Tratamentul osteoartritei: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Primul NSAID cunoscut a fost acidul salicilic, primul care a fost sintetizat în 1874; în curând sa dovedit a fi eficace în febra reumatismală. În 1875, salicilatul de sodiu a fost utilizat pentru tratamentul febrei reumatice pentru prima dată. La mijlocul anilor optzeci ai secolului XIX. Salicilatul de sodiu este utilizat pe scară largă ca medicament pentru tratamentul febrei de diferite origini (malarie, tifos), febră reumatică, artrită reumatoidă și guta. Un tânăr chimist, Felix Hoffman, care a lucrat la compania Bayer din Germania, a adăugat o grupare acetil la acidul salicilic pentru a-și îmbunătăți proprietățile organoleptice. Astfel, în urmă cu mai mult de 100 de ani, compania «Bayer» lansat pe piata farmaceutica de droguri Aspirina și la această zi de acid acetilsalicilic rămâne una dintre cele mai bune medicamente de vânzare din lume (mai mult de 45 de mii. Tone pe an).

Indometacinul care a apărut pe piața farmaceutică în 1963 a fost produsul multor ani de căutări pentru noi agenți antiinflamatori. Imediat după administrarea indometacinului, s-au creat medicamente precum ibuprofen, naproxen și altele.

După mai mult de un secol după sinteza acidului acetilsalicilic și 40 de ani de la introducerea grupului de indometacin pe piața farmaceutică a AINS rămâne un subiect de interes și multe controverse, mai ales în ceea ce privește acțiunile și efectele secundare ale mecanismelor.

Prima publicație care a menționat efectul negativ al acidului acetilsalicilic asupra membranei mucoase a tractului digestiv, a apărut în 1938. La un gastroscopy la pacienții care au luat aspirina au fost găsite la eroziune și ulcer peptic cronic .. Ceva mai târziu, alte efecte secundare ale acestui medicament au fost descrise. Utilizarea cu succes a aspirina la pacientii cu artrita au contribuit la strângerea de fonduri, nu inferior la performanța ei, dar mai sigure, în special în ceea ce privește nivelul tractului digestiv. Fost dezvoltate medicamente, cum ar fi fenilbutazona, indometacin și fenamați. Cu toate acestea, toate acestea având același acid acetilsalicilic, antipiretică, analgezică și anti-inflamator, a provocat efecte secundare, care sunt tipice pentru ea. Atunci când diferite grupe chimice de medicamente au aceleași proprietăți terapeutice și sunt caracterizate de aceeași gamă de efecte secundare, este evident că activitatea lor este asociată cu una și aceeași cale biochimice.

Timp de câteva decenii, farmacologii și biochimii au căutat un mecanism pentru acțiunea AINS. Rezolvarea problemei a apărut în cursul cercetărilor prostaglandine - grupul de compuși biologic activi eliberați din toate țesuturile, cu excepția eritrocitelor și formate sub acțiunea enzimei ciclooxigenaza (COX) a mobiliza din acid arahidonic membranei celulare. JR Vane si colegii de la Royal College of Surgeons au observat că eliberarea de prostaglandine din celulele pulmonare de cobai sensibilizați este prevenit de acidul acetilsalicilic. Folosind supernatantul omogenizatului de celule deteriorate pulmonare cobai ca sursă de COX, JR Vane și colab (1971) a găsit o inhibare dependentă de doză a formării de prostaglandine sub acțiunea salicilic și acid acetilsalicilic și indometacin.

În studiile ulterioare care au utilizat diferite AINS, sa constatat că ele nu numai că inhibă COX, dar activitatea lor împotriva COX corelează cu activitatea antiinflamatoare. Opresiunea COX și, prin urmare, suprimarea formării de prostaglandine a început să fie considerată un mecanism unificat pentru acțiunea AINS.

Astfel, acțiunea analgezică și antiinflamatoare a AINS se datorează inhibării activității COX - o enzimă cheie în metabolismul acidului arahidonic. Primul pas în cascada inflamatoare este eliberarea de acizi grași polinesaturați (inclusiv acid arahidonic) , legate prin legături esterice cu fosfolipide glicerol membranelor celulare, prin acțiunea fosfolipazei A ₂ sau C. Acid arahidonic liber este substratul pentru complexul sintetaza PHN format din centrele active și COX peroxidază. COX transformă acidul arahidonic în NRG ₂, care , la rândul său , este convertit în PHN ₂ sub acțiunea peroxidazei. Astfel, AINS inhibă conversia acidului arahidonic în CBC ₂. Mai mult, acidul arahidonic este substratul pentru 5 și 12-lipooxigenases catalizând conversia acesteia la biologic activă acid leikotrieny și gidroksieikozatetraenoikovye. PG au proprietăți pro-inflamatorii, acestea cresc permeabilitatea pereților vasului și eliberarea bradikininei.

Acumularea de PG se corelează cu intensitatea inflamației și hiperalgeziei. Se știe că orice durere periferică este asociată cu o creștere a sensibilității neuronilor specializați - nociceptori, creând un semnal recunoscut ca durere. Un inductor puternic al sensibilității la durere este PG. În sine, nu sunt moderatori ai durerii, ei pot doar să sporească sensibilitatea no-absorberilor la stimuli diferiți. GHG-urile par să schimbe nociceptorii normali ("silențioși") într-o stare în care sunt ușor excitați de orice factor.

De interes special este descoperirea a două izoforme, COX-COX-1 și COX-2, care joacă un rol diferit în reglarea sintezei PG. Cu privire la posibilitatea de existența a două forme de COX au fost mai întâi să vorbească după publicația Masferrer JL et al (1990) , rezultatele studiilor de efectul bacteriene sinteza polizaharid de GES monocite umane in vitro. Autorii au arătat că dexametazona a blocat o creștere a sintezei PG sub acțiunea unei polizaharide, dar nu a afectat nivelul său bazal. În plus, producția de deprimare a dexametazonei de PG a fost însoțită de sinteza unui nou COX. Două izoforme ale COX au fost descoperite de biologi moleculari care au studiat transformarea neoplazică a celulelor embrionare pui. Ei au descoperit că structura formei inductibile a COX diferă de forma constitutivă și este codificată de alte gene.

Activitatea funcțională a COX-1 și COX-2

Funcție	Splendor 1	Splendor 2
Homeostatic / Fiziologic	Citoprotecția Activarea trombocitelor Funcția de rinichi Diferențierea macrofagelor	Reproducerea Funcția de rinichi Remodelarea țesutului osos Funcția pancreasului Tonul vascular Repararea țesuturilor
Patologică	Inflamație	Inflamație Durere Febră Încălcarea proliferării

COX-1 este o enzimă constitutivă care este constant prezentă în celulele diferitelor organe și reglează sinteza PG, care asigură activitatea funcțională normală a celulelor. Nivelul de activitate al COX-1 rămâne relativ constant, în timp ce expresia COX-2 este crescută de 80 ori cu inflamație. Cu toate acestea, există dovezi că COX-1 poate juca un rol și în inflamație, iar COX-2 joacă un rol mai complex în reglarea proceselor fiziologice și patologice în corpul uman. În ultimii ani, a fost studiat rolul COX-2 în dezvoltarea nu numai a inflamației, ci și a altor procese patofiziologice, în special a transformării maligne a celulelor.

