Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni și mecanismul lor de acțiune

Hormonii tiroidieni au un spectru larg de acțiune, dar influența lor este cea mai mare asupra nucleului celular. Aceștia pot afecta direct procesele care au loc în mitocondrii, precum și în membrana celulară.

La mamifere și oameni, hormonii tiroidieni sunt deosebit de importanți pentru dezvoltarea sistemului nervos central și pentru creșterea organismului în ansamblu.

Efectul stimulator al acestor hormoni asupra ratei de consum de oxigen (efect calorigen) de către întregul organism, precum și de către țesuturile individuale și fracțiile subcelulare, este cunoscut de mult timp. Un rol semnificativ în mecanismul efectului calorigen fiziologic al T4 _și T3 îl _poate juca stimularea sintezei unor astfel de proteine enzimatice care utilizează energia adenozin trifosfatului (ATP) în procesul lor de funcționare, de exemplu, membrana sodiu-potasiu-ATPaza sensibilă la oubaină, care previne acumularea intracelulară a ionilor de sodiu. Hormonii tiroidieni, în combinație cu adrenalina și insulina, sunt capabili să crească direct absorbția calciului de către celule și să crească concentrația de acid adenozin monofosforic ciclic (cAMP) în acestea, precum și transportul aminoacizilor și zaharurilor prin membrana celulară.

Hormonii tiroidieni joacă un rol special în reglarea sistemului cardiovascular. Tahicardia în tirotoxicoză și bradicardia în hipotiroidism sunt semne caracteristice ale tulburărilor de status tiroidian. Aceste (precum și multe altele) manifestări ale bolilor tiroidiene au fost mult timp atribuite unei creșteri a tonusului simpatic sub influența hormonilor tiroidieni. Cu toate acestea, acum s-a dovedit că nivelurile excesive ale acestora din urmă în organism duc la o scădere a sintezei de adrenalină și noradrenalină în glandele suprarenale și la o scădere a concentrației de catecolamine în sânge. În hipotiroidism, concentrația de catecolamine crește. Nici datele privind încetinirea degradării catecolaminelor în condiții de niveluri excesive de hormoni tiroidieni în organism nu au fost confirmate. Cel mai probabil, datorită acțiunii directe (fără participarea mecanismelor adrenergice) a hormonilor tiroidieni asupra țesuturilor, sensibilitatea acestora din urmă la catecolamine și mediatori ai influențelor parasimpatice se modifică. Într-adevăr, în hipotiroidism, a fost descrisă o creștere a numărului de receptori beta-adrenergici într-o serie de țesuturi (inclusiv inima).

Mecanismele de penetrare a hormonilor tiroidieni în celule nu au fost suficient studiate. Indiferent dacă are loc difuzia pasivă sau transportul activ, acești hormoni pătrund destul de rapid în celulele țintă. Locurile de legare pentru T3 _și T4 _se găsesc nu numai în citoplasmă, mitocondrii și nucleu, ci și pe membrana celulară; cu toate acestea, cromatina nucleară a celulelor conține situsurile care îndeplinesc cel mai bine criteriile receptorilor hormonali. Afinitatea proteinelor corespunzătoare față de diverși analogi de T4 _este de obicei proporțională cu activitatea biologică a acestora din urmă. Gradul de ocupare a acestor situsuri este în unele cazuri proporțional cu magnitudinea răspunsului celular la hormon. Legarea hormonilor tiroidieni (în principal T3) în nucleu se realizează prin proteine cromatinice non-histonice, a căror greutate moleculară după solubilizare este de aproximativ 50.000 de daltoni. Acțiunea nucleară a hormonilor tiroidieni probabil nu necesită o interacțiune prealabilă cu proteinele citosolice, așa cum este descrisă pentru hormonii steroizi. Concentrația receptorilor nucleari este de obicei deosebit de mare în țesuturile cunoscute ca fiind sensibile la hormonii tiroidieni (glanda pituitară anterioară, ficatul) și foarte scăzută în splină și testicule, care se pare că nu răspund la _T4 și _T3.

După interacțiunea hormonilor tiroidieni cu receptorii cromatinei, activitatea ARN polimerazei crește destul de rapid, iar formarea ARN cu greutate moleculară mare se intensifică. S-a demonstrat că, pe lângă influența generalizată asupra genomului, T3 poate stimula selectiv sinteza ARN-ului care codifică formarea unor proteine specifice, de exemplu, alfa2-macroglobulina în ficat, hormonul de creștere în pituicite și, eventual, enzima mitocondrială alfa-glicerofosfat dehidrogenază și enzima malică citoplasmatică. La concentrații fiziologice de hormoni, receptorii nucleari sunt legați de T3 în proporție de peste 90% _, în timp ce T4 este prezent în complex cu receptorii în cantități foarte mici. Acest lucru justifică opinia despre T4 ca prohormon și T3 _ca un adevărat hormon tiroidian.

