Tratamentul osteoartritei: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Primul AINS cunoscut pe scară largă a fost acidul salicilic, sintetizat pentru prima dată în 1874; eficacitatea sa în tratarea febrei reumatice a fost descoperită curând. În 1875, salicilatul de sodiu a fost utilizat pentru prima dată pentru tratarea febrei reumatice. La mijlocul anilor 1880, salicilatul de sodiu a fost utilizat pe scară largă ca medicament pentru tratarea febrelor de diferite origini (malarie, tifos), a febrei reumatice, a artritei reumatoide și a gutei. Un tânăr chimist, Felix Hoffman, care lucra în laboratorul companiei Bayer din Germania, a adăugat o grupare acetil acidului salicilic pentru a-i îmbunătăți proprietățile organoleptice. Astfel, în urmă cu mai bine de 100 de ani, Bayer a lansat pentru prima dată Aspirina pe piața farmaceutică, iar până în prezent, acidul acetilsalicilic rămâne unul dintre cele mai bine vândute medicamente din lume (peste 45 de mii de tone pe an).

Indometacinul, care a apărut pe piața farmaceutică în 1963, a fost produsul unei căutări îndelungate de noi agenți antiinflamatori. La scurt timp după indometacin, au fost create medicamente precum ibuprofenul, naproxenul etc.

La mai bine de un secol de la sinteza acidului acetilsalicilic și la 40 de ani de la introducerea indometacinului pe piața farmaceutică, grupul AINS rămâne un subiect de interes și multe controverse, în principal în ceea ce privește mecanismele de acțiune și efectele secundare.

Prima publicație care menționa efectul negativ al acidului acetilsalicilic asupra membranei mucoase a tractului digestiv a apărut în 1938. Gastroscopia pacienților care luau acid acetilsalicilic a relevat eroziuni și ulcere peptice cronice. Alte efecte secundare ale acestui medicament au fost descrise ceva mai târziu. Utilizarea cu succes a acidului acetilsalicilic la pacienții cu artrită a contribuit la căutarea unor medicamente care nu erau inferioare acestuia ca eficacitate, dar mai sigure, în principal în ceea ce privește tractul digestiv. Au fost dezvoltate medicamente precum fenilbutazona, indometacina și fenamații. Cu toate acestea, toate acestea, având efecte antipiretice, analgezice și antiinflamatorii similare acidului acetilsalicilic, au provocat efecte secundare caracteristice acestuia. Atunci când diferite grupuri chimice de medicamente au aceleași proprietăți terapeutice și sunt caracterizate de același spectru de efecte secundare, devine evident că activitatea lor este asociată cu același proces biochimic.

Timp de câteva decenii, farmacologii și biochimiștii au căutat mecanismul de acțiune al AINS. Soluția la problemă a apărut în timpul studiilor asupra prostaglandinelor, un grup de substanțe biologic active eliberate din toate țesuturile, cu excepția eritrocitelor, și formate sub acțiunea enzimei ciclooxigenază (COX) asupra acidului arahidonic mobilizat din membranele celulare. JR Vane și coautorii de la Colegiul Regal de Chirurgie au observat că eliberarea prostaglandinelor din celulele pulmonare de cobai sensibilizate a fost prevenită de acidul acetilsalicilic. Folosind supernatantul omogenatului celulelor pulmonare de cobai deteriorate ca sursă de COX, JR Vane și coautorii (1971) au descoperit o inhibare dependentă de doză a formării prostaglandinelor sub acțiunea acizilor salicilic și acetilsalicilic și a indometacinului.

Studii ulterioare care au utilizat diverse AINS au constatat nu numai că acestea inhibă COX, dar activitatea lor împotriva COX a fost corelată cu activitatea antiinflamatorie. Inhibarea COX și, prin urmare, inhibarea formării prostaglandinelor, a ajuns să fie considerată un mecanism unificat de acțiune pentru AINS.

Astfel, acțiunea analgezică și antiinflamatoare a AINS se datorează inhibării activității COX, enzima cheie în metabolismul acidului arahidonic. Prima etapă a cascadei inflamatorii este eliberarea acizilor grași polinesaturați (inclusiv acidul arahidonic) legați printr-o legătură esterică de glicerolul fosfolipidelor membranelor celulare sub acțiunea fosfolipazelor A2 _sau C. Acidul arahidonic liber este un substrat pentru complexul PGN sintetazei, care include centrii activi ai COX și peroxidazei. COX transformă acidul arahidonic în nrG2, care la rândul său este convertit în PGN2 sub acțiunea peroxidazei. Astfel, AINS inhibă conversia acidului arahidonic în PGS2. În plus, acidul arahidonic este un substrat _pentru 5- _și 12 lipoxigenaze, catalizând conversia acestuia în leucotriene biologic active și acizi hidroxi-icosatetraenoici. PG-urile au proprietăți proinflamatorii, cresc permeabilitatea peretelui vascular și eliberarea de bradikinine.

Acumularea de PG se corelează cu intensitatea inflamației și a hiperalgeziei. Se știe că orice durere periferică este asociată cu o creștere a sensibilității neuronilor specializați - nociceptorii, care creează un semnal recunoscut ca durere. PG-urile sunt un inductor puternic al sensibilității la durere. Nu sunt moderatori ai durerii în sine, ci sunt capabili doar să crească sensibilitatea nociceptorilor la diverși stimuli. PG-urile comută nociceptorii normali („silențioși”) într-o stare în care sunt ușor excitați sub influența oricărui factor.

De interes deosebit este descoperirea a două izoforme COX, COX-1 și COX-2, care joacă roluri diferite în reglarea sintezei PG. Posibilitatea existenței a două forme COX a fost discutată pentru prima dată după ce JL Masferrer și colab. (1990) au publicat rezultatele unui studiu privind efectul unui polizaharid bacterian asupra sintezei PG de către monocitele umane in vitro. Autorii au arătat că dexametazona a blocat creșterea sintezei PG sub acțiunea polizaharidului, dar nu a afectat nivelul său bazal. În plus, inhibarea producției de PG de către dexametazonă a fost însoțită de sinteza unei noi COX. Cele două izoforme COX au fost descoperite de biologi moleculari care studiau transformarea neoplazică a celulelor embrionare de pui. Aceștia au descoperit că structura formei inductibile a COX diferă de forma constitutivă și este codificată de alte gene.

Activitatea funcțională a COX-1 și COX-2

Funcţie	COX-1	COX-2
Homeostatic/Fiziologic	Citoprotecție Activarea plachetelor Funcția renală Diferențierea macrofagelor	Reproducere Funcția renală Remodelarea țesutului osos Funcția pancreasului Tonus vascular Repararea țesuturilor
Patologic	Inflamaţie	Inflamaţie Durere Febră Tulburare proliferativă

COX-1 este o enzimă constitutivă prezentă constant în celulele diferitelor organe și reglează sinteza PG-urilor care asigură activitatea funcțională normală a celulelor. Nivelul activității COX-1 rămâne relativ constant, în timp ce expresia COX-2 crește de până la 80 de ori în timpul inflamației. Cu toate acestea, există dovezi că COX-1 poate juca un rol și în inflamație, iar COX-2 joacă un rol mai complex în reglarea proceselor fiziologice și patologice din corpul uman. În ultimii ani, a fost studiat rolul COX-2 nu numai în dezvoltarea inflamației, ci și a altor procese fiziopatologice, în principal transformarea malignă a celulelor.