În ciuda faptului că ambele izoforme ale COX au aceeași masă moleculară (71 kD), doar 60% din aminoacizii lor sunt omologi. Ei au, de asemenea, o localizare diferita in celula: COX-1 este, în principal, în citoplasmă sau endoplasmic reticulului, în timp ce COX-2 este situat în perinucleara și reticulul endoplasmic.

COX-2 cauzează sinteza PG, care provoacă inflamație, mitogeneză, proliferare celulară și distrugere. Inductorii puternici ai activității COX-2 sunt factorii de creștere IL-1, TNF, epidermică și trombocitară și alții, adică acei factori biologic activi care joacă un rol în dezvoltarea inflamației.

Recent, au apărut date privind rolul semnificativ al COX-2 în dezvoltarea hiperalgeziei. Conform datelor generalizate, mARN-ul COG-2 este capabil să fie indus în măduva spinării după dezvoltarea inflamației periferice. Potrivit Institutului de Reumatologie RAMS, cu inflamație periferică în lichidul cefalorahidian, nivelul PG foarte sensibil la depresia COX-2 crește. Studii recente au demonstrat că COX-2 - expresia enzimei naturale (constitutivă) în spinal Xia mozge.Takim, COX-2 induce toate părțile transmisiei durerii de impuls este o centrală locală, spinală și.

Astfel, rezultatele studiilor recente "șterg" distincția clară între COX-1 și COX-2 ca constitutive și inductibile, precum și enzime fiziologice și patologice. Evident, ambele izoforme ale unor țesuturi pot induce inflamații, în timp ce în altele acestea pot menține funcția normală a celulelor.

Conform celor mai recente date, poate exista o altă izoformă - COX-3. Investigarea efectelor inhibitorilor COX la șobolani de laborator cu pleurezie experimental în 48 de ore după injecția cu iritant, inventatorii au descoperit că inhibitorii selectivi ai COX-2 și inhibitori non-selectivi ai COX ( de exemplu, indometacin) prezintă activitate antiinflamatorie în răspunsul inflamator precoce , care coincide cu expresia Proteina COX-2. Cu toate acestea, după 6 ore inhibitori selectivi ai COX-2 a fost oprit să funcționeze, în timp ce neselectiv a continuat efectul. În acest moment, expresia proteinei COX-2 nu a fost observată. Cel mai surprinzător a fost faptul că după 48 de ore , când procesul inflamator este aproape complet rezolvată, expresia COX-2 a apărut din nou. Aceasta proteina COX-2 nu a indus sinteza PGE- pro-inflamator ₂ prin nici un experiment ex vivo la acid arahidonic exogen, nici in vivo. Pe de altă parte , în momentul în care produsele observate in vivo anti-PG (CHR ₂ și CHR ₂ ) , precum și un reprezentant al familiei ciclopentanonă (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Inhibarea noilor inhibitori COX izoenzimei-selectivi și non-selectivi ai COX-2, în intervalul cuprins între 24 h și 48 h după administrarea stimulului avut ca rezultat faptul că inflamația nu este rezolvată (ca la animale netratate) și persistă. Potrivit DA Willoughby et al (2000) a descris fenomenul este al treilea izoenzimei COX - COX-3, care, spre deosebire de prima formațiune două cauze prostanoidelor inflamatorii.

Sa demonstrat că AINS inhibă activitatea ambelor izoforme ale COX, dar activitatea lor antiinflamatoare este asociată cu depresia COX-2.

După ce a studiat structura tridimensională a COX-1 și COX-2 sa dovedit că izoformele diferă una de alta în principal în legarea substratului zona structură - acid arahidonic. Zona activă COX-2 mai mare decât COX-1 și are un buzunar interior secundar, care joacă un rol important, deoarece prin asigurarea unui agent farmacologic „coadă“, complementară buzunar poate primi de droguri, care dimensiunile sunt prea mari pentru miez COX-1, dar forma corespunde miezului COX-2.

Cele mai multe dintre AINS cunoscute inhibă în principal COX-1 activitate, ceea ce explică apariția unor complicații, cum ar fi gastropatia, funcția renală, agregarea plachetara, encefalopatie, gepatotoksichnostidr.

Efectele secundare induse de AINS pot să apară oriunde produs de NG, mai ales - în sistemul digestiv, rinichi, ficat și sistemul sanguin. La vârstnici, unele schimbări (scăderea producției de acid clorhidric în motilitatea stomacului peretelui stomacului și intestinului, și fluxul de sânge în celulele ei mucozale în greutate, scăderea fluxului plasmatic renal, filtrarea glomerulară, funcției tubulare, de reducere a volumului total al apei în organism, scăderea nivelurilor de albumină în plasma de sânge, reducerea debitului cardiac) contribuie la creșterea riscului de apariție a reacțiilor adverse ale AINS. Administrarea concomitentă a medicamentelor de mai multe grupuri ( în particular glucocorticoizi), prezența unor boli concomitente ( boli ale sistemului cardiovascular, rinichi, ficat, astm bronșic) crește riscul de toxicitate al AINS.

Rezultatele studiilor indică apariția simptomelor din partea tractului digestiv la 30% dintre persoanele care iau AINS. Dintre pacienții vârstnici care iau AINS, incidența spitalizărilor datorate dezvoltării ulcerului peptic este de 4 ori mai mare decât cea de la persoane de aceeași vârstă care nu iau AINS. Potrivit artrita, reumatism, si Aging Information Medical System (ARAMIS), y 733 1000 pacienți cu osteoartrită AINS luând decurs de 1 an, marcate de complicatii grave de la nivelul tractului digestiv. US printre pacientii cu artrita reumatoida si osteoartrita înregistra 16500. Decesele cauzate de AINS, mortalitate comparabile SIDA și semnificativ mai mare decât mortalitatea de limfom Hodgkin, cancerul de col uterin, mielom multiplu, sau astm bronșic. A depus o meta-analiză a 16 studii controlate , a constatat că riscul relativ de apariție a evenimentelor adverse grave (cele care duc la spitalizare sau deces) , pe de o parte a tractului digestiv la pacienții care iau AINS, a fost în Z ori mai mare decât pe stradă, nu luați AINS. Conform rezultatelor acestei meta-analiza, factorii de risc de evenimente adverse grave au fost varsta de peste 60 de ani, boala a sistemului digestiv (gastrita, ulcer peptic) în istorie, tratamentul cu corticosteroizi; Cel mai mare risc de reacții adverse din sistemul digestiv a fost observat în primele trei luni de tratament.

