai puțin de 1% dintre acestea - în combinație cu necroza musculară.

Abateri de la norma funcțiilor hematopoiezei: o probabilitate mare de agranulocitoză, o scădere a numărului de trombocite, eritrocite, leucocite, anemie; adesea - agranulocitoza febrilă.

Agranulocitoza manifestă cel mai adesea intoxicație hematologică, acest simptom al secolelor III și IV. A fost urmărită în 19% și, respectiv, 8% din cursurile Yondelis. Agranulocitoza a fost reversibilă, cu febră și / sau endemie puțin sau deloc.

Scăderea numărului de trombocite a fost urmărită la 3%, respectiv la mai puțin de 1% din cursuri. Manifestările de hemoragie care au apărut datorită acestui fapt au fost mai mici decât la 1% dintre pacienții tratați numai cu Yondelis.

Reducerea hemoglobinei - cu terapie numai Yondelis și într-un complex la 93%, respectiv 94% dintre pacienți. Acest simptom al III-lea și al IV-lea st. A fost urmărită în proporție de 3% și respectiv 1% din cursuri.

Abaterile de functiile normale ale sistemului digestiv: greață de mare probabilitate (III-IV St.- 6%), vărsături (III-IV St.- 6,5%), constipație -; (III-IV Art mai puțin de 1%.) adesea - diaree (III-IV Art. - mai puțin de 1%), stomatita (III-IV Art. - mai puțin de 1%) și dureri abdominale epigastrice, indigestie.

Anormale funcțiilor sistemului hepatobiliar: o probabilitate mare de creștere a nivelului de bilirubina (. III v - 1%), creșterea activității alanin aminotransferaza (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartat aminotransferaza (III St.- 44%, IV St.- 7%), abaterea de la norma fosfatazei alcaline și gamma glutamil transferază.

Indicele bilirubinei a crescut până la maxim în aproximativ o săptămână, o altă săptămână a fost suficientă pentru ao normaliza. O parte din consecințele nedorite sub formă de icter, creșterea ficatului și a durerii în zona ei, precum și o parte a decedatului din cauza încălcării activității hepatice a pacientului nu au depășit 1%.

Creșterea temporală a intensității alanin aminotransferazei și a aspartat aminotransferazei III st. A fost găsit în 12% și 20% din cursuri, iar IV în 1%, respectiv 2% în cursuri. Perioada de jumătate de atingere a celui mai înalt indice a fost de cinci zile. În majoritatea cazurilor, indicele de activitate al acestor enzime a scăzut la aproximativ două săptămâni până la nivelul I. Sau până la normă, în mai puțin de 2% din cicluri - procesul de normalizare a depășit ușor trei săptămâni. O creștere a numărului de infuzii la pacient a contribuit la o tendință spre normalizarea activității enzimatice.

Abateri de la norma funcțiilor sistemului nervos: o probabilitate mai mare de durere de cap; adesea - polineuropatie senzorială, parrexie, amețeli, parestezii, insomnie.

Abateri de la norma funcțiilor sistemului cardiovascular: o probabilitate mare de hipotensiune, valuri de sânge.

Abateri de la norma funcțiilor sistemului respirator: o mare probabilitate de dispnee (III-IV st - 2%), tuse.

Abateri de la norma funcțiilor pielii: probabilitate mare de cădere a părului (cu monoterapie - 3%).

Abateri de la norma funcțiilor sistemului musculo-schelet: dureri frecvente la nivelul spatelui inferior, precum și articulare și musculare.

Abateri de la norma funcțiilor metabolice: o probabilitate mare de lipsă a poftei de mâncare (III-IV - mai puțin de 1%); adesea deshidratare, o scădere a conținutului de potasiu din sânge.

Alte reacții adverse: o probabilitate mare de slăbiciune (gradul III-IV - 9%), oboseală crescută (gradul III-IV - 1%); adesea - adăugarea de infecții secundare, febră, edem periferic, reacții locale la administrarea de trabektidină.

Conform rezultatelor studiilor post-înregistrare, au existat puține episoade ale medicamentului care intră în țesut cu necrozația lor și necesitatea îndepărtării chirurgicale a acestor situsuri de țesut.

Ocazional, a existat o manifestare a disfuncției hepatice acute (inclusiv a cazurilor letale) la pacienții aflați în fundalul unei clinici severe de însoțire cu infuzii de trabecadină.

Factorii de risc, care pot contribui la creșterea semnificativă a proprietăților toxice ale trabectidinei observate în aceste situații:

• doza de medicament nu a corespuns recomandărilor;
• este posibil să se reacționeze cu biomose competitive ale izoenzimei CYP3A4 sau a inhibitorilor săi;
• Nu a existat o terapie profilactică (dexametazonă).

Supradozaj

Informațiile privind efectele dozelor de Yondelis, care depășesc valorile recomandate, sunt slabe. Principalele simptome care se așteaptă de aici sunt efectele toxice asupra tractului digestiv și a ficatului, precum și supresia măduvei osoase.

Pentru că până în prezent nu se detectează un antidot specific pentru acest medicament, în cazurile în care se depășește doza recomandată, este necesar să se monitorizeze în mod regulat bunăstarea pacientului și, dacă este necesar, să se acorde asistență simptomatică.

[16], [17]

Interacțiuni cu alte medicamente

Assignment cu medicamente 450 inactivare CYP3A4 izoenzimei citocromului (principalul proces metabolic catalizator Yondelis) poate încetini excreția ingredientului activ al medicamentului și crește concentrația acestuia în sânge. Dacă utilizarea simultană a Yondelis cu aprepitant, fluconazol, ritonavir, ketoconazol și claritromicina, și altele. Necesitată de necesitatea de a monitoriza în mod regulat de toxicitate.

Studiile privind farmacocinetica sugerează că acumularea de trabactidină crește în cazul utilizării combinate cu dexametazonă (cu 19%).

Cerere comună cu rifampicină, fenobarbital, preparate care conțin sunătoare, inducând izoenzimei 450 citocromului CYP3A4, crește coeficientul de curățare trabectedin.

Administrarea, împreună cu medicamente care opresc proteina cu rezistență la medicamente multiple, de exemplu ciclosporină, afectează distribuția și / sau excreția trabectidinăi (prin urmare, aceste combinații trebuie utilizate cu prudență).

 Ingredientul activ al lui Jondelis în condiții de laborator nu a prezentat proprietăți de activare sau de întârziere în ceea ce privește izoformele de bază ale citocromului P450.

În timpul studiului, parametrii farmacocinetici ai plasmei sanguine utilizând Doxil (30 mg / m²) concomitent cu Yondelis (1,1 mg / m²) au fost similari cu cei din Doxil în monoterapie.

Administrarea concomitentă cu fenitoină nu este indicată, deoarece poate duce la apariția crizelor convulsive.

Nu este indicată utilizarea în comun a vaccinurilor atenuate vii.

În timpul tratamentului, nu trebuie să beți alcool, tk. Intoxicația hepatică este crescută. 

[18], [19]

Conditii de depozitare

Păstrați în conformitate cu regimul de temperatură de 2-8 ° C. Păstrați departe de copii. 

Termen de valabilitate

Nu mai mult de 3 ani.