Deși ambele izoforme COX au aceeași greutate moleculară (71 kDa), doar 60% dintre aminoacizii lor sunt omologhi. De asemenea, au localizări celulare diferite: COX-1 se găsește în principal în citoplasmă sau reticulul endoplasmatic, în timp ce COX-2 este localizată perinuclear și în reticulul endoplasmatic.

COX-2 provoacă sinteza PG-urilor, care provoacă inflamație, mitogeneză, proliferare și distrugere celulară. Inductorii puternici ai activității COX-2 sunt IL-1, TNF, factorii de creștere epidermici și plachetari și alții, adică tocmai acei factori biologic activi care participă la dezvoltarea inflamației.

Recent, au apărut date despre rolul semnificativ al COX-2 în dezvoltarea hiperalgeziei. Conform datelor generalizate, ARNm-ul COX-2 poate fi indus în măduva spinării după dezvoltarea inflamației periferice. Potrivit Institutului de Reumatologie al Academiei Ruse de Științe Medicale, odată cu inflamația periferică, nivelul PG-urilor din lichidul cefalorahidian crește, acestea fiind foarte sensibile la inhibarea COX-2. Studiile din ultimii ani au demonstrat că COX-2 este o enzimă naturală (constitutivă) exprimată în măduva spinării. Astfel, COX-2 induce toate zonele de transmitere a impulsului dureros - locală, spinală și centrală.

Astfel, rezultatele studiilor recente „șterg” distincția clară dintre COX-1 și COX-2 ca enzime constitutive și inductibile, precum și fiziologice și patologice. Este evident că ambele izoforme pot induce inflamație în unele țesuturi și pot susține funcția celulară normală în altele.

Conform celor mai recente date, este posibilă existența unei alte izoforme, COX-3. Studiind efectele inhibitorilor COX la șobolanii de laborator cu pleurezie experimentală timp de 48 de ore după injectarea iritantului, autorii au descoperit că inhibitorii selectivi COX-2, precum și inhibitorii COX neselectivi (de exemplu, indometacinul), prezintă activitate antiinflamatorie la începutul răspunsului inflamator, ceea ce coincide cu exprimarea proteinei COX-2. Cu toate acestea, după 6 ore, inhibitorii selectivi COX-2 au încetat să mai acționeze, în timp ce cei neselectivi au continuat să exercite un efect. În acest moment, expresia proteinei COX-2 nu a fost observată. Cel mai surprinzător fapt a fost că, după 48 de ore, când procesul inflamator a fost aproape complet rezolvat, expresia COX-2 a reapărut. Această proteină COX-2 nu a provocat sinteza PGE2 proinflamatoare _nici în experimentul ex vivo cu acid arahidonic exogen, nici in vivo. Dimpotrivă, în acest moment, s-a observat producerea in vivo de PG-uri antiinflamatoare (PGO2 _și PGR2 ₎, precum și a unui reprezentant al familiei ciclopentenonei (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ).

Inhibarea noii izoforme COX de către inhibitori selectivi și neselectivi COX-2 între 24 și 48 de ore după administrarea stimulului a dus la o inflamație care nu s-a rezolvat (ca la animalele netratate), ci a persistat. Conform lui DA Willoughby și colab. (2000), fenomenul descris reprezintă o a treia izoformă COX, COX-3, care, spre deosebire de primele două, provoacă formarea de prostanoizi antiinflamatori.

S-a demonstrat că AINS inhibă activitatea ambelor izoforme COX, dar activitatea lor antiinflamatoare este asociată cu inhibarea COX-2.

După studierea structurii tridimensionale a COX-1 și COX-2, s-a constatat că izoformele diferă între ele în principal prin structura zonei de legare cu substratul - acidul arahidonic. Zona activă a COX-2 este mai mare decât cea a COX-1 și are un buzunar intern secundar, care joacă un rol important, deoarece prin furnizarea unui agent farmacologic cu o „coadă” complementară acestui buzunar, este posibil să se obțină un medicament ale cărui dimensiuni sunt prea mari pentru zona activă a COX-1, dar a cărui formă corespunde zonei active a COX-2.

Majoritatea AINS cunoscute suprimă în principal activitatea COX-1, ceea ce explică apariția unor complicații precum gastropatia, disfuncția renală, agregarea plachetară, encefalopatia, hepatotoxicitatea etc.

Reacțiile adverse induse de AINS pot apărea oriunde sunt produse PG-urile, cel mai adesea în sistemul digestiv, rinichi, ficat și sistemul sanguin. La persoanele în vârstă, unele modificări (scăderea producției de acid clorhidric în stomac, mobilitatea pereților stomacului și intestinului și a fluxului sanguin în aceștia, masa celulară a mucoasei, scăderea fluxului plasmatic renal, filtrarea glomerulară, funcția tubulară; scăderea volumului total de apă din organism, scăderea nivelului de albumină în plasma sanguină; scăderea debitului cardiac) contribuie la un risc crescut de apariție a efectelor adverse ale AINS. Administrarea simultană de medicamente din mai multe grupuri (în special glucocorticoizi), prezența patologiilor concomitente ( boli ale sistemului cardiovascular, rinichi, ficat, astm bronșic) cresc, de asemenea, riscul de apariție a toxicității AINS.

Cercetările au arătat că simptomele gastrointestinale apar la până la 30% dintre utilizatorii de AINS. În rândul pacienților vârstnici care iau AINS, rata de spitalizare pentru ulcere peptice a fost de patru ori mai mare decât în aceeași grupă de vârstă a pacienților care nu iau AINS. Conform Sistemului de Informații Medicale pentru Artrită, Reumatism și Îmbătrânire (ARAMIS), complicații gastrointestinale grave au fost observate la 733 din 1.000 de pacienți cu osteoartrită care iau AINS timp de 1 an. În Statele Unite, 16.500 de decese cauzate de AINS sunt înregistrate în rândul pacienților cu poliartrită reumatoidă și osteoartrită, ceea ce este comparabil cu rata mortalității cauzate de SIDA și depășește semnificativ rata mortalității cauzate de limfomul Hodgkin, cancerul de col uterin, mielomul multiplu sau astmul bronșic. O meta-analiză a 16 studii controlate a constatat că riscul relativ de evenimente adverse gastrointestinale severe (cele care duc la spitalizare sau deces) a fost de 3 ori mai mare la persoanele care iau AINS decât la persoanele care nu iau AINS. Conform rezultatelor acestei meta-analize, factorii de risc pentru evenimente adverse severe au fost vârsta peste 60 de ani, antecedentele de boli gastrointestinale (gastrită, ulcer peptic), utilizarea concomitentă de corticosteroizi; cel mai mare risc de a dezvolta reacții adverse gastrointestinale a fost observat în primele trei luni de tratament.