Efectele adverse ale AINS

Efectele adverse ale tulburării funcționale ale tractului digestiv includ, esofagita, strictura esofagiană, gastrita, eroziuni ale mucoasei gastrice, ulcerație, perforație, hemoragie gastro-intestinală și moarte. Pe lângă efectele binecunoscute ale AINS asupra mucoasei gastrice și duodenale, există tot mai multe dovezi ale dezvoltării efectelor secundare asupra membranei mucoase ale intestinului subțire și atât de gros. Descrisă enteropatiei induse de AINS, însoțită de formarea de stricturi in intestinului subtire si mari, ulcere, perforații, villusului atrofierea mucoasei. SE Gabriel și colaboratorii (1991) au descris permeabilitatea peretelui intestinal afectată la pacienții care utilizează AINS.

Conform studiilor endoscopice, AINS pot provoca eroziunea și hemoragie în stratul submucos în orice parte a tractului digestiv, dar este cel mai adesea în stomac și departamentul antrum prepiloricheskom. În majoritatea cazurilor, complicațiile erozive și ulcerative ale terapiei cu AINS sunt asimptomatice.

Recent, într-un număr de studii, sa stabilit că numai inhibarea COX-1 nu poate explica mecanismul de formare a ulcerelor induse de NSAID. Important este efectul direct dăunător al AINS asupra celulelor mucoasei gastrice cu leziuni mitocondriale și tulburări de fosforilare oxidativă, care, la rândul său, perturbă procesele energetice din celulă. Este posibil ca formarea ulcerelor să necesite prezența a doi factori - oprimarea COX-1 și perturbarea fosforilării oxidative. Prin urmare, probabil, flurbiprofenul și nabumetona - medicamente care nu încalcă fosforilarea oxidativă, sunt mai bine tolerate în comparație cu alte AINS neselective.

Cu utilizarea continuă a AINS, dezvoltarea efectelor secundare depinde de dozare și durata tratamentului. Admiterea AINS timp de 3 luni provoacă efecte secundare din partea tractului digestiv la 1-2% dintre pacienți, pe parcursul anului - în 2-5%.

În prezent, se discută rolul posibil al Helicobacter pylori în dezvoltarea efectelor secundare induse de AINS din sistemul digestiv. Este cunoscut faptul că 95% dintre pacienții cu ulcer duodenal peptic infectat cu Helicobacter pylori, în timp ce în cele mai multe cazuri, efectele secundare induse de AINS se dezvolta la nivelul mucoasei gastrice, în cazul în care infecția este de 60-80%. În plus, mecanismul de deteriorare a mucoasei tractului digestiv Helicobacter pylori nu este asociat cu sinteza PG. Cu toate acestea, există dovezi că AINS joacă un rol în recurența ulcerelor, astfel încât pacienții cu antecedente de ulcer peptic sunt în pericol de a dezvolta efecte secundare în terapia AINS. În prezent, nu se cunoaște dacă eradicarea Helicobacter / ry / ori reduce riscul reacțiilor adverse din sistemul digestiv la pacienții care primesc AINS.

NSAIDS poate provoca reacții adverse la rinichi, inclusiv insuficiență renală acută / azotemia prerenală, vasoconstricția renală, nefrită interstițială alergică, sindromul nefrotic, gipoaldosteronizm hiperkalemică / giporeninemichesky, sodiu și retenție de apă și rezistența la tratament diuretic, hiponatremie. Cu toate acestea, datele studiile epidemiologice sugerează un risc scăzut de disfuncție renală prin acțiunea AINS.

Factorii de risc pentru dezvoltarea efectelor secundare din rinichi la pacienții care utilizează AINS.

• Prezența patologiei renale
• Diabet zaharat
• Hipertensiunea arterială
• Congestivă insuficiență cardiacă
• Ciroza hepatică
• Reducerea volumului sângelui circulant (diuretice, transpirații)

Nefrotoxicitatea AINS se realizează prin două mecanisme - oprimarea sintezei PG și a idiosincrasiei la AINS. În condiții de perfuzie normală, rinichii nu produc GES, astfel încât nu există efecte secundare atunci când se utilizează AINS. Perfuzie redusă renală (cu CKD si CHF, deshidratare, boli de ficat, la vârstnici) , însoțită de producerea de PGE ₂ și PP ₂. Aceste PG induc vasodilatația locală pentru a menține fluxul sanguin glomerular normal și, de asemenea, stimulează diureza, natriureza și eliberarea reninei. Dacă un pacient ia un AINS, a redus fluxul sanguin renal și filtrare glomerulară secreție crescută a hormonului antidiuretic se produce clorură și apă , cu retenție de sodiu, inhibă eliberarea de renină. Există o stare de hipoaldosteronism giporeninemic, posibil dezvoltarea insuficienței renale acute. Inhibarea COX AINS poate provoca , de asemenea , hiperkaliemia, în special la pacienții cu boli concomitente, în special diabetul zaharat, precum si efectele de nivelare ale diuretic și terapiei antihipertensive.

Nefrita interstitiala alergica este o manifestare a idiosincrasie la AINS este însoțită de febră, erupții cutanate și eozinofilie apare după 1-2 săptămâni de la AINS nachalaterapii și suferă de dezvoltare inversă la anularea lor. Alte manifestări ale idiosincrasiei față de AINS includ nefroza lipoidală și necroza papilară.

În ciuda faptului că hepatotoxicitatea este o manifestare rară a intoleranței la AINS, incidența acestui efect secundar variază în funcție de utilizarea diferitelor medicamente din acest grup. Astfel, afectarea ficatului atunci când primesc acid acetilsalicilic depinde de doza de medicament si a bolii - în lupus eritematos sistemic și artrita reumatoidă juvenilă hepatotoxicitate se dezvoltă mai frecvent decât în alte boli. Hepatopatia cauzată de utilizarea acidului acetilsalicilic apare adesea asimptomatic, rareori duce la apariția insuficienței hepatice cronice și, foarte rar, la un rezultat letal.

[1], [2], [3], [4]

Tipuri de leziuni hepatice induse de AINS

Hepatotsellyulyarnыy	Colestază	Mixt
Acid acetilsalicilic Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofenul Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naproxen

În plus, au existat date privind afectarea hepatică cu nimesulid.

Majoritatea pacienților care iau această clasă de medicamente sunt printre vârstnicii care au nevoie de prevenirea constantă a evenimentelor cardiovasculare acute. Pe baza analizei 181,441 istorii WA Ray et al (2002) au ajuns la concluzia că, în ciuda combinat blocarea COX-1 și COX-2, AINS neselectivi nu exercită o acțiune cardioprotectoare (în contrast cu doze mici de aspirină), astfel încât acestea pot fi prescrise împreună cu acid acetilsalicilic. Deci, blocuri de ibuprofen efectul inhibitor al acidului acetilsalicilic în doze mici la eliberarea de tromboxan și agregarea trombocitelor și o diclofenac cu acțiune lentă a întârziat și efecte similare, prin urmare, combinat cu acid acetilsalicilic mai bine. În același timp, ea a constatat că coxibi și acetaminofen nu concurează cu acid acetilsalicilic în doze mici împotriva funcției dezagregare. Cu toate acestea, acidul acetilsalicilic poate agrava tolerabilitatea AINS, așa cum sa demonstrat în studiul CLASS. Astfel, atunci când se aleg AINS pentru pacienții care primesc acid acetilsalicilic în doze mici, este necesar să se țină seama de natura interacțiunii lor.

