Utilizarea terapiei hormonale pentru hiperplazia endometrială atipică

Cancer endometrial (RE) este principala formă nosologică printre bolile de cancer ginecologice si doua treimi dintre pacienti sunt I precedente patogenetic de realizare și sunt date de proces modificari precanceroase - hiperplazie endometrială atipică (AGE). Tendințe moderne în tratamentul cancerului și precancer care implică aplicarea unor metode de organe și existente abordări pentru tratamentul pacienților cu hiperplazie endometriala atipice au o eficiență diferită - prin tratament complet pana la progresia bolii în continuare și reapariție. O astfel de răspândire a indicatorilor de performanță este asociată cu caracteristicile biologice ale proceselor patologice ale endometrului și necesită căutarea unor noi markeri prognostici. Un marker biologic care determină agresivitatea procesului patologic în endometru și efectul tratamentului poate fi metilarea genei ESR. Mai mult, în 15-40% din cazurile de cancer endometrial in tumorile există o instabilitate genetică ridicată, care este detectată de rezultatul analizei markerilor microsateliților - instabilitate microsatelit (MSI +). Acest lucru înseamnă că genele de enzime de reparare a ADN-ului pot fi mutante. Se sugerează că MSI se dezvoltă cu patologie benignă a endometrului și promovează progresia bolii, ceea ce necesită un studiu ulterior.

Astfel, determinarea relației dintre eficacitatea tratamentului hiperplaziei endometriale atipice și leziunile subiacente moleculare deschide perspective pentru identificarea markerilor noi pentru a îmbunătăți rezultatele terapiei și prevenirea carcinomului endometrial.

Scopul cercetării - pentru a studia eficacitatea clinică, frecvența recidivelor și progresiei hiperplazie endometrială atipică atunci când se utilizează terapia hormonală la pacienți în funcție de vârstă, prezența MSI și metilare genei ESR.

67 de pacienți cu hiperplazie atipică endometrului au fost examinați la vârsta de 35-69 ani, vârsta medie fiind de 55,7 ± 5,3 ani. Pacienții au fost împărțiți în 3 grupe: grupa 1 - pacienți cu prezența MSI (n = 15); grupa 2 - pacienți cu metilare a genei ESR (n = 22), grupa 3 - pacienți cu prezența MSI și metilarea genei ESR (n = 10). Grupul de control a constat din 20 de pacienți cu AGE fără tulburări genetice investigate. Diagnosticul în toate cazurile a fost verificat morfologic după chiuretajul diagnostic și / sau histeroscopia cu biopsie țintită. Examinarea histologică a țesuturilor a fost efectuată în conformitate cu procedura standard.

La toți pacienții din țesut, reacția în lanț a polimerazei a fost utilizată pentru a studia prezența MSI + și metilarea genei ESR. După izolarea ADN din țesut (endometru hiperplazic) prin metoda fenol, a fost detectată metilarea regiunii promotor a genei ESR, pentru care ADN-ul a fost tratat cu enzime de restricție sensibile la metil. Prezența genomului MSI + a fost determinată utilizând markerii BAT 25 și BAT 26. Studiile au fost efectuate în laboratorul Virola, Academia Medicală din cadrul Universității de Hărți Postgraduate din Harkov. Toți pacienții au fost supuși unei terapii hormonale în conformitate cu protocolul conform Protocolului Ministerului Sănătății al Ucrainei din 31 decembrie 2004 nr. 676. Eficacitatea terapiei hormonale a fost evaluată prin frecvența plângerilor, recăderilor și progresiilor bolii. Datele obținute ca urmare a investigației au fost prelucrate în conformitate cu metodele convenționale de variație a statisticilor, utilizând metoda x2-