Efectele secundare ale AINS

Efectele secundare de la nivelul tractului digestiv includ tulburări funcționale, esofagită, stricturi esofagiene, gastrită, eroziuni ale mucoasei, ulcere, perforație, sângerări gastrointestinale și deces. Pe lângă efectele bine-cunoscute ale AINS asupra mucoasei gastrice și duodenale, există tot mai multe dovezi ale efectelor secundare asupra mucoasei atât a intestinului subțire, cât și a celui gros. Au fost descrise enteropatii induse de AINS, care au fost însoțite de formarea de stricturi ale intestinului subțire și gros, ulcere, perforație și atrofie a vilozităților mucoase. SE Gabriel și colab. (1991) au descris o permeabilitate afectată a peretelui intestinal la pacienții care au luat AINS.

Conform studiilor endoscopice, AINS pot provoca eroziuni și hemoragii în stratul submucosal din orice parte a tractului digestiv, dar cel mai adesea în stomac, în secțiunea prepilorică și antrum. În majoritatea cazurilor, complicațiile erozive și ulcerative ale terapiei cu AINS sunt asimptomatice.

Recent, o serie de studii au stabilit că mecanismul de formare a ulcerelor induse de AINS nu poate fi explicat doar prin inhibarea COX-1. De mare importanță este efectul direct dăunător al AINS asupra celulelor mucoasei gastrice, cu afectarea mitocondriilor și perturbarea fosforilării oxidative, ceea ce, la rândul său, perturbă procesele energetice din celulă. Este posibil ca formarea ulcerelor să necesite prezența a doi factori - inhibarea COX-1 și perturbarea fosforilării oxidative. Prin urmare, flurbiprofenul și nabumetona - medicamente care nu perturbă fosforilarea oxidativă - sunt probabil mai bine tolerate de pacienți în comparație cu alte AINS neselective.

În cazul utilizării continue a AINS, apariția efectelor secundare depinde de doză și durata tratamentului. Administrarea de AINS timp de 3 luni provoacă efecte secundare la nivelul tractului digestiv la 1-2% dintre pacienți, iar pe parcursul unui an - la 2-5%.

În prezent, se discută despre posibilul rol al Helicobacter pylori în dezvoltarea efectelor secundare induse de AINS la nivelul sistemului digestiv. Se știe că 95% dintre pacienții cu ulcer peptic duodenal sunt infectați cu Helicobacter pylori, în timp ce în majoritatea cazurilor efectele secundare induse de AINS se dezvoltă la nivelul mucoasei gastrice, unde rata de infecție este de 60-80%. În plus, mecanismul de afectare a membranei mucoase a tractului digestiv de către Helicobacter pylori nu este asociat cu sinteza PG. Cu toate acestea, există dovezi că AINS joacă un rol în recurența ulcerelor, astfel încât pacienții cu antecedente de ulcer peptic prezintă riscul de a dezvolta efecte secundare în timpul terapiei cu AINS. În prezent, nu se știe dacă eradicarea Helicobacter/ry/ori reduce riscul de a dezvolta efecte secundare la nivelul sistemului digestiv la pacienții care primesc AINS.

AINS pot provoca reacții adverse renale, inclusiv insuficiență renală acută/azotemie prerenală, vasoconstricție renală, nefrită interstițială alergică, sindrom nefrotic, hipoaldosteronism hiperkaliemic/hiporeninemic, retenție de sodiu și apă, rezistență la diuretice și hiponatremie. Cu toate acestea, datele epidemiologice sugerează un risc scăzut de disfuncție renală în cazul administrării AINS.

Factori de risc pentru dezvoltarea efectelor renale adverse la pacienții care iau AINS.

• Prezența patologiei renale
• Diabetul zaharat
• Hipertensiune arterială
• Insuficiență cardiacă congestivă
• Ciroză
• Scăderea volumului sanguin circulant (administrarea de diuretice, transpirații)

Nefrotoxicitatea AINS se realizează prin două mecanisme - inhibarea sintezei PG și idiosincrazia față de AINS. În condiții normale de perfuzie, rinichii nu produc PG, deci nu există efecte secundare la utilizarea AINS. O scădere a perfuziei renale (în insuficiența renală cronică și ICC, deshidratare, boli hepatice, la bătrânețe) este însoțită de producerea de PGE2 _și PP2 _. Aceste PG induc vasodilatație locală pentru a menține fluxul sanguin glomerular normal și stimulează, de asemenea, diureza, natriureza și eliberarea de renină. Dacă un astfel de pacient ia AINS, fluxul sanguin renal și filtrarea glomerulară scad, secreția de hormon antidiuretic crește, clorura de sodiu și apa sunt reținute, iar eliberarea de renină este suprimată. Apare o stare de hipoaldosteronism hiporeninemic și se poate dezvolta insuficiență renală acut. Inhibarea COX de către AINS poate duce, de asemenea, la hiperkaliemie, în special la pacienții cu boli concomitente, în principal diabet zaharat, și la nivelarea efectelor terapiei diuretice și antihipertensive.

Nefrita interstițială alergică este o manifestare a idiosincraziei la AINS, însoțită de febră, erupție cutanată și eozinofilie, apare la 1-2 săptămâni după începerea tratamentului cu AINS și regresează la întreruperea acestora. Alte manifestări ale idiosincraziei la AINS includ nefroza lipidică și necroza papilară.

În ciuda faptului că hepatotoxicitatea este o manifestare rară a intoleranței la AINS, frecvența acestui efect secundar variază în funcție de utilizarea diferitelor medicamente din acest grup. Astfel, afectarea hepatică la administrarea de acid acetilsalicilic depinde de doza medicamentului și de boală - în lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă juvenilă, hepatotoxicitatea se dezvoltă mai des decât în alte boli. Hepatopatia cauzată de administrarea de acid acetilsalicilic este adesea asimptomatică, rareori duce la dezvoltarea insuficienței hepatice cronice și foarte rar - la deces.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Tipuri de leziuni hepatice induse de AINS

Hepatocelular	Colestatic	Amestecat
Acid acetilsalicilic Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Nabumetonă	Sulindak Piroxicam Naproxen

În plus, există date despre afectarea hepatică cauzată de nimesulidă.

Majoritatea pacienților care iau medicamente din această clasă aparțin grupului de persoane în vârstă care necesită prevenție constantă a evenimentelor cardiovasculare acute. Pe baza analizei a 181.441 de cazuri, W. A. Ray și colab. (2002) au concluzionat că, în ciuda blocării combinate a COX-1 și COX-2, AINS neselective nu au un efect cardioprotector (spre deosebire de acidul acetilsalicilic în doze mici), așa că, dacă este necesar, acestea pot fi prescrise împreună cu acidul acetilsalicilic. Astfel, ibuprofenul blochează efectul inhibitor al dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra eliberării de tromboxan și a agregării plachetare, iar diclofenacul cu acțiune mai lentă are efecte similare întârziate și, prin urmare, este mai bine combinat cu acidul acetilsalicilic. În același timp, s-a constatat că coxibii și paracetamolul nu concurează cu acidul acetilsalicilic în doze mici în ceea ce privește funcția de dezagregare. Cu toate acestea, acidul acetilsalicilic poate agrava tolerabilitatea AINS, așa cum s-a demonstrat în studiul CLASS. Prin urmare, atunci când se alege un AINS pentru un pacient care primește acid acetilsalicilic în doze mici, este necesar să se țină cont de natura interacțiunii acestora.

