Sinteza, secreția și metabolismul hormonilor tiroidieni

Precursorul T4 _și T3 _este aminoacidul L-tirozină. Adăugarea de iod la inelul fenolic al tirozinei duce la formarea de mono- sau diiodotirozine. Dacă un al doilea inel fenolic este adăugat la tirozină printr-o legătură eterică, se formează tironină. Unul sau doi atomi de iod pot fi atașați la fiecare dintre cele două sau ambele inele fenolice ale tironinei în poziția meta față de restul de aminoacid. T4 este 3,5,3',5'-tetraiodotironină, iar T3 _este 3,5,3'-triiodotironină, adică conține un atom de iod mai puțin în inelul „exterior” (lipsit de o grupare de aminoacizi). Când un atom de iod este îndepărtat din inelul „interior”, T4 _este convertit în 3,3',5'-triiodotironină sau în T3 invers ₍ pT3 ₎. Diiodotironina poate exista în trei forme (3',5'- _T₂, 3,5- _T₂ sau 3,3'-T₂ ₎. Când gruparea amino este separată de T₄ _sau T₃ _, se formează acizii tetraiodo- și respectiv triiodotiroacetici. Flexibilitatea semnificativă a structurii spațiale a moleculei de hormon tiroidian, determinată de rotația ambelor inele de tironină față de partea alanină, joacă un rol semnificativ în interacțiunea acestor hormoni cu proteinele de legare din plasma sanguină și receptorii celulari.

Principala sursă naturală de iod sunt fructele de mare. Necesarul zilnic minim de iod (în termeni de iodură) pentru oameni este de aproximativ 80 mcg, dar în unele zone în care sarea iodată este utilizată în scop preventiv, consumul de iodură poate ajunge la 500 mcg/zi. Conținutul de iodură este determinat nu numai de cantitatea care provine din tractul gastrointestinal, ci și de „scurgerile” din glanda tiroidă (în mod normal, aproximativ 100 mcg/zi), precum și de deiodarea periferică a iodotironinelor.

Glanda tiroidă are capacitatea de a concentra iodura din plasma sanguină. Alte țesuturi, cum ar fi mucoasa gastrică și glandele salivare, au o capacitate similară. Procesul de transfer al iodurii în epiteliul folicular este dependent de energie, saturabil și se realizează în conjuncție cu transportul invers al sodiului prin intermediul membranei de sodiu-potasiu-adenozin trifosfatază (ATPază). Sistemul de transport al iodurii nu este strict specific și determină livrarea în celulă a unui număr de alți anioni (perclorat, pertehnetat și tiocianat), care sunt inhibitori competitivi ai procesului de acumulare a iodurii în glanda tiroidă.

După cum s-a menționat deja, pe lângă iod, o componentă a hormonilor tiroidieni este tironina, care se formează în profunzimea moleculei proteice - tiroglobulina. Sinteza acesteia are loc în tireocite. Tiroglobulina reprezintă 75% din totalul proteinelor conținute și 50% din proteinele sintetizate la un moment dat în glanda tiroidă.

Iodura care intră în celulă este oxidată și atașată covalent de reziduurile de tirozină din molecula de tiroglobulină. Atât oxidarea, cât și iodarea reziduurilor de tirozil sunt catalizate de peroxidaza prezentă în celulă. Deși forma activă a iodului care iodează proteina nu este cunoscută cu precizie, peroxidul de hidrogen trebuie format înainte de a avea loc o astfel de iodare (adică procesul de organizare a iodului). Cel mai probabil, acesta este produs de NADH-citocrom B sau NADP-H-citocrom C reductază. Atât reziduurile de tirozil, cât și cele de monoiodotirozil din molecula de tiroglobulină sunt supuse iodării. Acest proces este influențat de natura aminoacizilor adiacenți, precum și de conformația terțiară a tiroglobulinei. Peroxidaza este un complex enzimatic legat de membrană a cărui grupă prostetică este formată de hem. Grupa hematină este absolut necesară pentru ca enzima să prezinte activitate.

Iodarea aminoacizilor precede condensarea lor, adică formarea structurilor de tironină. Ultima reacție necesită prezența oxigenului și poate avea loc prin formarea intermediară a unui metabolit activ al iodotirozinei, cum ar fi acidul piruvic, care apoi se atașează de reziduul de iodotirozil din tiroglobulină. Indiferent de mecanismul exact al condensării, această reacție este, de asemenea, catalizată de peroxidaza tiroidiană.

