Terapia imunosupresoare în transplant

Imunosupresoarele suprimă respingerea grefei și răspunsul primar la transplant în sine. Cu toate acestea, ele suprimă toate tipurile de răspuns imun și joacă un rol în dezvoltarea a numeroase complicații post-transplant, inclusiv decesul cauzat de infecții severe. Cu excepția cazurilor în care se utilizează grefe cu HLA identic, imunosupresoarele sunt utilizate pe termen lung după transplant, dar dozele inițiale mari pot fi reduse treptat în câteva săptămâni după procedură, iar apoi doze mici pot fi administrate pe termen nelimitat, cu excepția cazului în care respingerea grefei reprezintă o preocupare.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glucocorticoizi

Doze mari se administrează de obicei în momentul transplantului, apoi se reduc treptat până la o doză de întreținere, care se administrează pe termen nelimitat. La câteva luni după transplant, glucocorticoizii pot fi administrați o dată la două zile; acest lucru ajută la prevenirea deficitului de creștere la copii. Dacă există riscul de respingere, pacientului i se administrează din nou doze mari.

Inhibitori de calcineurină

Aceste medicamente (ciclosporină, tacrolimus) blochează procesul de transcripție în limfocitele T responsabile de producerea de citokine, rezultând o suprimare selectivă a proliferării și activării limfocitelor T.

Ciclosporina este cel mai frecvent utilizată în transplanturile de inimă și plămâni. Poate fi administrată singură, dar este de obicei utilizată în combinație cu alte medicamente (azatioprină, prednisolon), permițând administrarea acesteia în doze mai mici, mai puțin toxice. Doza inițială este redusă la o doză de întreținere la scurt timp după transplant. Acest medicament este metabolizat de enzima citocrom P-450 3A, iar nivelurile sale sanguine sunt afectate de multe alte medicamente. Nefrotoxicitatea este cel mai grav efect secundar; ciclosporina provoacă vasoconstricție a arteriolelor aferente (preglomerulare), ducând la leziuni glomerulare, hipoperfuzie glomerulară necorectabilă și insuficiență renală cronică de facto. Limfoamele cu celule B și tulburările limfoproliferative policlonale cu celule B, posibil legate de virusul Epstein-Barr, au fost raportate la pacienții care primesc doze mari de ciclosporină sau combinații de ciclosporină cu alte imunosupresoare care vizează limfocitele T. Alte reacții adverse includ hepatotoxicitate, hipertensiune arterială refractară, incidență crescută a altor neoplasme și reacții adverse mai puțin grave (hipertrofie gingivală, hirsutism). Nivelurile serice de ciclosporină nu se corelează cu eficacitatea sau toxicitatea.

Tacrolimusul este cel mai frecvent utilizat în transplanturile de rinichi, ficat, pancreas și intestin. Tratamentul cu tacrolimus poate fi inițiat în momentul transplantului sau în câteva zile după aceea. Doza trebuie ajustată în funcție de nivelurile sanguine, care pot fi afectate de interacțiunile cu alte medicamente, cum ar fi cele care afectează nivelurile de ciclosporină. Tacrolimusul poate fi util dacă ciclosporina este ineficientă sau dacă apar reacții adverse intolerabile. Reacțiile adverse ale tacrolimusului sunt similare cu cele ale ciclosporinei, cu excepția faptului că tacrolimusul predispune mai mult la diabet; hipertrofia gingivală și hirsutismul sunt mai puțin frecvente. Tulburările limfoproliferative par a fi mai frecvente la pacienții care primesc tacrolimus, chiar și la câteva săptămâni după transplant. Dacă acestea apar și este necesar un inhibitor de calcineurină, tacrolimusul este oprit și se inițiază tratamentul cu ciclosporină.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Inhibitorii metabolismului purinelor

Acest grup de medicamente include azatioprina și micofenolatul de mofetil. Tratamentul cu azatioprină, un antimetabolit, este de obicei început în momentul transplantului. Majoritatea pacienților îl tolerează bine atât timp cât își doresc. Cele mai grave efecte secundare sunt supresia măduvei osoase și, mai rar, hepatita. Azatioprina este adesea utilizată în combinație cu doze mici de ciclosporină.

Micofenolatul de mofetil (MMF), un precursor metabolizat în acid micofenolic, inhibă reversibil inozin monofosfat dehidrogenaza, o enzimă din calea nucleotidelor guaninice care este substanța limitatoare a vitezei de proliferare a limfocitelor. MMF este utilizat în combinație cu ciclosporină și glucocorticoizi în transplanturile de rinichi, inimă și ficat. Cele mai frecvente efecte secundare sunt leucopenia, greața, vărsăturile și diareea.

Rapamicine

Aceste medicamente (sirolimus, everolimus) blochează o kinază reglatoare cheie din limfocite, rezultând oprirea ciclului celular și suprimarea răspunsului limfocitelor la stimularea citokinelor.