AINS care provoacă reacții adverse hepatice

Foarte rar	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozină
	Piroxicam
Rareori	Diclofenac
	Fenilbutazonă
	Sulindak

În ultimii ani, problema interacțiunii dintre AINS și medicamentele antihipertensive, precum și utilizarea AINS în hipertensiunea arterială, a devenit relevantă. Se știe că, din cauza supresiei COX-1, necesară pentru menținerea multor funcții fiziologice, inclusiv a circulației renale, AINS pot neutraliza efectul multor agenți antihipertensivi, în special al inhibitorilor ECA și al blocantelor receptorilor beta-adrenergici. În plus, efectul inhibitorilor specifici COX-2 asupra sistemului cardiovascular nu a fost suficient studiat. Într-un studiu comparativ randomizat al celecoxibului (200 mg/zi) și rofecoxibului (25 mg/zi) la peste 800 de pacienți cu osteoartrită care primeau terapie antihipertensivă pentru hipertensiunea arterială esențială, Welton și colab. (2001) au constatat că tensiunea arterială sistolică a crescut la 17% dintre pacienții care au luat rofecoxib și la 11% dintre cei care au luat celecoxib, iar tensiunea arterială diastolică a crescut la 2,3% și, respectiv, 1,5%. După 6 săptămâni de tratament, tensiunea arterială sistolică a crescut în medie cu 2,5 mm Hg la pacienții care au primit rofecoxib comparativ cu valoarea inițială și chiar a scăzut cu 0,5 mm Hg în grupul tratat cu celecoxib. Autorii au concluzionat că coxibii și medicamentele antihipertensive sunt compatibile, dar celecoxibul a fost mai bine tolerat - sindromul de edem și destabilizarea tensiunii arteriale s-au dezvoltat mai rar. Aproape jumătate dintre pacienții din ambele grupuri au primit diuretice, inhibitori ai ECA, antagoniști ai calciului, blocante ale receptorilor beta-adrenergici ca monoterapie față de medicamentele antihipertensive, restul pacienților din fiecare grup (48,5% și, respectiv, 44,9% - celecoxib și rofecoxib) au primit terapie combinată, iar mai mult de o treime (37,9% și 37,1%) din fiecare grup - acid acetilsalicilic în doze mici. Astfel, rezultatele acestui studiu indică compatibilitatea inhibitorilor specifici COX-2, celecoxib și rofecoxib, cu diverse medicamente antihipertensive sau combinații ale acestora, precum și o combinație cu acid acetilsalicilic în prezența unui risc de tromboză.

Pe lângă acțiunea mediată de PG, AINS au și alte efecte care nu sunt asociate cu PG și COX. Printre acestea se numără un efect direct asupra diferitelor procese din celule și membranele celulare. Astfel, AINS inhibă activarea și chemotaxia granulocitelor neutrofile, reduc producția de radicali liberi de oxigen în acestea. Fiind substanțe lipofile, AINS sunt încorporate în stratul bilipidic al membranelor celulare și, împiedicând astfel interacțiunea dintre proteine, inhibă transmiterea semnalelor. Unele AINS in vitro inhibă intrarea fagocitelor în zona inflamatorie.

Pe lângă inhibarea sintezei PG, există date despre alte mecanisme de activitate analgezică a AINS. Acestea includ: acțiune antinociceptivă centrală de tip opioid: blocarea receptorilor NMDA (creșterea sintezei acidului kinurenic), modificarea conformației subunităților alfa ale proteinei G, suprimarea semnalelor dureroase aferente (neurokinine, acid glutamic), creșterea conținutului de 5-hidroxitriptamină. Existența mecanismelor independente de PG este evidențiată indirect de datele privind disocierea dintre efectele antiinflamatorii (dependente de COX) și analgezice (antinociceptive) ale AINS.

Clasificarea AINS

O serie de AINS afectează sinteza proteoglicanilor de către condrocite in vitro. JT Dinger și M. Parker (1997) au propus o clasificare a AINS pe baza acțiunii lor in vitro asupra sintezei componentelor matricei cartilajului în osteoartrita:

Inhibitor:

• indometacină,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulidă,

Neutru:

• piroxicam,
• nabumetonă,

Stimulenți:

• tenidăp,
• aceclofenac.

Cu toate acestea, extrapolarea rezultatelor unor astfel de studii la corpul uman este discutabilă. GJ Carrol și colab. (1992) au efectuat aspirații lunare de lichid articular din articulațiile genunchiului la 20 de pacienți cu osteoartroză care au luat piroxicam și au constatat o ușoară scădere a concentrației de keratan sulfat. Deși rezultatele obținute pot indica o scădere a catabolismului proteoglicanilor, așa cum subliniază autorii, sunt posibile și alte interpretări.

Salicilații inhibă activitatea fosfolipazei C în macrofage. Unele AINS in vitro inhibă producția de factor reumatoid, previn aderența granulocitelor neutrofile la celulele endoteliale și reduc expresia L-selectinelor, inhibând astfel migrarea granulocitelor către zona inflamatorie.

Un alt efect biologic important al AINS, care nu are legătură cu PG, este influența asupra metabolismului oxidului nitric. Astfel, AINS inhibă transcripția dependentă de NF-kB, ceea ce duce la blocarea sintazei NO inductibile. Aceasta din urmă, indusă de citokinele proinflamatorii, produce o cantitate mare de NO, ceea ce duce la creșterea semnelor de inflamație - hiperemie, creșterea permeabilității vasculare etc. Acidul acetilsalicilic în doze terapeutice inhibă exprimarea sintazei NO inductibile și producerea ulterioară de NO.

Astfel, în funcție de natura blocării COX, AINS se împart în inhibitori COX selectivi și neselectivi. Inhibitorii selectivi COX-2 au un spectru mai mic de efecte secundare și sunt mai bine tolerați. Selectivitatea relativă a AINS pentru fiecare izomer este definită ca raportul COX-2/COX-1 și se calculează din indicele 1C ₅₀ al medicamentului pentru ambele izoforme, care exprimă concentrația medicamentului ce inhibă sinteza PG cu 50%. Un coeficient de selectivitate sub 1 indică selectivitate relativă față de COX-2, în timp ce un coeficient peste 1 indică selectivitate relativă față de COX-1.