Greutatea moleculară a tiroglobulinei mature este de 660.000 daltoni (coeficient de sedimentare - 19). Se pare că are o structură terțiară unică, care facilitează condensarea reziduurilor de iodotirozil. Într-adevăr, conținutul de tirozină al acestei proteine diferă puțin de cel al altor proteine, iar iodarea reziduurilor de tirozil poate avea loc în oricare dintre ele. Cu toate acestea, reacția de condensare se desfășoară cu o eficiență suficient de mare, probabil, doar în tiroglobulină.

Conținutul de aminoacizi iodici din tireoglobulina nativă depinde de disponibilitatea iodului. În mod normal, tireoglobulina conține 0,5% iod sub formă de 6 reziduuri de monoiodotirozină (MIT), 4-diiodotirozină (DIT), 2-T4 _și 0,2-T3 per moleculă de proteină. T3 invers _și diiodotironinele sunt prezente în cantități foarte mici. Cu toate acestea, în condiții de deficit de iod, aceste raporturi sunt perturbate: raporturile MIT/DIT și T3 _/ T4 _cresc, ceea ce este considerat o adaptare activă a hormonenezei în glanda tiroidă la deficitul de iod, deoarece T3 _are o activitate metabolică mai mare în comparație cu _T4.

Întregul proces de sinteză a tireoglobulinei în celula foliculară a glandei tiroide este direcționat într-o singură direcție: de la membrana bazală la membrana apicală și apoi în spațiul coloidal. Formarea hormonilor tiroidieni liberi și pătrunderea lor în sânge presupune existența unui proces invers. Acesta din urmă constă într-o serie de etape. Inițial, tireoglobulina conținută în coloid este captată de procesele microvililor membranei apicale, formând vezicule de pinocitoză. Aceștia se deplasează în citoplasma celulei foliculare, unde se numesc picături coloidale. La rândul lor, fuzionează cu microzomii, formând fagolizozomi și migrează către membrana bazală ca parte a acestora. În timpul acestui proces, are loc proteoliza tireoglobulinei, în timpul căreia se formează T4 și T3 _. Aceștia _{din urmă} difuzează din celula foliculară în sânge. În celulă are loc și deiodarea parțială a T4 _odată cu formarea de T3 _. O parte dintre iodotirozine, iod și o cantitate mică de tireoglobulină intră, de asemenea, în sânge. Această din urmă circumstanță este de mare importanță pentru înțelegerea patogenezei bolilor autoimune ale glandei tiroide, care se caracterizează prin prezența anticorpilor anti-tiroglobulină în sânge. Spre deosebire de ideile anterioare, conform cărora formarea unor astfel de autoanticorpi era asociată cu deteriorarea țesutului tiroidian și cu pătrunderea tireoglobulinei în sânge, acum s-a dovedit că tiroglobulina pătrunde acolo în mod normal.

În timpul proteolizei intracelulare a tiroglobulinei, nu numai iodotironinele, ci și iodotirozinele conținute în proteină în cantități mari pătrund în citoplasma celulei foliculare. Cu toate acestea, spre deosebire de T4 _și T3 _, acestea sunt rapid deiodinate de o enzimă prezentă în fracția microsomală, formând iodură. Cea mai mare parte a acesteia din urmă este reutilizată în glanda tiroidă, dar o parte din ea părăsește celula în sânge. Deiodinarea iodotirozinelor furnizează de 2-3 ori mai multă iodură pentru sinteza nouă a hormonilor tiroidieni decât transportul acestui anion din plasma sanguină la glanda tiroidă și, prin urmare, joacă un rol major în menținerea sintezei iodotironinelor.

_{Glanda tiroidă produce aproximativ 80-100 μg de T4} pe zi. Timpul de înjumătățire al acestui compus în sânge este de 6-7 zile. Aproximativ 10% din T4 secretat este descompus zilnic în organism _. Rata de degradare a acestuia, la fel ca T3 _, depinde de legarea acestuia de proteinele serice și tisulare. În condiții normale, peste 99,95% din T4 și peste 99,5% din T3 prezent în sânge _este legat de proteinele plasmatice. Acestea din urmă acționează ca un tampon pentru nivelul hormonilor tiroidieni liberi și servesc simultan ca loc de depozitare a acestora. Distribuția T4 _și T3 _între diverse proteine de legare este afectată de pH-ul și compoziția ionică a plasmei. În plasmă, aproximativ 80% din T4 _este complexat cu globulina care leagă tiroxina (TBG), 15% cu prealbumina care leagă tiroxina (TBPA), iar restul cu albumina serică. TSH leagă 90% din T3 _, iar TSPA leagă 5% din acest hormon. În general, se acceptă faptul că doar acea mică fracțiune de hormoni tiroidieni care nu este legată de proteine și este capabilă să difuzeze prin membrana celulară este activă metabolic. În cifre absolute, cantitatea de T4 liberă _din ser este de aproximativ 2 ng%, iar T3 0,2 ng%. Cu toate acestea, recent au fost obținute o serie de date privind posibila activitate metabolică a acelei părți a hormonilor tiroidieni care este asociată cu TSPA. Este posibil ca TSPA să fie un mediator necesar în transmiterea semnalului hormonal din sânge către celule.

