Terapia imunosupresoare în transplant

Imunosupresoarele suprimă respingerea transplantului și un răspuns primar la transplantul în sine. Cu toate acestea, ele suprimă toate tipurile de răspuns imun și joacă un rol în dezvoltarea a numeroase complicații post-transplant, inclusiv moartea de la infecții severe. Cu excepția acestor cazuri, atunci când se utilizează HLA-identice transplanturi, imunosupresori sunt folosite pentru o lungă perioadă de timp după transplant, dar doza inițială ridicată poate fi redusă în câteva săptămâni după procedură, iar dozele apoi mai mici pot fi administrate pe termen nelimitat, dacă nu există pericol de respingere transplant.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Dozele mari sunt prescrise de regulă în timpul transplantului, apoi doza este redusă treptat la o doză de suport, care este luată infinit de lungă. La câteva luni după transplant, puteți merge la regimul de administrare a glucocorticoizilor în fiecare zi; Un astfel de regim contribuie la prevenirea tulburărilor de creștere la copii. Dacă există o amenințare de respingere, pacientul este din nou atribuit doze mari.

Inhibitorii calcineurinei

Aceste medicamente (ciclosporină, tacrolimus), bloc în procesul de transcriere limfocitelor T responsabile pentru producerea de citokine, rezultate astfel în inhibarea selectivă a proliferării și activării limfocitelor T.

Ciclosporina este cel mai frecvent utilizată pentru transplantul de inimă și pulmonar. Acesta poate fi administrat singur, dar, de obicei, utilizat împreună cu alte medicamente (azatioprină, prednison), permițând să se administreze în doze mai mici, mai puțin toxice. Doza inițială este redusă la o doză de sprijin la scurt timp după transplant. Acest medicament este metabolizat de enzima citocromului P-450 și nivelul său sanguin este influentata de multe alte medicamente. Nefrotoxicitatea este cel mai grav efect secundar; ciclosporina cauze rulment vasoconstricție (predklubochkovyh) arteriolelor, ceea ce duce pentru a învinge aparatul glomerulare nu este cedat la corecție hipoperfuzie glomerulare și de fapt, insuficiență renală cronică. La pacienții care au primit ciclosporină în doză mare sau combinație cu ciclosporina alt efect imunosupresor asupra limfocitelor T detectate limfoame cu celule B și tulburări limfoproliferative policlonal de celule B pot fi asociate cu virusul Epstein-Barr. Alte efecte adverse includ hepatotoxicitatea, hipertensiunea refractară, creșterea incidenței tumorilor și a altor efecte secundare mai puțin grave (gingival hipertrofie, hirsutism). Nivelul de ciclosporină serică nu se corelează cu eficacitatea sau toxicitatea acesteia.

Tacrolimus este cel mai adesea utilizat în transplantul de rinichi, ficat, pancreas, intestine. Tratamentul cu tacrolimus poate fi început în timpul transplantului sau pentru câteva zile după acesta. Dozajul trebuie ajustat în funcție de nivelul medicamentului din sânge, care poate fi afectat de interacțiunea cu alte medicamente, aceleași care afectează conținutul de sânge al ciclosporinei. Tacrolimus poate fi util dacă ciclosporina are efecte secundare ineficiente sau insuportabile. Efectele secundare ale tacrolimusului sunt similare cu cele ale ciclosporinei, cu excepția faptului că tacrolimus este mai predispus la dezvoltarea diabetului zaharat; Hipertrofia gingivală și hirsutismul sunt mai puțin frecvente. Afecțiunile limfoproliferative par a fi mai frecvente la pacienții cărora li se administrează tacrolimus, chiar la câteva săptămâni după transplant. Dacă se întâmplă acest lucru și este necesară administrarea unui inhibitor de calcineurină, administrarea de tacrolimus încetează și se administrează ciclosporină.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Inhibitori ai metabolismului purinic

Acest grup de medicamente includ azatioprina și micofenolatul de mofetil. Tratamentul cu azatioprină, antimetabolitul începe de obicei în timpul transplantului. Majoritatea pacienților o tolerează bine atât timp cât vă place. Cele mai grave efecte secundare sunt suprimarea activității măduvei osoase roșii și mai puțin frecvent hepatita. Azatioprina este adesea utilizată în asociere cu doze mici de ciclosporină.

Micofenolat de mofetil (MMF) - precursor este metabolizat la acidul mikofenolikovoy inhibă reversibil inozin monofosfat dehidrogenaza - enzimă cale guaninnukleotidnogo, care este o substanță care limitează viteza de proliferare a limfocitelor. MMF este prescris în asociere cu ciclosporină și glucocorticoizi pentru transplant de rinichi, inimă și ficat. Cele mai frecvente efecte secundare sunt leucopenia, greața, vărsăturile și diareea.

Rapamicină

Aceste medicamente (sirolimusus, everolimus) blochează o kinază cheie de reglementare în limfocite, având ca rezultat oprirea ciclului celular și inhibarea răspunsului de limfocite la stimularea citokinelor.