Clasificarea AINS în funcție de capacitatea lor de a bloca selectiv activitatea COX-1 sau COX-2

Inhibitori selectivi ai COX-1	Inhibitorii COX-1 și COX-2	Inhibitori selectivi ai COX-2	Inhibitori COX-2 foarte selectivi
Acid acetilsalicilic în doze mici	Majoritatea AINS-urilor	Meloxicam Nabumetonă Etodolac Nimesulid	Celecoxib Rofecoxib Flosulid

Diverse modele experimentale sunt utilizate pentru a determina selectivitatea COX a AINS. Trebuie menționat că compararea directă a rezultatelor studiilor de selectivitate a AINS obținute în diferite laboratoare este imposibilă, deoarece valorile IC50 _și raportul COX-2/COX-1 variază foarte mult chiar și atunci când se utilizează aceeași tehnică. O astfel de variabilitate poate depinde de tipul de celule utilizate ca model, tipul de preparare enzimatică, timpul de incubare cu AINS, metoda de inducție COX-2, conținutul de proteine din mediul nutritiv etc. De exemplu, nabumetona prezintă proprietăți selective COX-2 într-un model care utilizează enzima murină în membranele microsomale, dar selectivitatea sa COX-2 este insuficientă pentru a o demonstra în modele ale enzimei umane în membranele celulare sau microsomale sau în celulele sanguine umane ex vivo (Patrignani P. și colab., 1994).

Astfel, pentru a evalua mai precis selectivitatea AINS, este necesar ca rezultatele să fie confirmate în mai multe modele. Studiile care utilizează celule sanguine umane s-au dovedit a fi cele mai indicative. Deși valoarea absolută poate varia, ordinea raportului COX-2/COX-1 este în general aceeași atunci când compușii sunt testați prin mai multe metode.

Inhibitorii COX neselectivi nu și-au pierdut relevanța datorită activității lor antiinflamatorii ridicate și efectului analgezic pronunțat, dar utilizarea lor este asociată cu o probabilitate mai mare de a dezvolta efecte secundare.

Există câteva zeci de AINS care sunt similare ca proprietăți chimice și farmacologice, precum și ca mecanism de acțiune.

Până în prezent, nu există dovezi clare ale superiorității unui AINS față de altul în ceea ce privește eficacitatea. Chiar dacă un studiu multicentric relevă avantajele unui medicament din acest grup, acest lucru nu este adesea confirmat în practica clinică de rutină. Cu toate acestea, este posibil să se evalueze și să se compare tolerabilitatea AINS. Siguranța este principala caracteristică prin care se disting medicamentele din acest grup.

Studiul multicentric LINK a demonstrat că, în cazul utilizării pe termen lung a indometacinului, pierderea cartilajului articular crește de 2 ori comparativ cu placebo. Hepatotoxicitatea este observată mai des în cazul diclofenacului. Meningita aseptică este o reacție adversă rară, dar severă, la ibuprofen și sulindac. Cistita este o complicație observată în timpul tratamentului cu acid tiaprofenic; alveolita poate fi indusă de naproxen, indometacinul provoacă somnolență. Modificări ale hemoleucogramei, precum și diverse erupții cutanate, pot apărea ocazional în cazul utilizării tuturor AINS. Conform lui N. Bateman (1994), dintre AINS neselective, ibuprofenul și diclofenacul sunt cele mai sigure, iar piroxicamul și azapropazona sunt cele mai toxice. Cu toate acestea, D. Henry și colab. (1996) au stabilit că tolerabilitatea ibuprofenului în doze mari nu a diferit de cea a naproxenului și indometacinului. În același timp, eficacitatea și siguranța derivaților de acid propionic au servit drept bază pentru eliberarea formelor de dozare fără prescripție medicală ale acestor medicamente (ibuprofen, ketoprofen și naproxen), care sunt utilizate pe scară largă pentru ameliorarea durerii de diferite etiologii.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Clasificarea AINS după structura chimică

I. Derivați de acid
Acizi arilcarboxilici
A. Derivați ai acidului salicilic (salicilați)	B. Derivați ai acidului antranilic (fenamați)
Acid acetilsalicilic	Acid flufenamic
Diflunisal	Acid mefenamic
Trisalicilat	Acid meclofenamic
Benorilat	Acid niflumic
Salicilat de sodiu	Acid tolfenamic
Acizi arilalcanoici
A. Derivați ai acidului arilacetic	B. Derivați ai acidului heteroaril acetic
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperac
Fentiazac	Ketorolac
B. Derivați de indol/acid indolacetic	G. Derivați ai acidului arilropionic
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacină	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Acid tiaprofenic
	Pirprofen
Acizi enolici
A. Derivați de pirazolonă (pirazolindione)	B. Oxycam-uri
Fenilbutazonă	Piroxicam
Oxifenbutazonă	Sudoxicam
Azapropazonă	Meloxicam
Feprazonă	Feprazonă
II. Derivați neacidi
Fluorproquazonă	Prokvazon
Flumisol	Tiaramidă
Tinoridină	Bufeksamak
Colchicină	Epirizol
Nabumetonă	Nimesulid
III. Medicamente combinate
Diclofenac + Misoprostol
Fenilbutazonă + dexametazonă etc.

Întrucât reacțiile adverse gastrointestinale grave cauzate de AINS sunt dependente de doză, AINS neselective COX trebuie prescrise pacienților cu osteoartrită pentru ameliorarea durerii într-o doză mică, adică „analgezică”, care poate fi crescută la o doză „antiinflamatorie” dacă prima doză este ineficientă. Pentru pacienții cu risc, AINS neselective COX, chiar și în doze mici, trebuie prescrise în combinație cu gastroprotectoare.

În studiul clinic MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), controlat cu placebo, cu durata de 6 luni, adăugarea analogului sintetic de PG misoprostol (800 mcg/zi) la AINS a dus la o scădere cu 40% a incidenței reacțiilor adverse gastrointestinale grave, comparativ cu placebo. În același timp, în ciuda numărului mare de pacienți examinați (aproximativ 9.000 de mii), reducerea riscului de reacții adverse la misoprostol a atins cu greu semnificația statistică (p=0,049). Mai mult, administrarea de misoprostol a fost asociată cu alte reacții adverse dependente de doză, în special diaree. Misoprostolul în doză de 400 mcg/zi a fost mai bine tolerat decât în doză de 800 mcg/zi, dar, conform datelor fibrogastroscopice, a provocat un efect gastroprotector mai mic.

Ca alternativă la misoprostol, este rezonabil să se utilizeze antagoniști ai receptorilor H2 ₍ de exemplu, famotidină) sau inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol). Ambele grupuri de medicamente au demonstrat eficacitate în tratamentul și prevenirea ulcerelor induse de AINS în studii care au utilizat fibrogastroscopia. Cu toate acestea, la doze terapeutice obișnuite, antagoniștii H2 _au fost mai puțin eficienți decât misoprostolul, în timp ce omeprazolul nu a fost inferior acestuia în tratamentul ulcerelor induse de AINS, a fost mai bine tolerat și a avut o rată de recurență mai mică.

Meloxicamul este un inhibitor selectiv al COX-2. Siguranța meloxicamului in vivo și eficacitatea sa la pacienții cu osteoartrită au fost raportate în numeroase publicații.