AINS care provoacă efecte secundare din partea ficatului

Foarte rar	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozinul
	Piroksikam
Rareori	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

În ultimii ani, a devenit urgentă în interacțiunea dintre AINS și medicamente antihipertensive, precum și utilizarea de AINS la pacienții cu hipertensiune arterială. Este cunoscut faptul că, în legătură cu suprimarea COX-1 necesară pentru a menține multe funcții fiziologice incluzând fluxul sanguin renal, AINS poate neutraliza efectul multor medicamente antihipertensive, în special cu inhibitori ai ECA și blocante beta-adrenergice. Mai mult, efectul de inhibitori specifici ai COX-2 în sistemul cardiovascular sunt prost înțelese. Într-un studiu comparativ randomizat, utilizarea de celecoxib (200 mg / zi) și rofecoxib (25 mg / zi), în mai mult de 800 de pacienți cu osteoartrită au primit terapie antihipertensivă pentru hipertensiune arterială esențială, A. Welton et al (2001), a constatat că tensiunea arterială sistolică acesta a crescut la 17% dintre pacienții tratați cu rofecoxib și celecoxib luând 11%, și a tensiunii arteriale diastolice - la 2,3 și 1,5%, respectiv. După 6 săptămâni de tratament la pacienții tratați cu Rofecoxib, tensiunii arteriale sistolice a crescut cu o medie de 2,5 mm Hg. Art. Comparativ cu valorile inițiale, cât și în grupul de pacienți tratați cu celecoxib, chiar a scăzut cu 0,5 mm Hg. Art. Autorii au ajuns la concluzia cu privire la compatibilitatea coxibi și medicamente antihipertensive, dar celecoxib tolerabilitate a fost mai bine - sindromul edem mai puțin dezvoltate și destabilizarea tensiunii arteriale. Aproape jumatate dintre pacientii din ambele grupe de medicamente preparate număr diuretice hipotensive, inhibitori ECA, antagoniști de calciu, blocanți beta-adrenergici în monoterapie, din restul pacienților din fiecare grup (48,5 și 44,9%, respectiv - celecoxib și rofecoxib) și terapie combinată mai mult de o treime (37,9 și 37,1%) în fiecare grup - acid acetilsalicilic în doze mici. Astfel, rezultatele acestui studiu indica compatibilitatea specific COX-2 inhibitori rofecoxib și celecoxib cu diferite medicamente antihipertensive sau combinații ale acestora, precum și o combinație cu acid acetilsalicilic, în prezența riscului de tromboză.

În plus față de PG mediată, AINS au și alte efecte care nu sunt asociate cu PG și COX. Printre acestea - un impact direct asupra diferitelor procese din celule și membranele celulare. Astfel, AINS inhibă activarea și chemotaxia granulocitelor neutrofile, reducând producerea de radicali de oxigen liber în ele. Ca substanțe lipofile, AINS sunt încorporate în bistratul lipidic al membranelor celulare și, prin aceasta, prevenind interacțiunea dintre proteine, inhibă transmiterea semnalului. Unele AINS in vitro inhibă pătrunderea fagocitelor în zona de inflamație.

Odata cu inhibarea sintezei PG, există dovezi de alte mecanisme ale activității analgezice a AINS. Acestea includ: opioidnopodobnoe centrale acțiune antinociceptiva: blocarea NMDA-petseptorov (creșterea acidului kinureninovoy sinteza), se modifică conformația și subunitatea G-proteină, inhibarea semnalelor de durere aferente (neurokininei, acid glutamic), nivelurile crescute de 5-hidroxitriptamina. Existența mecanismului PG-independent de dovezi indirecte ale datelor de disociere între efectele anti-inflamatorii (COX-dependent) și analgezice (antinociceptive) ale AINS.

Clasificarea AINS

Un număr de AINS afectează sinteza proteoglicanilor prin condrocite in vitro. JT Dinger și M. Parker (1997) au propus clasificarea AINS pe baza efectului lor in vitro asupra sintezei componentelor de matrice ale cartilajului în osteoartrita:

inhibare:

• indometacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulid,

neutru:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimulator:

• tenidap,
• aceclofenacul.

Cu toate acestea, extrapolarea rezultatelor acestor studii la nivelul corpului uman este discutabilă. GJ Carrol și colab (1992) a fost realizată lunar aspirație lichid articular de la genunchi la 20 de pacienti cu osteoartrita care au fost luati piroxicam, și a arătat o ușoară scădere a concentrației de sulfat keratan. În ciuda faptului că rezultatele obținute pot indica o scădere a catabolismului proteoglicanilor, după cum subliniază autorii, sunt posibile și alte interpretări.

Salicilații inhibă activitatea fosfolipazei C în macrofage. Unele AINS in vitro inhibă producerea factorilor reumatoizi, inhibă adeziunea neutrofilelor la celulele endoteliale și de a reduce exprimarea L-selectinei, inhibând astfel migrarea granulocitelor în zona inflamației.

Un alt efect important important al non-GHG asociat cu AINS este efectul asupra metabolismului oxidului nitric. Astfel, AINS inhibă transcripție NF-dependente kV, ceea ce duce la blocarea inductibile NO-sintaza. Ultima indusă de citokine proinflamatorii, produce cantitati mari de NO, ceea ce duce la semne crescute de inflamatie -. Hiperemia, permeabilitate vasculară crescută, etc. Acidul acetilsalicilic în doze terapeutice inhibă expresia inductibile NO-sintaza și producerea ulterioară de NO.

Astfel, în funcție de natura blocării COX, AINS sunt împărțite în inhibitori selectivi și neselectivi de COX. Inhibitorii selectivi ai COX-2 au un spectru mai mic de efecte secundare și o mai bună tolerabilitate. NSAID selectivitate relativă pentru fiecare izomer este definit ca raportul dintre COX-2 / COX-1 și 1C este calculată din indicatorul ₅₀ al medicamentului pentru ambele izoforme care exprimă concentrația de medicament care inhibă sinteza PG cu 50%. Coeficientul de selectivitate sub 1 indică selectivitatea relativă la COX-2, în timp ce coeficientul de mai sus 1 este selectivitatea relativă la COX-1.