Reglarea secreției. T4 _și T3 _pot depinde nu numai de TSH-ul hipofizar, ci și de alți factori, în special de concentrația de iodură. Cu toate acestea, principalul regulator al activității tiroidiene este în continuare TSH-ul, a cărui secreție este sub control dublu: de către TRH-ul hipotalamic și hormonii tiroidieni periferici. În cazul unei creșteri a concentrației acestora din urmă, reacția TSH la TRH este suprimată. Secreția de TSH este inhibată nu numai de T3 _și T4 _, ci și de factorii hipotalamici - somatostatină și dopamină. Interacțiunea tuturor acestor factori determină reglarea fiziologică foarte fină a funcției tiroidiene în conformitate cu nevoile în schimbare ale organismului.

TSH este o glicopeptidă cu o greutate moleculară de 28.000 daltoni. Este formată din 2 lanțuri peptidice (subunități) legate prin forțe necovalente și conține 15% carbohidrați; subunitatea alfa a TSH nu este diferită de cea a altor hormoni polipeptidici (LH, FSH, gonadotropină corionică umană). Activitatea biologică și specificitatea TSH sunt determinate de subunitatea sa beta, care este sintetizată separat de tirotrofele pituitare și ulterior se unește cu subunitatea alfa. Această interacțiune are loc destul de repede după sinteză, deoarece granulele secretorii din tirotrofe conțin în principal hormonul finit. Cu toate acestea, un număr mic de subunități individuale pot fi eliberate sub acțiunea TRH într-un raport de dezechilibru.

Secreția hipofizară de TSH este foarte sensibilă la modificările concentrațiilor serice de T4 și T3. O scădere sau o creștere a acestei concentrații chiar și cu 15-20% duce la modificări reciproce ale secreției de TSH și la răspunsul acesteia la TRH exogen. Activitatea T4-5 deiodinazei _înglanda pituitară este deosebit de ridicată, astfel încât T4 seric _este convertit în T3 mai activ acolo _decât în alte organe. Probabil acesta este motivul pentru care o scădere a nivelului de T3 ₍ menținând în același timp o concentrație normală de T4 _în ser), înregistrată în bolile severe non-tiroidiene, duce rareori la o creștere a secreției de TSH. Hormonii tiroidieni reduc numărul de receptori TRH din glanda pituitară, iar efectul lor inhibitor asupra secreției de TSH este blocat doar parțial de inhibitorii sintezei proteinelor. Inhibarea maximă a secreției de TSH apare la mult timp după atingerea concentrației maxime de T4 _și T3 _în ser. În schimb, o scădere bruscă a nivelului de hormoni tiroidieni după tiroidectomie duce la restabilirea secreției bazale de TSH și a răspunsului acesteia la TRH abia după câteva luni sau chiar mai târziu. Acest lucru trebuie luat în considerare la evaluarea stării axei hipofizo-tiroidiene la pacienții care urmează tratament pentru boli tiroidiene.

Stimulatorul hipotalamic al secreției de TSH, tiroliberina (tripeptidă piroglutamil histidil prolinamidă), este prezentă în cea mai mare concentrație în eminența mediană și nucleul arcuat. Cu toate acestea, se găsește și în alte zone ale creierului, precum și în tractul gastrointestinal și insulele pancreatice, unde funcția sa a fost puțin studiată. Ca și alți hormoni peptidici, TRH interacționează cu receptorii membranari ai pituicitelor. Numărul acestora scade nu numai sub influența hormonilor tiroidieni, ci și odată cu creșterea nivelului de TRH în sine („downregulation”). TRH exogen stimulează secreția nu numai de TSH, ci și de prolactină, iar la unii pacienți cu acromegalie și disfuncție hepatică și renală cronică, formarea hormonului de creștere. Cu toate acestea, rolul TRH în reglarea fiziologică a secreției acestor hormoni nu a fost stabilit. Timpul de înjumătățire al TRH exogen în serul uman este foarte scurt - 4-5 minute. Hormonii tiroidieni probabil nu afectează secreția sa, dar problema reglării sale rămâne practic nestudiată.