Obiectivul principal al studiului multicentric, prospectiv, dublu-orb, randomizat MEloxicam Large-Scale International Study Safety Assessment (MELISSA) a fost studierea tolerabilității meloxicamului (medicamentul Movalis, fabricat de Boehringer Ingelheim, este înregistrat și utilizat în Ucraina) la grupuri mari de pacienți, relativ nerandomizați, și completarea datelor obținute în alte studii în condiții mai limitate (Hawkey C. și colab., 1998). Diclofenacul, un medicament cu un nivel relativ scăzut de toxicitate asupra tractului gastrointestinal, a fost ales ca medicament de comparație. Pe baza rezultatelor studiilor realizate de M. Distel și colab. (1996) și J. Hosie și colab. (1996), a fost recomandată o doză de meloxicam de 7,5 mg/zi pentru utilizare într-un tratament scurt în timpul exacerbării simptomelor osteoartritei. Studiul a inclus 10.051 de pacienți cu osteoartrită, care au fost împărțiți în trei grupuri în funcție de tratamentul primit (meloxicam - 7,5 mg/zi, diclofenac cu eliberare modificată - 100 mg/zi sau placebo timp de 28 de zile). În grupul de pacienți care au primit meloxicam, s-au înregistrat semnificativ mai puține reacții adverse de la nivelul sistemului digestiv decât la pacienții tratați cu diclofenac (Fig. 99). Reacțiile adverse grave (efect ulcerogen, perforație a ulcerului, sângerări gastrointestinale) au fost observate la 5 pacienți din grupul meloxicam și la 7 pacienți din grupul diclofenac (p> 0,05). Endoscopic, complicațiile ulcerului au fost constatate la 4 pacienți care au primit diclofenac, în timp ce în grupul meloxicam nu s-au constatat complicații ale ulcerului. În grupul meloxicam, durata totală a spitalizării din cauza dezvoltării reacțiilor adverse a fost de 5 zile, în timp ce în grupul diclofenac a fost de 121 de zile. Printre cei care au refuzat tratamentul din această cauză, 254 de pacienți (5,48%) au luat meloxicam, iar 373 de pacienți (7,96%) au luat diclofenac (p<0,001). Reacțiile adverse de la nivelul tractului gastrointestinal au fost motivul refuzului pacienților de a continua tratamentul în 3,02% din cazuri în grupul cu meloxicam și în 6,14% din cazuri în grupul cu diclofenac (p<0,001). Cu toate acestea, un număr semnificativ mai mare de pacienți care au primit meloxicam au refuzat tratamentul ulterior din cauza eficacității sale insuficiente (80 din 4635 în grupul cu meloxicam și 49 din 4688 în grupul cu diclofenac, p<0,01). În grupul de pacienți care au luat diclofenac, s-a observat, de asemenea, o dinamică pozitivă mai pronunțată a scorului durerii VAS decât în grupul cu meloxicam. Astfel, rezultatele studiului indică faptul că profilul de tolerabilitate al meloxicamului este semnificativ mai bun în comparație cu alte AINS, inclusiv diclofenac, ceea ce se poate datora selectivității COX-2, precum și altor motive (de exemplu, doză).

O meta-analiză a rezultatelor a 10 studii comparative randomizate privind eficacitatea și/sau tolerabilitatea meloxicamului în doze de 7,5 mg/zi și 15 mg/zi și AINS de referință (piroxicam - 20 mg/zi, diclofenac - 100 mg/zi, naproxen - 750 mg/zi) a arătat că primele au provocat semnificativ mai puține efecte secundare în comparație cu AINS de referință (raport relativ - OR - 0,64, IC 95% 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). În special, pacienții care au luat meloxicam au fost mai puțin predispuși la efecte ulcerogene, perforație a ulcerului și sângerări gastrointestinale (OR=0,52, IÎ 95% 0,28-0,96), au fost mai puțin predispuși să refuze tratamentul suplimentar din cauza apariției efectelor secundare (OR=0,59, IÎ 95% 0,52-0,67) și, de asemenea, au fost mai puțin predispuși să se plângă de dispepsie (OR=0,73, IÎ 95% 0,64-0,84).

Nimesulida este un AINS care se distinge chimic de alți reprezentanți ai acestei clase prin absența proprietăților acide. Nimesulida este un reprezentant al unui grup relativ nou de derivați de sulfonanilide (Bennett A., 1996). Interesant este că nimesulida a fost inițial caracterizată ca un inhibitor COX slab, fapt constatat în diverse studii in vitro. S-a presupus că mecanismul „non-prostaglandin” este mai important pentru nimesulid. Conform lui JR Vane și RM Boning (1996), coeficientul de selectivitate al nimesulidei, determinat in vitro folosind un sistem celular intact, este de 0,1.

Farmacocinetica medicamentului este asociată nu numai cu selectivitatea sa pentru COX-2, ci și cu particularitatea structurii sale chimice (spre deosebire de alte AINS, nimesulida are proprietăți acide slabe) și timpul de înjumătățire (nimesulida - 1,5-5 ore, piroxicamul - aproximativ 2 zile).

Blocarea enzimei fosfodiesterază IV provoacă și alte efecte pozitive ale nimesulidei:

• inhibarea producției de radicali liberi de oxigen,
• blocarea metaloproteazelor (stromelizină (proteoglicanază) și colagenază)
• efect antihistaminic.

Rezultatele numeroaselor studii indică eficacitatea și siguranța ridicată a nimesulidei la pacienții cu osteoartroză. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, P. Blardi și colab. (1991) au studiat eficacitatea nimesulidei la 40 de pacienți cu „osteoartroză cu diverse localizări” și au constatat avantajul nimesulidei în reducerea severității durerilor articulare și a redorii matinale. Într-un alt studiu cu un design similar, RL Dreiser și colab. (1991) au constatat un avantaj semnificativ al nimesulidei comparativ cu placebo în tratamentul a 60 de pacienți cu osteoartroză a articulațiilor genunchiului timp de 2 săptămâni, conform scorului VAS pentru durere și scorului AFI Leken, în timp ce incidența efectelor secundare în grupul de pacienți care au primit medicamentul nu a depășit-o pe cea din grupul placebo.

Tabelul prezintă un rezumat al rezultatelor studiilor controlate care au comparat eficacitatea și siguranța nimesulidei cu AINS de referință. Durata tratamentului în aceste studii a variat de la 3 săptămâni la 6 luni, nimesulida și medicamentele de comparație fiind prescrise în doze terapeutice, cu excepția studiului realizat de V. Fossaluzza și colab. (1989), în care doza zilnică de naproxen (500 mg) a fost în mod evident insuficientă.

Celecoxibul este primul reprezentant al grupului coxibilor - inhibitori specifici COX-2. Medicamentul îndeplinește toate criteriile unui AINS specific COX-2 - inhibă COX-2 in vitro și in vivo, prezintă activitate antiinflamatorie și analgezică la om, doza de medicament necesară pentru a suprima sinteza PG în stomac și a perturba agregarea plachetară in vivo fiind de multe ori mai mare decât doza terapeutică. Pentru a inhiba activitatea COX-1, concentrația de celecoxib trebuie să fie de 375 de ori mai mare decât cea necesară pentru a suprima activitatea COX-2.