Clasificarea AINS în funcție de capacitatea lor de a bloca selectiv activitatea COX-1 sau COX-2

Inhibitori selectivi ai COX-1	Inhibitori ai COX-1 și COX-2	Inhibitori selectivi ai COX-2	Inhibitori COX-2 foarte selectivi
Acid acetil-salicilic în doze mici	Majoritatea AINS	Meloxicamul Naʙumeton Etodolac Nimesulida	Celecoxib Rofekoksiʙ Flosulid

Pentru a determina selectivitatea COX a AINS, sunt utilizate diferite modele experimentale. Trebuie remarcat faptul că o comparație studii AINS directe selectivitate obținute în diferite laboratoare nu este posibilă, deoarece 1C indicatori ₅₀ și raportul dintre COX-2 / COX-1 este foarte variată chiar și atunci când se utilizează aceeași metodologie. Această variabilitate poate depinde de tipul de celule utilizate ca model, cum ar fi preparatul enzimatic, timpul de incubare cu metoda AINS de inducere a COX-2 conținut proteic în mediul de cultură și altele. Astfel, de exemplu, nabumetonă prezintă proprietăți COX-2 selective în modelul folosind membrane murine microzomale enzimatice, dar COX-2-selectivitate nu este suficient să - l arate pe enzimei umane în modele de celule sau membrane microzomale sau celule din sânge uman ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Astfel, pentru a evalua mai corect selectivitatea AINS, este necesar ca rezultatele să fie confirmate pe mai multe modele. Cele mai revelatoare au fost studiile care utilizează celulele sanguine umane. Deși valoarea absolută poate varia, ordinea raportului COX-2 / COX-1 este, în general, aceeași atunci când compușii sunt examinați în mai multe moduri.

Inhibitorii COX neselectivi nu și-au pierdut relevanța datorită activității lor antiinflamatorii ridicate, efectului analgezic pronunțat, dar utilizarea lor este asociată cu o probabilitate mai mare de a dezvolta efecte secundare.

Există câteva zeci de AINS, similare în ceea ce privește proprietățile chimice, farmacologice și mecanismele de acțiune.

Până în prezent, nu există dovezi clare privind superioritatea unui AINS față de altul în ceea ce privește eficacitatea. Chiar dacă, conform studiului multicentric, se dezvăluie avantajele medicamentului din acest grup, acest lucru nu este adesea confirmat în practica clinică de rutină. Cu toate acestea, este realist să se evalueze și să se compare tolerabilitatea AINS. Siguranța este principala caracteristică prin care medicamentele din acest grup diferă.

Linkul de studiu Intr-un studiu multicentric a demonstrat că utilizarea pe termen lung a indometacin într-o de 2 ori pierderea crescută a cartilajului articular, comparativ cu placebo. Hepatotoxicitatea este mai frecvent observată la tratamentul cu diclofenac. Meningita aseptică este o reacție secundară rară dar severă la administrarea de ibuprofen și sulindac. Cistita este o complicație care se observă în cazul acidului tiaprofenic; Alveolita poate fi indusă de naproxen, indometacinul provoacă somnolență. Modificările formulei de sânge, precum și diverse erupții cutanate pot apărea ocazional atunci când sunt luate toate AINS. Potrivit N. Bateman (1994), printre AINS neselective, ibuprofenul și diclofenacul sunt cele mai sigure, iar cele mai toxice sunt piroxicamul și azaprope. Cu toate acestea, D. Henry și coautorii (1996) au stabilit că tolerabilitatea ibuprofenului în doze mari nu a fost diferită de cea a naproxenului și a indometacinului. În același timp, eficiența și siguranța derivaților acidului propionic au format baza pentru eliberarea formulărilor OTC ale acestor medicamente (ibuprofen, ketoprofen si naproxen), care sunt utilizate pe scară largă pentru ameliorarea durerii de diferite etiologii.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Clasificarea AINS prin structura chimică

I. Derivații de acizi
Acizi arilcarboxilici
A. Derivatele de acid salicilic (salicilați)	B. Derivații acidului antranilic (fenamați)
Acid acetilsalicilic	Acid flufenamic
Diflunisal	Acid mefenamic
Trisalicilat	ACIDUL MEKLOFENAMIC
Benorilat	Acidul Niflumic
Salicilat de sodiu	Acid toxic
Acizi arilalcaniciici
A. Derivații de acid arilacetic	B. Derivații de acid heteroarilacetic
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepiracul
Alclofenac	Kloperak
Fentiazac	Ketorolac
B. Derivatele de acid indol / indolacetic	D. Derivatele de acid arilpropionic
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofenul
Acemetacinul	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufenului
	Suprofenul
	Indoprofenul
	Acid tiaprofenic
	Pirprofen
Acizi enolici
A. Derivații de pirazolonă ai pirazolidindionelor)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazonă	Meloxicamul
Feprazone	Feprazone
II. Derivați non-acizi
Flurprokvazon	Proquazonă
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufexamacul
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulida
III. Preparate combinate
Diclofenac + misoprostol
Fenilbutazon + dexametazonă și altele.

Din cauza efectelor secundare grave ale sistemului digestiv cauzate de AINS depinde de doza de droguri, prescrie COX-neselectiv pacient AINS cu osteoartrita pentru ameliorarea durerii trebuie să fie scăzută, adică. E. „Analgezic“ doză, care poate fi crescută la „anti-inflamator "Dacă prima sa dovedit a fi ineficientă. Pacienții cu risc de NSAID neselectiv de COX, chiar și în doze mici, trebuie prescris în asociere cu gastroprotectorii.

Cele 6 luni controlate cu placebo studiu clinic mucoasă (Misoprostol Ulcer Complications Rezultate Evaluarea securității) adăugarea misoprostol analog sintetic GES (800 ug / zi) la AINS a dus la o incidență mai scăzută a efectelor secundare grave ale sistemului digestiv la 40%, comparativ cu placebo. În același timp, în ciuda numărului mare de pacienți examinate (circa 9000 de mii.), Reducerea cu risc misoprostol de efecte secundare aproape atins semnificație statistică (p = 0,049). Mai mult, utilizarea misoprostolului a fost asociată cu alte efecte secundare legate de doză, în special cu diaree. Misoprostol într-o doză de 400 mg / zi este mai bine tolerat decât 800 mcg / zi, dar în funcție de fibrogastroskopii produce un efect mai puțin gastroprotectoare.

Ca alternativă, este recomandabil să se utilizeze antagoniști misoprostol H ₂ receptorilor ( de exemplu, famotidina) blocante sau inhibitori ai pompei de protoni ( de exemplu omeprazol). Ambele grupe de medicamente au demonstrat eficacitate în tratamentul și prevenirea ulcerelor induse de AINS în studiile care utilizează fibrograscopia. Cu toate acestea, în doze terapeutice uzuale H ₂ antagoniștilor au fost mai puțin eficace decât misoprostol, omeprazol, în timp ce nu a fost performanțe inferioare în tratamentul ulcerelor induse de AINS, distins o mai bună tolerabilitate și caracterizată printr - o rată de recidivă mai mică.