Datele obținute privind eficacitatea clinică a terapiei hormonale la pacienți cu vârsta reproductivă și perimenopauză cu hiperplazie atipică a endometrului, în funcție de prezența MSI + și gena de metilare ESR a aratat ca frecventa de sangerare aciclic inainte de inceperea tratamentului ca procent a fost nezavismoy similară dacă pacienții microsatelit instabilitate tulburare epigenetică a genei ESR sau ambele tipuri de tulburări genetice. După 3 luni de tratament aciclice frecvență sângerare în grupul de control și în prezența ambelor tipuri de încălcări a scăzut de 1,5 ori în prezența femeilor MSI + - 1,25 ori și în grupul cu gena metilarea ESR - de 1,4 ori. După tratamentul analitul simptom detectat mai puțin frecvent, iar cel mai mare efect clinic a fost observată în grupul de control (frecvența plângerilor a scăzut de 6 ori). In alte grupe de pacienți hemoragia frecvență aciclic a scăzut într-o măsură mai mică și a fost dependentă de tipul de modificari genetice. Cel mai bun efect clinic este obținut în prezența perturbațiilor la pacienții ESR genei epigenetic (frecvența plângerilor a scăzut de 3,5 ori), iar cel mai rău - în grupul de pacienți cu o combinație de MSI + fenotip si expresia genelor încălcare ESR (frecvența plângerilor a scăzut la 1,5 ori).

Anterior tratamentului frecvența pre și sângerare post-menstrual la grupurile analizate inițial diferea: alocând mai puțin frecvent întâlnite la pacienții cu ambele tipuri de tulburări genetice (30%) si mai des - la pacienții cu prezența metilare genei ESR (45%).

Analiza intermediară a eficacității tratamentului a arătat o dinamică clară pozitivă la toate grupurile de pacienți. După finalizarea tratamentului, cel mai bun efect a fost obținut în grupul de control și grupul 2 - frecvența reclamațiilor a scăzut cu 8 și respectiv 5 ori. Eficacitatea tratamentului pacienților cu instabilitate microsatelită (grupa 1) sau ambele tipuri de tulburări genetice (grupul 3) a fost mai mică (frecvența reclamațiilor a scăzut de 3 ori).

Frecvența menoragiilor înainte de începerea tratamentului a variat de la 33,3% la pacienții cu prezența fenotipului MSI + la 50% la pacienții din grupul martor. Efectul tratamentului la 3 luni a fost găsit în toate grupurile de pacienți (de la 1,25 ori în prezența fenotipului MSI + la 2,5 ori în grupul de control). După terminarea tratamentului, frecvența menoragiilor a scăzut semnificativ, dar fluctuațiile eficacității au fost, de asemenea, semnificative. Cel mai mare efect a fost observat la grupul de control și la pacienții din grupa 1 (frecvența menoragiilor a scăzut cu 10 și, respectiv, de 5 ori).

Înainte de începerea tratamentului, durerea abdominală inferioară asociată cu menstruația a fost observată în 20-31,8% din cazuri. Analiza intermediară a eficacității tratamentului a arătat o tendință pozitivă la toate grupurile de pacienți, cu excepția pacienților cu prezența MSI +. În același timp, după 6 luni în toate grupurile, sa observat eficacitatea tratamentului: frecvența reclamațiilor a scăzut de 5 ori în grupul de control; în grupul cu o tulburare epigenetică a genei ESR, de 3,5 ori; și la pacienții cu MSI + și cu ambele tipuri de afecțiuni genetice ale abdomenului inferior asociate cu menstruația, au dispărut.

Durerile abdominale inferioare, care nu sunt asociate cu menstruația, au fost mai puțin frecvente decât cele cu menstruație, iar frecvența acestora a variat de la 13,3% (grupa 1) la 20,0% (grupa 3). Evaluarea rezultatelor tratamentului la 3 luni de la începutul acestuia a relevat un rezultat pozitiv la toate grupurile de pacienți, cu excepția pacienților care au o combinație de MSI + cu metilarea genei ESR. După tratament, eficacitatea sa a fost observată la toate grupurile de pacienți, și a fost caracterizat prin dispariția durerii abdominale inferioare nu sunt asociate cu menstruația, cu excepția pacienților cu insuficiență a unei ESR gene, în care frecvența simptomelor a scăzut de 3 ori.