Unul dintre primele studii comparative ample privind eficacitatea celecoxibului (Celebrex, un medicament promovat în comun de Pfizen și Pharmacia Corp., este înregistrat în Ucraina) a fost un studiu realizat de L. Simon și colab. (1999), în care 1.149 de pacienți cu osteoartrită au fost împărțiți în mai multe grupuri: celecoxib la 100, 200 și 400 mg de două ori pe zi (240, 235 și, respectiv, 218 pacienți), naproxen la 500 mg de două ori pe zi (225 de pacienți) și placebo (213 pacienți). Eficacitatea ambelor medicamente a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo. Incidența ulcerelor mucoasei gastrointestinale detectate endoscopic în grupul placebo a fost de 4%, ceea ce nu a fost diferit față de cea observată la pacienții care au primit celecoxib (la o doză de 100 mg de două ori pe zi - 6%; la o doză de 200 mg de două ori pe zi - 4%; la o doză de 400 mg de două ori pe zi - 6%; p > 0,05 în toate cazurile). Incidența leziunilor gastrointestinale la pacienții care au primit naproxen a fost semnificativ mai mare - 26% (p < 0,001 comparativ cu placebo și toate dozele de celecoxib).

CLASS (Studiul de siguranță al celecoxibului pe termen lung în cazul artritei) este un studiu multicentric (386 de centre), controlat, dublu-orb, randomizat, privind tolerabilitatea celecoxibului la 8059 de pacienți cu osteoartrită și poliartrită reumatoidă. Medicamentul studiat a fost prescris în doză de 400 mg de 2 sau 4 ori pe zi, adică în doză de 2 sau 4 ori mai mare decât cea aprobată de FDA pentru pacienții cu poliartrită reumatoidă și osteoartrită, în timp ce medicamentele de comparație au fost prescrise în doze terapeutice: ibuprofen în doză de 800 mg de 3 ori pe zi și diclofenac în doză de 75 mg de 2 ori pe zi. În plus, pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare acute, acidul acetilsalicilic a fost permis în doză sub 325 mg/zi. Rezultatele studiului indică faptul că frecvența efectelor secundare de la nivelul tractului gastrointestinal superior atunci când se utilizează celecoxib în doze de 2-4 ori mai mari decât doza terapeutică maximă timp de 6 luni este mai mică decât atunci când se administrează medicamente de comparație (ibuprofen și diclofenac) în doze terapeutice standard. La pacienții care iau AINS, ulcerele simptomatice ale tractului gastrointestinal superior și complicațiile acestora (perforație, stenoză, sângerare) au fost observate semnificativ mai des decât în cazul tratamentului cu celecoxib - în grupul cu celecoxib, frecvența acestor efecte secundare a fost de 2,08%, în grupul cu medicament de comparație - 3,54% (p = 0,02). O analiză statistică mai detaliată nu a relevat diferențe fiabile în ceea ce privește frecvența complicațiilor ulcerelor gastrice și duodenale între grupurile studiate (0,76 și, respectiv, 1,45%, p = 0,09). Conform autorilor, acest lucru s-a datorat aportului de acid acetilsalicilic de către unii pacienți (>20%) - în rândul acestei categorii de pacienți, frecvența complicațiilor ulcerelor peptice în grupurile tratate cu celecoxib și cu medicamentul de comparație a fost de 2,01 și, respectiv, 2,12% (p = 0,92), frecvența ulcerelor simptomatice și a complicațiilor acestora a fost de 4,7 și, respectiv, 6% (p = 0,49). În același timp, la pacienții care nu au luat acid acetilsalicilic, s-a constatat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește frecvența complicațiilor ulcerelor peptice între grupurile tratate cu Celebrex (0,44%) și AINS (1,27%, p = 0,04), precum și în ceea ce privește frecvența ulcerelor simptomatice și a complicațiilor acestora (1,4 și, respectiv, 2,91%, p = 0,02). Cu toate acestea, frecvența efectelor adverse din sistemul cardiovascular în grupurile tratate cu celecoxib și AINS a fost aceeași, indiferent de aportul de acid acetilsalicilic. Astfel, conform studiului CLASS, celecoxibul administrat în doze peste doza terapeutică se caracterizează printr-o incidență mai mică a ulcerelor gastrointestinale superioare simptomatice, comparativ cu AINS administrate în doze standard. Terapia concomitentă cu aspirină în doze mici a dus la agravarea tolerabilității celecoxibului la pacienții cu osteoartrită și poliartrită reumatoidă.

Având în vedere că celecoxibul nu inhibă COX-1 plachetară și, prin urmare, spre deosebire de AINS neselective, nu afectează agregarea plachetară, problema unei posibile creșteri a incidenței evenimentelor cardiovasculare datorate hipercoagulării (infarct miocardic, accident vascular cerebral), descrisă anterior la pacienții care iau un alt inhibitor specific COX-2, rofecoxibul, a fost pe larg discutată recent. Cu toate acestea, o analiză a unei baze de date care include peste 13.000 de pacienți tratați cu celecoxib și rezultatele studiului CLASS la pacienții cu artroză și artrită reumatoidă nu au evidențiat o creștere a incidenței acestor complicații.

Scopul unui alt studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost de a compara eficacitatea și tolerabilitatea celecoxibului 200 mg/zi și a diclofenacului 150 mg/zi la 600 de pacienți cu osteoartrită de genunchi. Dinamica criteriilor primare de eficacitate (VAS și WOMAC) pe parcursul a 6 săptămâni de terapie cu celecoxib și diclofenac a fost mai pronunțată decât în grupul placebo. În același timp, nu s-a constatat nicio diferență statistic semnificativă în ceea ce privește eficacitatea între cei care au primit Celebrex și diclofenac. Reacțiile adverse au fost observate la 51% dintre pacienți (în grupul placebo - în 50%, în grupul celecoxib - în 50% și în grupul diclofenac - în 54% din cazuri).

Apariția edemului periferic, a flatulenței și a mialgiei a fost observată mai frecvent în grupurile cu celecoxib și diclofenac decât în grupul placebo: Alte reacții adverse au fost la fel de frecvente la pacienții care au luat celecoxib și placebo. La pacienții care au luat diclofenac, reacțiile adverse de la nivelul sistemului digestiv au fost înregistrate mai frecvent decât în grupurile cu celecoxib și placebo (25, 19 și respectiv 18%), inclusiv dispepsie, diaree, dureri abdominale, greață și constipație. În plus, în grupul cu diclofenac, s-a observat o creștere semnificativă statistic a nivelului transaminazelor hepatice, a creatininei serice și o scădere a concentrației de hemoglobină, comparativ cu placebo. Astfel de fenomene nu au fost detectate în grupul cu celecoxib. Se poate concluziona că eficacitatea celecoxibului în doză de 200 mg/zi în reducerea simptomelor osteoartritei genunchiului este echivalentă cu cea a diclofenacului în doză de 150 mg/zi, dar celecoxibul este superior celui din urmă în ceea ce privește siguranța și tolerabilitatea.