Sirolimusul este de obicei prescris pacienților cu ciclosporină și glucocorticoizi și este cel mai util la pacienții cu insuficiență renală. Efectele secundare includ hiperlipidemia, vindecarea letală a rănilor, suprimarea activității măduvei osoase roșii cu leucopenie, trombocitopenie și anemie.

Everolimus este de obicei prescris pentru a preveni respingerea unui transplant de inimă; efectele secundare ale acestui medicament sunt aceleași ca și în sirolimus.

Imunoglobuline imunosupresoare

Acest grup de medicamente includ globulinei antilimfocitică (ALG, ALG-antilimfocite globulin) și antitimocitară globulinei (ATG, ATG - antitimocitară globulin), care reprezintă o fracțiune de antiseruri animal obținut prin imunizarea limfocitelor umane sau timocite respectiv. ALG și ATG suprimă răspunsul imun celular, deși răspunsul imun umoral este reținut. Aceste medicamente sunt utilizate cu alte imunosupresoare, ceea ce permite utilizarea acestor medicamente în doze mai mici, mai puțin toxice. Utilizarea ALG APG și permite controlul rejetul acut, supraviețuirea grefei de frecvență în creștere; le folosesc în timpul transplantului poate reduce rata de respingere și pentru a permite mai târziu să numească o ciclosporină, care reduce efectele toxice asupra organismului. Utilizarea fracției de ser înalt purificată a redus semnificativ incidența efectelor secundare (cum ar fi anafilaxie, boala serului, glomerulonefrita indusă de complexul antigen-anticorp).

Anticorpi monoclonali (mAb, mAds)

MAT împotriva limfocitelor T furnizează o concentrație mai mare de anticorpi anti-T-limfocite, și cantități minime de alte proteine serice, comparativ cu ALG și ATG. În prezent, în practica clinică se utilizează doar MAT - OKTZ mouse - ul. OCT inhibă legarea receptorului de celule T (TCR) la antigen, ducând la imunosupresie. OKTZ este utilizat în principal pentru arestarea episoadelor de respingere acută; poate fi de asemenea utilizat în timpul transplantului pentru a reduce frecvența sau pentru a suprima apariția respingerii. Cu toate acestea, beneficiile utilizării profilactice ar trebui să fie comparabile cu posibilele efecte secundare, care includ infecția cu citomegalovirus sever și formarea de anticorpi neutralizanți; aceste efecte sunt eliminate atunci când se utilizează OKTZ în perioada episoadelor reale de respingere. În timpul utilizării OKTZ inițial se leagă de TKP-CD3, activarea celulei si declanseaza eliberarea de citokine care duc la febră, frisoane, mialgii, artralgii, greață, vomă, diaree. Prescrierea glucocorticoizilor, antipireticelor, antihistaminic poate atenua starea. Răspunsul la prima administrare este mai puțin probabil să includă durere toracică, dispnee și wheezing, posibil datorită activării sistemului de complement. Utilizarea repetată duce la o creștere a frecvenței tulburărilor limfoproliferative ale celulelor B induse de virusul Epstein-Barr. Mai puțin frecvente sunt meningita și sindromul hemoliticemic.

MAT la receptorul IL-2 inhibă proliferarea celulelor T prin blocarea efectului IL-2, care este secretat de limfocitele T activate. Basiliximab dakrizumab și două umanizat anti-T - (HAT, HAT - umanizat anti-T) anticorpi sunt din ce în ce încep să fie utilizate pentru tratamentul acut renale respingerea transplantului de ficat, intestin; ele sunt, de asemenea, utilizate ca adjuvant la terapia imunosupresoare în timpul transplantului. Printre efectele secundare, există un mesaj despre anafilaxie și deținerea probe separate sugerează că daclizumab, care este utilizat cu ciclosporina, MMF și corticosteroizi poate crește mortalitatea. În plus, studiile cu anticorpi la receptorul IL-2 sunt limitate, iar riscul bolilor limfoproliferative nu poate fi exclus.

Iradiație

Expunerea transplantului, regiunea locală a țesutului destinatarului, sau ambele pot fi utilizate pentru a trata cazurile de respingere a grefei renale atunci când alte medicamente (glucocorticoizi, ATG) este ineficient. Expunerea totală a sistemului limfatic este într-o fază pilot, dar mod aparent sigur suprimă imunitatea mediată celular, în primul rând datorită stimulării supresori limfocitelor T, iar mai târziu, probabil datorită distrugerii celulelor antigen reactive clonală-specifice.

Terapia viitorului

In prezent, metodele și medicamentele care induc toleranta-antigen specific a grefei fără a inhiba alte tipuri de răspuns imun dezvoltat. Promițător două strategii: blocarea T cale de costimulare celulei folosind T citotoxice asociate cu antigenul 4 (ST1_A-4) -1d61 proteină difuziv; și inducerea himerismul (coexistența celulelor imune ale donatorului și primitorului, în care țesutul transplantat este recunoscut ca fiind propriu) folosind tratamentul pretransplantation fără mieloablyatsii (de exemplu, ciclofosfamidă, iradierea timusului, ATG, tacrolimus) pentru a induce pool depleția momentana a celulelor T, grefarea donor HSCs urmat de toleranță la transplanturi de organe solide de la același donator.