Meloxicamul este un inhibitor selectiv al COX-2. Siguranța meloxicamului in vivo și eficacitatea acestuia la pacienții cu osteoartrita este observată în numeroase publicații.

Sarcina principală a unui studiu multicentric, prospectiv,, studiu dublu-orb , randomizat , meloxicam scară largă de evaluare a siguranței de studiu internațional (MELISSA) a fost de a investiga tolerabilitatea meloxicam (în Ucraina este înregistrat și utilizat de droguri Movalis compania de producție «Boehringer Ingelheim») , în mari grupuri relativ non-randomizate ale pacienților cu și să completeze datele obținute alte studii în locuri mai limitate (Hawkey C. și colab., 1998). Ca preparat de referință diclofenac a fost ales - un preparat cu un nivel relativ scăzut de toxicitate la nivelul tractului digestiv. Conform studiilor Distel M. Et al (1996) și J. Hosie et al (1996), doza de meloxicam este de 7,5 mg / zi , a fost recomandat să se utilizeze un curs scurt în timpul exacerbarea simptomelor osteoartritei. Studiul a inclus 10,051 pacientii cu osteoartrita , care au fost împărțiți în trei grupuri , în funcție de tratamentul primit (meloxicam - 7,5 mg / zi, forma de dozare a diclofenacului cu eliberare modificată a substanței active - 100 mg / zi sau placebo timp de 28 de zile) . In grupul tratat cu meloxicam, raportate semnificativ mai puține efecte secundare ale sistemului digestiv decât la pacienții tratați cu diclofenac (Fig. 99). Grupul meloxicam la 5, iar în grupul de diclofenac la 7 pacienți au avut reacții adverse grave (ulcer perforație acțiune ulcerogen, hemoragie gastro - intestinală) (p> 0,05). Endoscopic la 4 pacienți tratați cu diclofenac, sunt detectate complicații ale ulcerului, în timp ce cele care nu au fost identificate în grupul meloxicam. În grupul de durata totală de meloxicam de spitalizare din cauza evenimentelor adverse a fost de 5 zile, în timp ce în grupul de diclofenac - 121 de zile. Printre refuza un tratament în legătură cu 254 pacienți (5,48%) au luat meloxicam și 373 pacienți (7,96%) - diclofenac (p <0,001). Efectele secundare ale tractului digestiv au fost cauza eșecului de a continua tratamentul pacienților în 3,02% din cazuri în grupul de meloxicam și 6,14% din grupul diclofenac (p <0,001). Cu toate acestea, un număr semnificativ mai mare de pacienți tratați cu meloxicam, a refuzat un tratament suplimentar , datorită eficienței sale insuficiente (80 din 4635 în grupul 49 de meloxicam și diclofenac în 4688 grup, p <0,01). În grupul de pacienți care au luat diclofenac, a remarcat , de asemenea , o îmbunătățire semnificativă asupra durerii VAS decât în grupul meloxicam. Astfel, rezultatele demonstrează că meloxicamul profilul de tolerabilitate semnificativ mai bune comparativ cu alte AINS, inclusiv diclofenac, care pot fi cauzate de COX-2 selectivitate precum și alți factori ( de exemplu, doză).

Meta-analiza a 10 studii comparative randomizate eficacitatea si / sau tolerabilitatea meloxicam în doze de 7,5 mg / zi și 15 mg / zi și AINS de referință (piroxicam - 20 mg / zi, diclofenac - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / zi) acesta a arătat că primul cauzat semnificativ mai puține efecte secundare comparativ cu AINS referențiale (relativ ratio - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). În special, pacienții care au primit meloxicam, rareori menționat acțiunea ulcerogen, perforație ulcer și hemoragie gastro-intestinală (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), au refuzat rareori tratament ulterior, în legătură cu dezvoltarea reacții adverse (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67), și mai puțin frecvent reclamate dispepsie (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulidul este un AINS care este diferit chimic de ceilalți membri ai acestei clase fără proprietăți acide. Nimesulidul este un reprezentant al unui grup relativ nou de derivați de sulfonanilid (Bennett A., 1996). Interesant, inițial nimesulida a fost caracterizată ca un inhibitor slab COX, care a fost găsit în diferite studii in vitro. Sa presupus că pentru nimesulidă mecanismul "non-staglandin" este mai important. Conform JR Vane și RM Boning (1996), selectivitatea nimesulidei, determinată in vitro utilizând un sistem de celule intacte, este de 0,1.

Farmacocinetica datorate nu numai selectivitatea sa pentru COX-2, dar cu caracteristica a structurii sale chimice (în comparație cu alte AINS, nimesulida are proprietăți slabe acide), iar timpul de înjumătățire plasmatică (y nimesulid - 1.5-5 ore la piroxicam - aproximativ 2 zile).

Blocarea enzimei fosfodiesterazei IV cauzează și alte efecte pozitive ale nimesulidei:

• oprimarea producției de radicali liberi de oxigen,
• blocarea metaloproteazelor (stromelizină (proteoglicanază) și colagenază)
• efect antihistaminic.

Rezultatele numeroaselor studii arată eficacitatea și siguranța deosebită a nimesulidei la pacienții cu osteoartrită. Într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo P. Blardi și colab (1991) au studiat eficacitatea nimesulidului la 40 de pacienți cu „osteoartrita diferite localizări“ nimesulid și a găsit un avantaj în reducerea severității durerii în articulații și rigiditate matinală. Intr-un alt studiu cu design similar RL Dreiser et al (1991) a găsit un avantaj semnificativ al nimesulidei comparativ cu placebo în tratamentul de 60 de pacienti cu osteoartrita de genunchi timp de 2 săptămâni, conform VAS durerii și API Lequesne, incidența reacțiilor adverse la grupul de pacienți , care au primit medicamentul, nu au depășit numărul din grupul placebo.

În tabel. Au fost rezumate rezultatele studiilor controlate care compară eficacitatea și siguranța nimesulidei cu AINS de referință. Durata tratamentului în aceste studii au variat de la 3 săptămâni până la 6 luni, nimesulid și referință medicamente administrate la doze terapeutice, cu excepția studiului efectuat V. Fossaluzza și colab (1989), în care doza zilnică de naproxen (500 mg) a fost în mod clar insuficient.

Celecoxib - primul grup coxibi reprezentativi - inhibitori specifici ai COX-2. Medicamentul îndeplinește toate criteriile unui AINS COX-2 specifici - inhibă COX-2 in vitro și in vivo, prezintă activitate antiinflamatorie și analgezică la om, doza necesară pentru a inhiba sinteza PG în stomac și a agregării plachetare afectata in vivo, de multe ori mai mare terapeutică. Pentru inhibarea COX-1 trebuie celecoxibul concentrație de 375 ori mai mare decât cel pentru suprimarea COX-2.

