Utilizarea terapiei hormonale în hiperplazia endometrială atipică

Cancerul endometrial (CE) este principala formă nozologică printre bolile oncoginecologice, iar două treimi dintre pacienți aparțin primei variante patogenetice și prezintă modificări precanceroase care preced acest proces - hiperplazia endometrială atipică (AGE). Tendințele moderne în tratamentul cancerului și precancerului constau în utilizarea metodelor de conservare a organelor, iar abordările existente pentru tratamentul pacienților cu hiperplazie endometrială atipică au o eficacitate diferită - de la vindecare completă la recidivă și progresie ulterioară. O astfel de dispersie a indicatorilor de eficiență este asociată cu caracteristicile biologice ale proceselor patologice din endometru și necesită căutarea de noi markeri prognostici. Metilarea genei VSH poate fi un marker biologic care determină agresivitatea procesului patologic din endometru și efectul tratamentului. În plus, în 15-40% din cazurile de cancer endometrial, tumora prezintă o instabilitate genetică ridicată, ceea ce este relevat de rezultatul analizei markerilor microsateliți - instabilitatea microsateliților (MSI+). Aceasta înseamnă că genele enzimelor de reparare a ADN-ului pot fi mutante. Se presupune că MSI se dezvoltă în patologia endometrială benignă și contribuie la progresia bolii, ceea ce necesită studii suplimentare.

Astfel, determinarea relației dintre eficacitatea tratamentului hiperplaziei endometriale atipice și afectarea moleculară subiacentă deschide perspective pentru identificarea de noi markeri pentru îmbunătățirea rezultatelor terapiei și prevenirea carcinomului endometrial.

Scopul studiului a fost de a investiga eficacitatea clinică, rata de recurență și progresia hiperplaziei endometriale atipice utilizând terapia hormonală la paciente, în funcție de vârstă, prezența MSI și metilarea genei VSH.

Au fost examinate un total de 67 de paciente cu hiperplazie endometrială atipică, cu vârste cuprinse între 35 și 69 de ani, vârsta medie fiind de 55,7±5,3 ani. Pacientele au fost împărțite în 3 grupe: grupa 1 - paciente cu MSI (n = 15); grupa 2 - paciente cu metilarea genei ESR (n = 22), grupa 3 - paciente cu MSI și metilarea genei ESR (n = 10). Grupul de control a fost format din 20 de paciente cu AGE fără tulburările genetice studiate. Diagnosticul în toate cazurile a fost verificat morfologic după chiuretaj diagnostic și/sau histeroscopie cu biopsie țintită. Examinarea histologică a țesuturilor a fost efectuată în conformitate cu tehnica standard.

La toți pacienții, prezența MSI+ și metilarea genei ESR au fost studiate în țesut folosind metoda reacției în lanț a polimerazei. După izolarea ADN-ului din țesut (endometru hiperplazic), metilarea regiunii promotoare a genei ESR a fost detectată folosind metoda fenolului, pentru care ADN-ul a fost tratat cu enzime de restricție sensibile la metil. Prezența genomului MSI+ a fost determinată folosind markerii BAT 25 și BAT 26. Studiile au fost efectuate în laboratorul Virola al Academiei Medicale de Studii Postuniversitare din Harkov. Toți pacienții au urmat terapie hormonală conform schemei Protocolului Ministerului Sănătății din Ucraina din 31.12.2004, nr. 676. Eficacitatea terapiei hormonale a fost evaluată prin frecvența plângerilor, recăderilor și progresiilor bolii. Datele obținute ca urmare a studiului au fost procesate folosind metode general acceptate de statistică a variației, utilizând criteriul χ2-.