Sirolimusul se administrează de obicei pacienților tratați cu ciclosporină și glucocorticoizi și este cel mai util la pacienții cu insuficiență renală. Reacțiile adverse includ hiperlipidemie, afectarea vindecării rănilor, suprimarea activității măduvei osoase roșii cu leucopenie, trombocitopenie și anemie.

Everolimus este frecvent prescris pentru a preveni respingerea transplantului de inimă; efectele sale secundare sunt similare cu cele ale sirolimusului.

Imunoglobuline imunosupresoare

Acest grup de medicamente include globulina antilimfocitară (ALG) și globulina antitimocitară (ATG), care sunt fracțiuni de antiser animal obținute prin imunizarea acestora cu limfocite umane, respectiv timocite. ALG și ATG suprimă răspunsul imun celular, deși răspunsul imun umoral se menține. Aceste medicamente sunt utilizate împreună cu alte imunosupresoare, ceea ce permite utilizarea acestor medicamente în doze mai mici, mai puțin toxice. Utilizarea ALG și ATG ajută la controlul rejetului acut, crescând rata de supraviețuire a grefei; utilizarea lor în timpul transplantului poate reduce rata de rejet și permite administrarea ulterioară a ciclosporinei, ceea ce reduce efectul toxic asupra organismului. Utilizarea fracțiunilor serice înalt purificate a făcut posibilă reducerea semnificativă a incidenței efectelor secundare (cum ar fi anafilaxia, boala serului, glomerulonefrita indusă de complexul antigen-anticorp).

Anticorpi monoclonali (mAbs, mAds)

Anticorpii monoclonali anti-limfocite T produc concentrații mai mari de anticorpi anti-limfocite T și cantități mai mici de alte proteine serice decât ALG și ATG. În prezent, singurul anticorp monoclonal murin utilizat în practica clinică este OKTZ. OKTZ inhibă legarea receptorului celulelor T (TCR) la antigen, rezultând imunosupresie. OKTZ este utilizat în principal pentru tratarea episoadelor acute de rejet; poate fi utilizat și în timpul transplantului pentru a reduce incidența sau a suprima debutul rejetului. Cu toate acestea, beneficiile administrării profilactice trebuie cântărite în raport cu potențialele efecte secundare, care includ infecția severă cu citomegalovirus și formarea de anticorpi neutralizanți; aceste efecte sunt eliminate atunci când OKTZ este utilizat în timpul episoadelor de rejet propriu-zise. În timpul primei utilizări, OKTZ se leagă de complexul TKP-CD3, activând celula și declanșând eliberarea de citokine care duc la febră, frisoane, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree. Administrarea preliminară de glucocorticoizi, antipiretice, antihistaminice poate ameliora afecțiunea. Reacția la prima administrare include, mai rar, dureri în piept, dispnee și respirație șuierătoare, posibil din cauza activării sistemului complement. Utilizarea repetată duce la o creștere a frecvenței tulburărilor limfoproliferative cu celule B induse de virusul Epstein-Barr. Meningita și sindromul hemolitic uremic sunt mai puțin frecvente.

Anticorpii monoclonali anti-receptor IL-2 inhibă proliferarea celulelor T prin blocarea efectului IL-2, care este secretată de limfocitele T activate. Basiliximab și dacrizumab, doi anticorpi anti-T umanizați (HAT), sunt utilizați din ce în ce mai mult pentru a trata rejetul acut al transplanturilor de rinichi, ficat și intestin; aceștia sunt utilizați și ca adjuvant la terapia imunosupresoare în timpul transplantului. Printre efectele adverse se numără raportări de anafilaxie, iar studiile izolate sugerează că daclizumab, atunci când este utilizat împreună cu ciclosporină, MMF și glucocorticoizi, poate crește mortalitatea. În plus, studiile cu anticorpi anti-receptor IL-2 sunt limitate și nu se poate exclude un risc crescut de tulburări limfoproliferative.

Iradiere

Iradierea grefei, a unei porțiuni localizate a țesutului receptor sau a ambelor poate fi utilizată pentru a trata cazurile de rejet al transplantului renal atunci când alte tratamente (glucocorticoizi, ATG) sunt ineficiente. Iradierea limfatică totală este experimentală, dar pare să suprime în siguranță imunitatea celulară, în principal prin stimularea celulelor T supresoare și, eventual, ulterior, prin uciderea clonală a celulelor reactive la antigen specific.

Terapia viitorului

În prezent, se dezvoltă metode și medicamente care induc toleranță la grefă specifică antigenului fără a suprima alte tipuri de răspuns imun. Două strategii sunt promițătoare: blocarea căii costimulatoare a celulelor T utilizând proteina de fuziune citotoxică CT1_A-4-1g61 (antigenul 4 asociat limfocitelor T); și inducerea himerismului (coexistența celulelor imune donator și receptor în care țesutul transplantat este recunoscut ca fiind propriu) utilizând tratamente pre-transplant non-mieloablative (de exemplu, ciclofosfamidă, iradiere timică, ATG, ciclosporină) pentru a induce epuizarea pe termen scurt a celulelor T, grefarea HSC-urilor donatoare și toleranța ulterioară la grefele de organe solide de la același donator.