Unul dintre primele studii comparative la scară largă a eficienței celecoxib (Ucraina a înregistrat medicamentul Celebrex, care este promovat în comun de către compania «Pfizen» și «Pharmacia Corp.») a fost un studiu realizat de L. Simon și colab (1999), în care 1149 pacienți cu osteoartrită au fost distribuite în mai multe grupe: celecoxib la 100, 200 și 400 mg de 2 ori pe zi (240.235 și 218 pacienți, respectiv), naproxen 500 mg de 2 ori pe zi (225 pacienți) și placebo (213 pacienți). Eficacitatea ambelor medicamente a fost semnificativ mai mare decât placebo. Frecvența detectată prin endoscopie ulcere mucoasei membranelor tractului digestiv al grupului placebo a fost de 4%, nu a fost diferită de cea raportată la pacienții care primesc celecoxib (100 mg, de 2 ori pe zi - 6%; 200 mg de 2 ori pe zi - 4% , într-o doză de 400 mg de două ori pe zi - 6%, p> 0,05 în toate cazurile). Frecvența leziunilor tractului digestiv la pacienții tratați cu naproxen a fost semnificativ mai mare - 26% (p <0,001 comparativ cu placebo și toate dozele de celecoxib).

CLASS ( celecoxibului pe Termen Lung Studiu Artrita Safety) - un studiu multicentric (386 site - uri) controlate, dublu-orb, randomizat, studiu de tolerabilitatea celecoxib la 8059 pacienți cu osteoartrita si artrita reumatoida. Medicamentul de studiu a fost administrat la o doză de 400 mg de 2 sau 4 ori pe zi, adică, la o doză de 2 sau 4 ori mai mare decât este permis FDA pentru pacientii cu artrita reumatoida si osteoartrita, in timp ce medicamentele de referință administrate în doze terapeutice: .. Ibuprofen doza de 800 mg de 3 ori pe zi și diclofenac la o doză de 75 mg de 2 ori pe zi. În plus, pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare acute, a fost permisă admiterea acidului acetilsalicilic într-o doză sub 325 mg / zi. Descoperirile sugerează că incidența efectelor adverse la nivelul tractului gastro - intestinal superior folosind celecoxib într - o doză de 2-4 ori mai mare decât valoarea maximă terapeutice, timp de 6 luni , mai puțin decât atunci când medicamentele de comparație (ibuprofen și diclofenac) în doze terapeutice standard. Pacienții care iau AINS au fost semnificativ mai probabil decât celecoxib în tratamentul, a observat dezvoltarea ulcere simptomatice ale tractului gastrointestinal superior și complicațiile sale (perforație, stenoza, sangerare) - în grupul celecoxib frecvența acestor evenimente adverse a fost 2,08%, în grupul de medicamente comparative - 3,54% (p = 0,02). Într - o analiză statistică mai detaliată a relevat diferențe semnificative în incidența complicațiilor ulcerului gastric și duodenal între grupurile de studiu (0,76 și 1,45%, respectiv, p = 0,09). Potrivit autorilor, a fost asociat cu partea de recepție a pacienților (> 20%) de acid acetilsalicilic - între această incidență pacienti complicațiilor ulcerului peptic in grupurile de celecoxib și medicamente comparatoare au fost , respectiv , 2,01 și 2,12% (p = 0,92) , frecvența ulcerelor simptomatice și complicațiile acestora - respectiv 4,7 și 6% (p = 0,49). În același timp , la pacienții care nu iau aspirina a fost detectat diferențe statistic semnificative între incidența complicațiilor pepticheskihyazv grupe celecoxib (0,44%) și AINS (1,27%, p = 0,04), iar frecvența de ulcere simptomatice și complicațiile lor (1,4 și respectiv 2,91%, p = 0,02). Cu toate acestea, incidența efectelor secundare ale sistemului cardiovascular și grupurile de celecoxib AINS a fost aceeași , indiferent de acidul acetilsalicilic. Astfel, potrivit studiilor de clasă pentru celecoxib la doze mai mari de cel terapeutic, caracterizat printr - o incidență mai mică a ulcerului simptomatic tractului gastrointestinal superior, comparativ cu AINS in doze standard. Terapia concomitenta a acidului acetilsalicilic în doze mici au condus la o deteriorare a tolerabilitate celecoxib la pacientii cu osteoartrita si artrita reumatoida.

Având în vedere că celecoxib nu inhibă COX-1 plachetare și, prin urmare, spre deosebire de AINS neselectivi nici un efect asupra agregării plachetare, discută recent pe larg posibilă creșterea frecvenței evenimentelor cardiovasculare, datorită hypercoagulation (infarktmiokarda, accident vascular cerebral), descris anterior la pacienții care iau un alt inhibitor specific al COX-2 - rofecoxib. Cu toate acestea, atunci când analiza bazei de date, care a inclus mai mult de 13 000 de pacienți tratați cu celecoxib, iar rezultatele studiului CLASA la pacienții cu OA și RA relevat nici o creștere a frecvenței acestor complicații.

Scopul unui alt dublu-orb, controlat cu placebo, studiu randomizat a fost de a compara eficacitatea si tolerabilitatea celecoxib într-o doză de 200 mg / zi și diclofenac, la o doză de 150 mg / zi la 600 de pacienți cu OA a genunchiului. Dinamica criteriilor primare de eficacitate (VASH și WOMAC) pe fondul terapiei cu celecoxib și diclofenac timp de 6 săptămâni a fost mai pronunțată decât în grupul placebo. În același timp, nu a existat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește eficacitatea între cei care au primit celebrex și diclofenac. La 51% dintre pacienți, s-au observat reacții adverse (în grupul placebo - în 50%, în grupul cu celecoxib - în 50% și în grupul cu diclofenac - în 54% din cazuri).

Apariția de edem periferic, flatulență și mialgia au fost mai frecvente în grupul de celecoxib și diclofenac decât în grupul placebo: Alte reacții adverse au apărut cu o frecvență egală la pacienții tratați cu celecoxib și placebo. La pacienții tratați cu diclofenac, mai des decât în grupul celecoxib și placebo a fost înregistrat efecte secundare ale sistemului digestiv (25, 19 și, respectiv 18%), printre ele - dispepsie, diaree, dureri abdominale, greață și constipație. În plus, în grupul de diclofenac, o creștere semnificativă statistic a enzimelor hepatice, creatininei serice și scăderea concentrației de hemoglobină, comparativ cu placebo. În grupul cu celecoxib, nu au fost identificate astfel de fenomene. Se poate concluziona că eficacitatea celecoxib 200 mg / zi in reducerea simptomelor osteoartritei articulației genunchiului este echivalentă cu cea a diclofenacului la o doză de 150 mg / zi, dar acesta din urmă este superior siguranta celecoxib si tolerabilitatea.