Datele obținute privind eficacitatea clinică a terapiei hormonale la pacientele aflate în perioada reproductivă și perimenopauză cu hiperplazie endometrială atipică, în funcție de prezența MSI+ și metilarea genei VSH, au arătat că frecvența secrețiilor hemoragice aciclice înainte de tratament a fost aproximativ aceeași în termeni procentuali, indiferent de prezența instabilității microsateliților, a tulburării epigenetice a genei VSH sau a ambelor tipuri de tulburări genetice la paciente. După 3 luni de tratament, frecvența secrețiilor hemoragice aciclice la grupul de control de paciente și în prezența ambelor tipuri de tulburări a scăzut de 1,5 ori, în prezența MSI+ la femei - de 1,25 ori și în grupul cu metilarea genei VSH - de 1,4 ori. După terminarea tratamentului, simptomul analizat a fost detectat mult mai rar, iar cel mai mare efect clinic a fost observat la grupul de control de paciente (frecvența plângerilor a scăzut de 6 ori). La alte grupuri de paciente, frecvența secrețiilor hemoragice aciclice a scăzut într-o măsură mai mică și a depins de tipul modificărilor genetice. Cel mai bun efect clinic a fost obținut la pacienții cu tulburări epigenetice ale genei ESR (frecvența plângerilor a scăzut de 3,5 ori), iar cel mai slab - în grupul de pacienți cu o combinație a fenotipului MSI+ și expresiei afectate a genei ESR (frecvența plângerilor a scăzut de 1,5 ori).

Înainte de începerea tratamentului, frecvența sângerărilor premenstruale și postmenstruale în grupurile analizate a fost inițial diferită: sângerările au apărut cel mai rar în grupul de paciente cu ambele tipuri de tulburări genetice (30%) și mai des la pacientele cu prezența metilării genei ESR (45% din cazuri).

Analiza intermediară a eficacității tratamentului a arătat o dinamică pozitivă clară în toate grupurile de pacienți. După finalizarea terapiei, cel mai bun efect a fost obținut în grupul de control și grupul 2 - frecvența plângerilor a scăzut de 8, respectiv 5 ori. Eficacitatea tratamentului pacienților cu instabilitate microsatelită (grupul 1) sau ambele tipuri de tulburări genetice (grupul 3) a fost mai mică (frecvența plângerilor a scăzut de 3 ori).

Frecvența menoragiei înainte de tratament a variat de la 33,3% la pacientele cu fenotipul MSI+ la 50% la pacientele din grupul de control. Efectul tratamentului după 3 luni a fost constatat la toate grupurile de paciente (de la 1,25 ori în prezența fenotipului MSI+ la 2,5 ori în grupul de control). După finalizarea tratamentului, frecvența menoragiei a scăzut semnificativ, dar fluctuațiile eficacității au fost, de asemenea, semnificative. Cel mai mare efect a fost observat la grupul de control și la pacientele din grupul 1 (frecvența menoragiei a scăzut de 10, respectiv 5 ori).

Înainte de tratament, durerile abdominale inferioare asociate cu menstruația au fost observate în 20-31,8% din cazuri. Analiza intermediară a eficacității tratamentului a arătat o dinamică pozitivă în toate grupurile de paciente, cu excepția pacientelor cu MSI+. În același timp, după 6 luni, eficacitatea tratamentului a fost observată în toate grupurile: frecvența plângerilor a scăzut în grupul de control de 5 ori; în grupul cu tulburare epigenetică a genei ESR - de 3,5 ori; iar la pacientele cu MSI+ și cu ambele tipuri de tulburări genetice, durerile abdominale inferioare asociate cu menstruația au dispărut.

Durerea abdominală inferioară neasociată cu menstruația a fost mai puțin frecventă decât cea asociată cu menstruația, iar frecvența acesteia a variat de la 13,3% (grupul 1) la 20,0% (grupul 3). Evaluarea rezultatelor terapiei la 3 luni de la inițierea acesteia a relevat un rezultat pozitiv la toate grupurile de paciente, cu excepția pacientelor cu o combinație de MSI+ cu metilarea genei ESR. După finalizarea tratamentului, eficacitatea acestuia a fost observată la toate grupurile de paciente și s-a caracterizat prin dispariția durerii abdominale inferioare neasociate cu menstruația, cu excepția pacientelor cu disfuncție a genei ESR, la care frecvența acestui simptom a scăzut de 3 ori.