Pe lângă efectul inhibitor menționat mai sus al somatostatinei și dopaminei asupra secreției de TSH, aceasta este modulată de o serie de hormoni steroizi. Astfel, estrogenii și contraceptivele orale cresc reacția TSH la TRH (posibil datorită creșterii numărului de receptori TRH de pe membrana celulelor glandei pituitare anterioare), limitează efectul inhibitor al agenților dopaminergici și al hormonilor tiroidieni. Dozele farmacologice de glucocorticoizi reduc secreția bazală de TSH, reacția acestuia la TRH și creșterea nivelului său în orele de seară. Cu toate acestea, semnificația fiziologică a tuturor acestor modulatori ai secreției de TSH este necunoscută.

Astfel, în sistemul de reglare a funcției tiroidiene, locul central este ocupat de tireotrofele glandei pituitare anterioare, care secretă TSH. Aceasta din urmă controlează majoritatea proceselor metabolice din parenchimul tiroidian. Principalul său efect acut se reduce la stimularea producției și secreției de hormoni tiroidieni, iar efectul cronic se reduce la hipertrofie și hiperplazie a glandei tiroide.

Pe suprafața membranei tireocitare există receptori specifici pentru subunitatea alfa a TSH. După ce hormonul interacționează cu aceștia, se desfășoară o secvență mai mult sau mai puțin standard de reacții pentru hormonii polipeptidici. Complexul hormon-receptor activează adenilat ciclaza, situată pe suprafața interioară a membranei celulare. Proteina care leagă nucleotidele de guanină joacă cel mai probabil un rol de cuplare în interacțiunea complexului hormon-receptor și a enzimei. Factorul care determină efectul stimulator al receptorului asupra ciclazei poate fi subunitatea β a hormonului. Multe dintre efectele TSH sunt mediate aparent de formarea de cAMP din ATP sub acțiunea adenilat ciclazei. Deși TSH readministrat continuă să se lege de receptorii tireocitari, glanda tiroidă este refractară la administrările repetate ale hormonului pentru o anumită perioadă. Mecanismul acestei autoreglări a răspunsului cAMP la TSH este necunoscut.

AMPc format sub acțiunea TSH interacționează în citosol cu subunitățile de legare a AMPc ale proteinkinazelor, ducând la separarea acestora de subunitățile catalitice și activarea acestora din urmă, adică la fosforilarea unui număr de substraturi proteice, ceea ce modifică activitatea acestora și, prin urmare, metabolismul întregii celule. Glanda tiroidă conține, de asemenea, fosfoprotein fosfataze care restabilesc starea proteinelor corespunzătoare. Acțiunea cronică a TSH duce la o creștere a volumului și înălțimii epiteliului tiroidian; apoi crește și numărul de celule foliculare, ceea ce determină proeminența acestora în spațiul coloidal. În cultura tireocitelor, TSH promovează formarea structurilor microfoliculare.

TSH reduce inițial capacitatea glandei tiroide de a concentra iodură, probabil datorită creșterii permeabilității membranei mediate de cAMP care însoțește depolarizarea membranei. Cu toate acestea, acțiunea cronică a TSH crește brusc absorbția iodurii, care este aparent afectată indirect de creșterea sintezei moleculelor purtătoare. Dozele mari de iodură nu numai că inhibă transportul și organizarea acesteia din urmă, dar reduc și răspunsul cAMP la TSH, deși nu modifică efectul său asupra sintezei proteinelor în glanda tiroidă.

TSH stimulează direct sinteza și iodarea tireoglobulinei. Sub influența TSH, consumul de oxigen de către glanda tiroidă crește rapid și brusc, ceea ce este probabil asociat nu atât cu o creștere a activității enzimelor oxidative, cât cu o creștere a disponibilității acidului adenin difosforic - ADP. TSH crește nivelul total de nucleotide piridinice în țesutul tiroidian, accelerează circulația și sinteza fosfolipidelor din acesta, crește activitatea fosfolipazei A1, ceea ce afectează cantitatea precursorului prostaglandinelor - acidul arahidonic.

Catecolaminele stimulează activitatea adenilat ciclazei tiroidiene și a proteinkinazelor, dar efectele lor specifice (stimularea formării picăturilor coloidale și secreția de T4 _și T3 ₎ se manifestă clar doar pe fondul unor niveluri reduse de TSH. Pe lângă efectul lor asupra tireocitelor, catecolaminele afectează fluxul sanguin în glanda tiroidă și modifică metabolismul hormonilor tiroidieni la nivel periferic, ceea ce, la rândul său, poate afecta funcția sa secretorie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]