Rezultatele studiilor recente indică implicarea COX-2 in dezvoltarea normala a rinichilor în timpul embriogenezei și menținerea echilibrului electrolitic, necesită mai mult în studiul aprofundat al Nefrologie și efectele secundare cardiovasculare ale celecoxib. În plus, reducerea de date a altor specific COX-2 inhibitor Rofecoxib efectului antihipertensiv al enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) și creștere dependentă de doză a tensiunii arteriale și dezvoltarea de edem periferic. Prin urmare, este deosebit de mare interes sunt date A. Whelton și colab (2000), care a analizat rezultatele a 50 de studii clinice care implica mai mult de 13.000 de pacienți, dintre care aproximativ 5.000 au primit celecoxib nu mai puțin de 2 ani.

Cele mai frecvente efecte secundare au fost edemul periferic (2,1%), hipertensiunea arterială (0,8%), dar dezvoltarea lor nu depinde de doza și durata tratamentului. În general, frecvența edemelor periferice la pacienții care au primit celecoxib nu a fost diferită de cea la pacienții tratați cu placebo și a fost mai mică decât cea a AINS neselectivi. Dezvoltarea edemului nu a condus la o creștere a greutății corporale sau la o creștere a tensiunii arteriale, nici în grupul ca întreg, nici la pacienții cu factori de risc pentru această complicație, cum ar fi cei care primesc terapie diuretică. Nu au existat interacțiuni medicamentoase negative cu celecoxib cu blocante beta-adrenergice, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ECA și diuretice. Toate aceste date sugerează cu tărie că celecoxib nu numai că are un profil de siguranță favorabil în ceea ce privește nivelul tractului digestiv, dar, de asemenea, bine tolerat de catre pacienti cu un risc ridicat de deteriorare și boli ale sistemului cardiovascular renale induse de AINS. Astfel, nefrologiei dezvoltare și efectele secundare cardiovasculare, nu este o clasă specifică înseamnă proprietatea inhibitorilor COX-2 și, probabil datorită idiosincrasia la Rofecoxib sau metaboliții săi.

Analiza preliminară a demonstrat avantaje pharmacoeconomic celecoxib comparativ cu AINS non-selective la pacienții cu risc de dezvoltare complicații severe induse de AINS în tractul gastrointestinal bazat pe prevenirea costului lor (utilizarea misoprostol sau omeprazol). De exemplu, la pacienții cu RA fără riscul incidenței NSAID-gastropatie a acestor complicații este de 0,4%. Presupunând că celecoxib reduce incidența complicațiilor cu 50%, prevenirea complicațiilor vor fi observate doar în 1 din fiecare 500 de pacienți. În același timp, la pacienții vârstnici, cu 5% din riscul complicațiilor induse de AINS, tratamentul cu celecoxib poate preveni dezvoltarea deja în 1 din 40 de pacienți. Aceasta a fost baza pentru includerea de inhibitori COX-2 (și în primul rând celecoxib) în terapia OA în standard SUA (ACR, 2000).

Scopul studiului nostru a fost de a optimiza calitatea tratamentului pe baza includerii în complexul de tratament medicamentos al inhibitorului OA-COX-2 celecoxib și de a studia efectul acestuia asupra calității vieții pacienților.

Au fost examinate 15 pacienți cu OA în vârstă de 49-65 ani, durata medie a bolii fiind de 5,0 ± 2,3 ani. Un criteriu obligatoriu pentru includerea în studiu a fost prezența articulațiilor genunchiului. La 10 pacienți cu OA, a fost diagnosticată etapa radiografică, la 5 pacienți - III. Perioada de spalare a AINS a fost de cel puțin 7 zile înainte de începerea studiului. Pacienții cu OA au primit celecoxib la o doză de 200 mg pe zi timp de 3 luni.

Pentru a determina eficacitatea terapiei la pacientii cu osteoartrita au fost evaluate indicele Lequesne, durere SAV, succesul tratamentului în funcție de pacient și medic. Toti pacientii cu osteoartrita inainte si dupa un curs de tratament efectuat ultrasonografie articulațiilor genunchiului pe unitate SONOLINE Omnia (Siemens) linie senzor 7,5L70 (frecvență de 7,5 MHz) «orto» modul în planurile longitudinale și transversale. In timpul ultrasonografie efectuat evaluarea stratificată a capsulei articulare și membranei sinoviale și în lichidul sinovial al sticlos cartilajului, os epifiza si tesuturi periarticulare.

Calitatea vieții a fost evaluată utilizând chestionarul SF-36.

La pacienții cu OA pe fondul tratamentului cu celecoxib, severitatea durerii prin VAS a scăzut cu 54%, indicele Leken cu 51%. Pacienții au evaluat eficacitatea tratamentului cu celecoxib ca fiind foarte bună și bună (9 și, respectiv, 6 persoane).

Conform analizei scalelor SF-36, efectul bolii asupra stării emoționale, funcțiilor fizice și sănătății mintale a pacienților nu este foarte semnificativ. Au fost observate un număr mare de răspunsuri pozitive la tratament.

Tolerabilitatea tratamentului este evaluată atât de bună, cât și de bună atât de către medic cât și de către pacienți. Greața a fost observată la 1 pacient, 2 - durere în regiunea epigastrică și în cvadrantul superior, în 1 - reducere a acuității vizuale (nu au existat modificări obiective în examinarea oftalmologului).

Toate reacțiile adverse au dispărut de la sine și nu au necesitat anularea sau reducerea dozei de medicament.

La 85% dintre pacienții cu osteoartrită, schema de tratament propusă a permis stoparea totală a durerii, iar sinovita (conform examenului clinic, ultrasunete) nu a fost găsită la niciunul dintre pacienți.

Sub influența terapiei complexe, majoritatea indicatorilor calității vieții și în special activitatea zilnică și starea emoțională au crescut semnificativ la pacienți.

Un alt reprezentant al grupului de coxib este rofecoxibul. Eficacitatea rofecoxib la pacientii cu osteoartrita (la o doză de 12,5 mg / zi și 25 mg / zi), artrita reumatoidă (25 mg / zi) și dureri sindrom in partea inferioara (25 mg / zi) a fost instalat o serie de studii clinice. Conform dublu-orb, controlat cu placebo studiu randomizat comparativ aplicând celecoxib la 200 mg / zi (63 pacienți cu osteoartrită a genunchiului) și rofecoxib 25 mg / zi (59 de pacienți cu osteoartrită a genunchiului), după 6 săptămâni de tratament, diferențe semnificative din punct de vedere statistic în dinamica pozitivă a criteriilor cheie de performanță la pacienții care au primit celecoxib și rofecoxib au fost găsite (p> 0,55), în timp ce modificările indicilor au fost semnificativ mai mari decât în grupul placebo (p <0,05). Numărul total de evenimente adverse în celecoxib și rofecoxib grupuri a fost la fel, dar în primele efecte secundare mult mai puțin marcate din tractul digestiv, indicând o tolerabilitate mai bună în comparație cu Rofecoxib celecoxib în dozele investigate.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]