Astfel, analiza efectuată a eficienței clinice a terapiei hormonale la pacientele de vârstă reproductivă și perimenopauză cu hiperplazie endometrială atipică, în funcție de prezența MSI+ și disfuncția genei VSH, ne-a permis să stabilim o serie de tendințe. În primul rând, majoritatea pacientelor din toate grupurile au prezentat o frecvență similară a plângerilor înainte de începerea tratamentului. Diferențele au constat în frecvența menoragiei și, într-o măsură mai mică, a durerilor abdominale inferioare. Cu toate acestea, aceste simptome nu au depins de tulburările genetice analizate. În al doilea rând, analiza eficienței tratamentului, efectuată după 3 luni, a arătat că în această etapă există o tendință clară de reducere a frecvenței simptomelor tipice. Această tendință persistă în următoarele luni de tratament. Prin urmare, analiza intermediară a eficienței tratamentului este o etapă importantă a terapiei, care trebuie efectuată pentru a determina și corecta tacticile ulterioare. În al treilea rând, la pacientele de vârstă reproductivă și perimenopauză cu hiperplazie endometrială atipică, eficiența tratamentului a fost diferită în grupurile analizate. Cea mai mare reducere a frecvenței simptomelor bolii a fost observată în grupul de pacienți din grupul de control, iar în celelalte grupuri eficacitatea a fost de 1,5-3 ori mai mică și a depins, de asemenea, de tipul de tulburare genetică. Astfel, cea mai mică reducere a frecvenței simptomelor a fost observată în grupul de pacienți cu o combinație de instabilitate a microsateliților ai genomului cu o încălcare a expresiei genei ESR.

Pacienții de vârstă reproductivă, indiferent de prezența MSI+ și a metilării genei ESR, au avut rezultate mai bune la tratament.

Analiza eficienței tratamentului la pacientele de vârstă reproductivă arată că nu au existat recidive în grupul de control. Prezența tulburării epigenetice a genei ESR la paciente a înrăutățit rezultatele tratamentului, iar în 28,6% din cazuri s-a observat o recidivă a hiperplaziei endometriale atipice. Cele mai slabe rezultate au fost înregistrate în grupul de paciente cu fenotipul MSI+, iar în cazul unei combinații de instabilitate microsatelită a genomului cu funcția afectată a genei ESR la paciente, s-au obținut indicatori ușor mai buni. Este incorect să vorbim despre fiabilitatea rezultatelor obținute din cauza numărului mic de paciente cu instabilitate microsatelită a genomului sau o combinație de MSI+ cu metilarea genei ESR. Cu toate acestea, în general, pentru femeile din această perioadă de vârstă, odată cu dezvoltarea tulburărilor genetice, este caracteristică o scădere semnificativă a eficacității terapiei hormonale.

Pacientele aflate la perimenopauză au răspuns mai slab la metodele de tratament. Astfel, rata de recurență a hiperplaziei endometriale atipice în grupul de control a fost de 22,2%. Dezvoltarea tulburărilor genetice la femei a fost însoțită de o scădere semnificativă a eficacității tratamentului. Rezultate semnificativ mai slabe comparativ cu grupul de control au fost obținute la grupurile de paciente cu instabilitate microsatelită a genomului (60,0% din cazurile de recurență, p < 0,05) și cu o combinație de MSI+ cu metilarea genei ESR (66,7% din cazurile de recurență, p < 0,01). La pacientele cu expresie alterată a genei ESR, rezultatele tratamentului au fost de 2,3 ori mai slabe decât în grupul de control (p > 0,05). Particularitățile femeilor din această categorie de vârstă includ nu numai o diferență semnificativă în frecvența recidivelor hiperplaziei endometriale atipice în funcție de factorii genetici, ci și procentul semnificativ al acestora - în mai mult de jumătate din cazurile observate s-au observat recidive și progresia hiperplaziei atipice în carcinom endometrial.