Astfel, analiza eficacitatea clinică a terapiei hormonale la pacientii cu femeile de reproducere și perimenopauză cu hiperplazie endometrială atipică, în funcție de disponibilitatea MSI + si functia defectuoasa a genei ESR a permis să se stabilească un număr de tendințe. În primul rând, majoritatea pacienților din toate grupurile au avut o frecvență similară de plângeri înainte de tratament. Diferențele au constat în ratele de menoragie și, într-o mai mică măsură, în durerea abdomenului inferior. Cu toate acestea, aceste simptome nu depind de tulburările genetice analizate. În al doilea rând, analiza eficacității tratamentului, efectuată după 3 luni, a arătat că în această etapă există o tendință clară de a reduce frecvența simptomelor tipice. Această tendință continuă pentru următoarele luni de tratament. Prin urmare, o analiză intermediară a eficacității tratamentului este o etapă importantă a terapiei, care trebuie efectuată pentru a determina și corecta tactici ulterioare. În al treilea rând, la pacienții cu vârsta de reproducere și perimenopauză cu hiperplazie atipică a endometrului, eficacitatea tratamentului a fost diferită la grupurile analizate. Cea mai mare scădere a frecvenței simptomelor a fost observată în grupul de control al pacienților, iar în celelalte grupuri eficacitatea a fost mai mică de 1,5-3 ori și, de asemenea, depindea de tipul de tulburare genetică. Astfel, cea mai mică scădere a frecvenței simptomelor a fost observată la grupul de pacienți care au avut o combinație de instabilitate microsatelită a genomului cu o încălcare a expresiei genei ESR.

Pacienții de vârstă reproductivă, indiferent de prezența MSI + și metilarea genei ESR, au avut rezultate mai bune ale tratamentului.

Analiza eficacității tratamentului la pacienții de vârstă reproductivă arată că nu au existat recăderi în grupul de control. Prezența tulburării epigenetice la pacienții cu gena ESR a agravat rezultatele tratamentului și în 28,6% dintre cazuri s-a observat recurența hiperplaziei atipice a endometrului. Cele mai grave rezultate au fost înregistrate în grupul de pacienți cu fenotip MSI +, iar în cazul unei combinații de instabilitate microsatelită a genomului cu funcția afectată a genei ESR, s-au obținut rezultate ușor mai bune. Este incorect să vorbim despre fiabilitatea rezultatelor obținute din cauza numărului mic de pacienți cu instabilitate a genomului microsatelit sau a combinației de MSI + cu metilarea genei ESR. Totuși, în general, pentru femeile din această perioadă de vârstă, dezvoltarea tulburărilor lor genetice se caracterizează printr-o scădere semnificativă a eficacității terapiei hormonale.

Pacienții din perimenopauză au reacționat mai rău la metodele de tratament utilizate. Astfel, frecvența recurenței hiperplaziei endometriale atipice în grupul de control a fost de 22,2%. Dezvoltarea tulburărilor genetice la femei a fost însoțită de o scădere semnificativă a eficacității tratamentului. Rezultate semnificativ inferioare comparativ cu grupurile de control au fost obținute la pacienți cu instabilitate microsatelit a genomului (60,0% din cazurile de recidivă, p <0,05) și combinația de metilare genei MSI + ESR (66,7% din cazurile de recidivă, p <0,01 ). La pacienții cu o încălcare a expresiei genei ESR, rezultatele tratamentului au fost de 2,3 ori mai slabe decât cele din grupul martor (p> 0,05). Caracteristicile speciale ale femeilor din această grupă de vârstă ar trebui să includă nu numai o diferență semnificativă în rata de recidivă a hiperplazie atipică a endometrului în funcție de factori genetici, dar, de asemenea, procent semnificativ - mai mult de jumătate din observațiile au fost observate recidive și progresia hiperplazie atipică în carcinomul endometrial.