Rezultatele studiilor recente care indică participarea COX-2 la dezvoltarea normală a rinichilor în timpul embriogenezei și menținerea echilibrului electrolitic necesită un studiu mai aprofundat al efectelor secundare nefrologice și cardiovasculare ale celecoxibului. În plus, au fost obținute date privind scăderea efectului hipotensiv al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) de către un alt inhibitor specific COX-2, rofecoxibul, precum și o creștere dependentă de doză a tensiunii arteriale și dezvoltarea edemului periferic. Prin urmare, datele lui A. Whelton și colab. (2000), care au analizat rezultatele a 50 de studii clinice care au implicat peste 13.000 de pacienți, dintre care aproximativ 5.000 au luat celecoxib timp de cel puțin 2 ani, prezintă un interes deosebit.

Cele mai frecvente efecte secundare au fost edemul periferic (la 2,1%), hipertensiunea arterială (la 0,8%), dar dezvoltarea lor nu a depins de doză și durata tratamentului. În general, frecvența edemului periferic la pacienții care au primit celecoxib nu a diferit de cea a celor care au primit placebo și a fost mai mică decât în cazul administrării de AINS neselective. Dezvoltarea edemului nu a dus la o creștere a greutății corporale sau a tensiunii arteriale atât în grupul în ansamblu, cât și la pacienții cu factori de risc pentru această complicație, de exemplu, la persoanele care primesc terapie diuretică. Nu s-au observat interacțiuni medicamentoase negative între celecoxib și blocantele receptorilor beta-adrenergici, blocantele canalelor de calciu, inhibitorii ECA și diureticele. Toate aceste date oferă dovezi convingătoare că celecoxibul nu numai că are un profil de siguranță gastrointestinală favorabil, dar este și bine tolerat de pacienții cu risc crescut de leziuni renale induse de AINS și boli cardiovasculare. Astfel, dezvoltarea efectelor secundare nefrologice și cardiovasculare nu este o proprietate specifică a inhibitorilor COX-2 și este probabil asociată cu idiosincrazie față de rofecoxib sau metaboliții săi.

Analizele preliminare au arătat avantajele farmacoeconomice ale celecoxibului în comparație cu AINS neselective la pacienții cu risc de a dezvolta complicații gastrointestinale severe induse de AINS, ținând cont de costurile prevenirii acestora (utilizarea misoprostolului sau omeprazolului). De exemplu, la pacienții cu artrită reumatoidă (PR) fără risc de a dezvolta gastropatie cauzată de AINS, incidența acestor complicații este de 0,4%. Dacă presupunem că celecoxibul reduce incidența acestei complicații cu 50%, atunci prevenirea unei complicații va fi observată doar la 1 din 500 de pacienți. În același timp, la pacienții vârstnici cu un risc de 5% de complicații induse de AINS, tratamentul cu celecoxib poate preveni dezvoltarea acestora la până la 1 din 40 de pacienți. Aceasta a servit drept bază pentru includerea inhibitorilor COX-2 (și în principal ai celecoxibului) în standardul terapiei pentru artroză (OA) în SUA (ACR, 2000).

Scopul studiului nostru a fost optimizarea calității tratamentului pe baza includerii inhibitorului COX-2, celecoxib, în complexul de tratament medicamentos al artrozei și studierea impactului acestuia asupra calității vieții pacienților.

Au fost examinați cincisprezece pacienți cu artroză, cu vârsta cuprinsă între 49 și 65 de ani; durata medie a bolii a fost de 5,0 ± 2,3 ani. Prezența afectării articulației genunchiului a fost un criteriu obligatoriu de includere. Stadiul II la radiografie a fost diagnosticat la 10 pacienți cu artroză, iar stadiul III la 5 pacienți. Perioada de eliminare a AINS a fost de cel puțin 7 zile înainte de începerea studiului. Pacienții cu artroză au primit celecoxib în doză de 200 mg/zi timp de 3 luni.

Pentru a determina eficacitatea terapiei la pacienții cu osteoartroză, au fost evaluați indicele Lequesne, durerea conform VAS și succesul tratamentului în funcție de pacient și medic. Toți pacienții cu osteoartroză au fost supuși unei examinări ecografice a articulațiilor genunchiului înainte și după cursul terapiei, utilizând dispozitivul SONOLINE Omnia (Siemens) cu senzor liniar 7.5L70 (frecvență 7,5 MHz) în modul „orto” în planurile longitudinal și transversal. În timpul ecografiei, s-a efectuat o evaluare strat cu strat a stării capsulei articulare și a membranei sinoviale a acesteia, precum și a lichidului sinovial, cartilajului hialin, epifizelor osoase și țesuturilor periarticulare.

Calitatea vieții a fost evaluată folosind chestionarul SF-36.

La pacienții cu artroză, pe fondul terapiei cu celecoxib, intensitatea durerii conform VAS a scăzut cu 54%, iar indicele Lequesne - cu 51%. Pacienții au evaluat eficacitatea tratamentului cu celecoxib ca fiind foarte bună și bună (9 și, respectiv, 6 persoane).

Conform analizei scalelor SF-36, impactul bolii asupra stării emoționale, funcțiilor fizice și sănătății mintale a pacienților este exprimat nesemnificativ. S-a observat un număr mare de răspunsuri pozitive la tratament.

Tolerabilitatea tratamentului a fost evaluată ca fiind bună și foarte bună atât de către medic, cât și de către pacienți. Greața a fost observată la 1 pacient, durerea în regiunea epigastrică și hipocondrul drept a fost observată la 2 pacienți, iar acuitatea vizuală a fost redusă la 1 pacient (nu s-au detectat modificări obiective în timpul examinării oftalmologului).

Toate efectele secundare au dispărut de la sine și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei medicamentului.

La 85% dintre pacienții cu osteoartrită, schema de tratament propusă a permis ameliorarea completă a durerii, iar sinovita observată anterior (conform examenului clinic și ecografiei) nu a fost detectată la niciunul dintre pacienți.

Sub influența terapiei complexe, pacienții au îmbunătățit semnificativ majoritatea indicatorilor calității vieții, în special activitatea zilnică și starea emoțională.

Un alt reprezentant al grupului de coxibi este rofecoxibul. O serie de studii clinice au stabilit eficacitatea rofecoxibului la pacienții cu osteoartrită (în doze de 12,5 mg/zi și 25 mg/zi), artrită reumatoidă (25 mg/zi) și sindrom de durere lombară (25 mg/zi). Conform unui studiu comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, al celecoxibului în doză de 200 mg/zi (63 de pacienți cu osteoartrită a genunchiului) și al rofecoxibului în doză de 25 mg/zi (59 de pacienți cu osteoartrită a genunchiului), după 6 săptămâni de tratament, nu s-au constatat diferențe semnificative statistic în dinamica pozitivă a principalelor criterii de eficacitate între celecoxib și rofecoxib (p> 0,55), în timp ce modificările indicatorilor au fost semnificativ mai mari decât în grupul placebo (p<0,05). Incidența generală a evenimentelor adverse a fost similară în grupurile tratate cu celecoxib și rofecoxib, dar primul a avut semnificativ mai puține evenimente adverse gastrointestinale, ceea ce indică faptul că celecoxibul a fost mai bine tolerat decât rofecoxibul la dozele studiate.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]