Numărul de paciente cu hiperplazie endometrială atipică în menopauză în grupurile analizate a fost mic, ceea ce nu ne permite să vorbim despre fiabilitatea rezultatelor. Cu toate acestea, tendințele identificate în această categorie de vârstă coincid cu rezultatele obținute la pacientele din alte grupe de vârstă. În acest sens, avem mai multe motive să vorbim despre prezența unei corelații între frecvența recăderilor și tulburările genetice. În special, în grupul de control, frecvența recăderilor de hiperplazie endometrială atipică a fost cea mai mică. Cele mai slabe rezultate au fost obținute în grupurile de paciente cu fenotipul MSI+ și în cazul unei combinări de instabilitate a microsateliturilor cu tulburare epigenetică a genei ESR. Rezultatele tratamentului pacientelor cu metilarea genei ESR au fost de 2 ori mai slabe decât cele din grupul de control.

Astfel, analiza efectuată indică variații semnificative în incidența recăderilor și progresiilor bolii la pacientele cu hiperplazie endometrială atipică, în timp ce rezultatele tratamentului depind de vârstă și de prezența metilării genei MSI+ și/sau ESR la pacientă. Cele mai bune rezultate ale tratamentului au fost obținute la femeile de vârstă reproductivă. Incidența recăderilor și a progresiilor bolii la paciente a crescut odată cu vârsta. Cu toate acestea, prezența instabilității microsatelite a genomului, a tulburării epigenetice a genei ESR sau a unei combinații a acestora la paciente reduce eficacitatea tratamentului. O astfel de dependență se observă la femeile de toate grupele de vârstă și are o legătură clară cu tipul de tulburare. În special, expresia afectată a genei ESR duce la o creștere semnificativă a incidenței recăderilor de hiperplazie endometrială atipică (de 3 ori față de grupul de control, p < 0,01). Diagnosticul instabilității microsatelite a genomului la paciente este însoțit de o creștere și mai mare (de 1,4 ori față de pacientele cu metilarea genei ESR) a numărului de recăderi și progresii ale bolii. Combinarea MSI+ și metilarea genei VSH la paciente a redus ușor eficiența tratamentului în comparație cu grupul de paciente cu instabilitate microsatelită a genomului (70,0% și, respectiv, 66,6% din recidive). Datele obținute indică faptul că prezența unei tulburări genetice sub forma MSI+, a metilării genei VSH sau a combinării acestora la pacientele cu hiperplazie endometrială atipică reduce de multe ori eficiența terapiei hormonale standard. O astfel de scădere a eficienței tratamentului se poate datora, în opinia noastră, următorului aspect. Tulburările genetice menționate mai sus afectează nu numai dezvoltarea și eficiența tratamentului hiperplaziei atipice, ci sunt și factori în progresia hiperplaziei endometriale fără atipie către atipică și apoi către carcinom.

Cercetarea efectuată ne permite să tragem următoarele concluzii.

Prezența instabilității microsatelite a genomului, metilarea genei ESR sau combinarea acestora la pacienții cu hiperplazie endometrială atipică nu prezintă manifestări clinice caracteristice.
Scăderea frecvenței și severității manifestărilor clinice ale hiperplaziei endometriale atipice în timpul terapiei hormonale poate fi utilizată ca un criteriu auxiliar în evaluarea eficacității acesteia.

Indiferent de vârsta pacientelor, eficacitatea terapiei hormonale standard pentru hiperplazia endometrială atipică este redusă semnificativ atunci când pacientele sunt diagnosticate cu MSI+, metilarea genei VSH sau o combinație a ambelor.

Frecvența ridicată a recăderilor și progresiilor hiperplaziei endometriale atipice în cazul utilizării terapiei hormonale la pacientele cu MSI+ sau o combinație de MSI+ cu metilarea genei VSH necesită corectarea la timp a terapiei sau utilizarea unor metode de tratament mai radicale.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Utilizarea terapiei hormonale pentru hiperplazia endometrială atipică la pacienții cu instabilitate microsatelită și metilarea genei ESR // International Medical Journal - Nr. 4 - 2012