Numărul pacienților cu hiperplazie endometrială atipică la menopauză în grupurile analizate a fost mic, ceea ce nu permite să se vorbească despre fiabilitatea rezultatelor. Cu toate acestea, tendințele identificate în această grupă de vârstă coincid cu rezultatele obținute la pacienții din alte grupe de vârstă. În acest context, putem spune cu bună-credință că există o corelație între frecvența recidivelor și tulburările genetice. În special, în grupul de control, frecvența recidivării hiperplaziei endometriale atipice a fost minimă. Cele mai grave rezultate au fost obținute la grupuri de pacienți cu fenotip MSI + și în cazul unei combinații de instabilitate microsatelită cu tulburarea epigenetică a genei ESR. Rezultatele tratamentului pacienților cu metilare a genei ESR au fost de 2 ori mai slabe decât cele ale grupului martor.

Astfel, această analiză indică indicatori semnificativi frecvență fluctuație de recurență și progresia bolii la pacienții cu hiperplazie atipică a endometrului, cu rezultatele tratamentului depinde de vârsta și de prezența MSI + la un pacient și / sau gena ESR de metilare. Femeile de vârstă reproductivă au primit cele mai bune rezultate ale tratamentului. Cu vârsta, frecvența recurențelor și progresia bolii la pacienți a crescut. Cu toate acestea, prezența instabilității microsatellite în genom, perturbarea epigenetică a genei ESR sau o combinație a acestora scade eficacitatea tratamentului. Această dependență se observă la femeile din toate grupele de vârstă și are o legătură clară cu tipul de tulburare. In particular, perturbarea expresiei genei VSH conduce la o creștere semnificativă a frecvenței recidivelor hiperplazie endometrială atipică (de 3 ori, comparativ cu grupul de control, p <0,01). Pacientii Diagnosticarea instabilitate microsatelit genomului este insotit de o chiar mai mare (de 1,4 ori în comparație cu pacienții care au metilare gena ESR) creșterea numărului de recidive și progresia bolii. Combinarea pacientii MSI + VSH metilare gena si au redus ușor eficacitatea tratamentului, comparativ cu un grup de pacienți care au doar tellitnuyu microsatelit-instabilitatea genomului (70,0 și 66,6% din recidive, respectiv). Aceste date indică faptul că prezența pacienților cu hiperplazie atipică a endometrului unei tulburări genetice ca MSI +, metilare gena VSH, sau combinații ale acestora, reduce în mod repetat eficacitatea hormonului standard de. O astfel de scădere a eficacității tratamentului se poate datora, în opinia noastră, următorului aspect. Aceste tulburări genetice afectează nu numai dezvoltarea și eficacitatea tratamentului hiperplaziei atipice, dar, de asemenea, sunt factori care influențează progresia hiperplaziei endometriale fără atipii la atipică și în viitor - în carcinomul.

Cercetările efectuate permit să se tragă următoarele concluzii.

Prezența la pacienții cu hiperplazie atipică a endometrului a instabilității microsatellite a genomului, metilarea genei ESR sau a combinației lor nu prezintă manifestări clinice caracteristice.
Reducerea frecvenței și severității manifestărilor clinice ale hiperplaziei atipice a endometrului în procesul de terapie hormonală poate fi utilizată ca un criteriu auxiliar în evaluarea eficacității sale.

Indiferent de vârsta pacienților, eficacitatea terapiei hormonale standard pentru hiperplazia endometrială atipică este semnificativ redusă atunci când este diagnosticată la pacienții cu MSI +, metilarea genei ESR sau o combinație a acestora.

Cea mai mare rata de recurență și progresii de hiperplazie atipică a endometrului folosind hormon de la pacientii cu MSI + sau o combinație de terapie + metilare gena ESR MSI necesită corecție în timp util, sau de a folosi tratamente mai radicale.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Utilizarea terapiei hormonale în hiperplazia endometrială atipică la pacienții cu instabilitate microsatelită și metilarea genei esr // International Medical Journal - №4 - 2012