TSH are o greutate moleculară de 63.000 daltoni și este o glicoproteină sintetizată în ficat. Afinitatea sa pentru T4 _este de aproximativ 10 ori mai mare decât pentru T3 _. Componenta carbohidrată a TSH este acidul sialic și joacă un rol semnificativ în complexarea hormonilor. Producția hepatică de TSH este stimulată de estrogeni și inhibată de androgeni și doze mari de glucocorticoizi. În plus, există anomalii congenitale în producerea acestei proteine, care pot afecta concentrația totală de hormoni tiroidieni din serul sanguin.

Greutatea moleculară a TSPA este de 55.000 daltoni. Structura primară completă a acestei proteine a fost acum stabilită. Configurația sa spațială determină existența unui canal care trece prin centrul moleculei, în care se află două situsuri de legare identice. Complexarea T4 _cu unul dintre ele reduce brusc afinitatea celui de-al doilea față de hormon. La fel ca TSH, TSPA are o afinitate mult mai mare pentru T4 _decât pentru T3 _. Interesant este că alte situsuri ale TSPA sunt capabile să lege o proteină mică (21.000) care interacționează specific cu vitamina A. Atașarea acestei proteine stabilizează complexul TSPA cu T4 _. Este important de menționat că bolile nontiroidiene severe, precum și înfometarea, sunt însoțite de o scădere rapidă și semnificativă a nivelului de TSPA în ser.

Albumina serică are cea mai mică afinitate pentru hormonii tiroidieni dintre proteinele enumerate. Deoarece albumina leagă în mod normal nu mai mult de 5% din cantitatea totală de hormoni tiroidieni prezenți în ser, modificările nivelului acesteia au doar un efect foarte slab asupra concentrației acestora din urmă.

După cum s-a menționat deja, combinarea hormonilor cu proteinele serice nu numai că previne efectele biologice ale T3 _și T4 _, dar și încetinește semnificativ rata de degradare a acestora. Până la 80% din T4 _este metabolizat prin monodeiodare. În cazul desprinderii unui atom de iod în poziția 5', se formează T3, care are o activitate biologică mult mai mare; când iodul este desprins în poziția 5, se formează pT3 _, a cărui activitate biologică este extrem de nesemnificativă. Monodeiodarea T4 _într- o poziție sau alta nu este un proces aleatoriu, ci este reglată de o serie de factori. Cu toate acestea, în mod normal, deiodarea în ambele poziții are loc de obicei la o rată egală. Cantități mici de T4 _suferă dezaminare și decarboxilare cu formarea acidului tetraiodotiroacetic, precum și conjugare cu acizii sulfuric și glucuronic (în ficat) cu excreția ulterioară a conjugaților cu bila.

Monodeiodarea T4 _în afara glandei tiroide este principala sursă de T3 _în organism. Acest proces furnizează aproape 80% din cele 20-30 μg de T3 _formate pe zi. Astfel, secreția de T3 _de către glanda tiroidă reprezintă nu mai mult de 20% din necesarul său zilnic. Formarea extratiroidiană a T3 din T4 _este catalizată de T4-5' deiodinază. Enzima este localizată în microsomii celulari și necesită grupări sulfhidril reduse ca și cofactor. Se crede că principala conversie a T4 _în T3 are loc în țesuturile ficatului și rinichilor. T3 _este mai puțin legat de proteinele serice decât T4 _și, prin urmare, suferă o degradare mai rapidă. Timpul său de înjumătățire în sânge este de aproximativ 30 de ore. Este convertit în principal în 3,3'-T2 _și 3,5- _T2; Se formează, de asemenea, cantități mici de acizi triiodotiroacetici și triiodotiropropionici, precum și conjugați cu acizi sulfuric și glucuronic. Toți acești compuși sunt practic lipsiți de activitate biologică. Diversele diiodotironine sunt apoi transformate în monoiodotironine și, în final, în tironină liberă, care se găsește în urină.

Concentrația diferitelor iodotironine în serul unei persoane sănătoase este, μg%: T4 5,11; ng%: T3 75,200, acid tetraiodotiroacetic - 100,150, pT3 20,60, 3,3'-T2 4,20, 3,5-T2 2,10, acid triiodotiroacetic - 5,15, 3',5'-T2 2,10, 3-T - 2,5.