Sinteza, secreția și metabolismul hormonilor cortexului suprarenale

Diferențele dintre structura chimică a principalilor compuși steroizi sintetizați în glandele suprarenale sunt reduse la saturația inegală a atomilor de carbon și prezența grupărilor suplimentare. Pentru a desemna hormoni steroizi, este folosită nu numai nomenclatura chimică sistematică (adesea foarte greoaie), ci și denumiri triviale.

Structura inițială pentru sinteza hormonilor steroizi este colesterolul. Cantitatea de steroizi produse depinde de activitatea enzimelor care catalizează etapele individuale ale transformărilor corespunzătoare. Aceste enzime sunt localizate în diferite fracțiuni celulare - mitocondriile, microzomii și citozolul. Colesterolul este utilizat pentru sinteza hormonilor steroizi, produs in glandele suprarenale se acetatul și intră parțial lipoproteina moleculele de fier (LDL) și colesterol cu densitate mare (HDL) sintetizată în ficat. Diferitele surse de colesterol din aceste celule sunt mobilizate diferit în condiții diferite. Astfel, creșterea producției de hormoni steroizi in stimularea cu ACTH acută este asigurată prin conversia unei cantități mici de colesterol produsă prin hidroliza esterilor. În același timp, sinteza colesterolului din acetat crește de asemenea. In timpul stimularii prelungite a sintezei colesterolului cortexul adrenal, prin contrast, este redus, iar principala sa sursă de lipoproteine plasmatice sunt (în fața creșterii numărului de receptori LDL). Cu abetalipoproteinemia (lipsa LDL), glandele suprarenale reacționează la ACTH cu o eliberare mai scăzută a cortizolului decât în mod normal.

In mitocondrie este transformarea colesterolului în pregnenolon, care este precursorul tuturor hormonilor steroizi de vertebrate. Sinteza - un proces cu mai multe etape. Aceasta limitează rata de biosinteză a steroizilor suprarenali este obiectul regulamentului (prin ACTH, angiotensina II și cm de potasiu. Mai jos). În diferite zone ale cortexului adrenal a pregnenolone suferă diverse transformări. Zona glomerulară este transformată în principal în progesteron și în 11-deoxicorticosteronului (DOC), și o grindă - în 17a-hidroxipregnenolonă, cortizol servind precursor, androgeni și estrogeni. Către sinteza cortizolului a 17a-hidroxipregnenolonă 17a-hidroxiprogesteron este format care hidroxilat succesiv 21- și 11 beta-hidroxilazei în 11-deoxi-hidrocortizon (cortexolone sau compus S), și apoi (în mitocondrie) - la cortizol (hidrocortizon sau compusul F).

Produsul principal al glomerulare corticalei suprarenalei este aldosteronul cale de sinteză care include etapele intermediare de formare a progesteronului, PKD, corticosteron (Compusul B) și 18 oksikortikosterona. Acesta din urmă sub acțiunea de 18-hidroxisteroid dehidrogenază mitocondrială dobândește o grupare aldehidică. Această enzimă este prezentă numai în zona glomerulară. Pe de altă parte, îi lipsește 17a-hidroxilaza, care împiedică formarea cortizolului în această zonă. MLC poate fi sintetizat în toate cele trei zone ale cortexului, dar cea mai mare cantitate este produsă în zona fasciculului.

Există C-19 steroizi cu activitate androgenica printre secrețiilor fasciculului și zonele nete dehidroepiandrosteron (DHEA), sulfat de dehidroepiandrosteron (DHEAS), androstendion (și 11beta-analog) și testosteron. Toate acestea sunt formate din 17a-hidroxipregnenolonă. Din punct de vedere cantitativ, sunt majore androgenii suprarenali DHEA si DHEA-S, în care fierul poate fi transformat într-unul de altul. Sinteza DHEA are loc cu participarea 17a-hidroxilaza, care este absent în zona glomerulare. Activitatea androgenă de steroizi suprarenali sunt determinate în principal de capacitatea lor de a fi transformată în testosteron. Sami glandele suprarenale produc foarte puțin de substanță, precum estrogeni (estronă și estradiol). Cu toate acestea, androgeni suprarenale poate fi o sursă de estrogen produs în țesutul adipos subcutanat, foliculii de par, de san. In zona fetale activitate 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya adrenocortical este absent, și, prin urmare, principalele produse sunt DHEA si DHEA-S, sunt convertite in estrogen in placenta, oferind 90% din produsul estriol și 50% estradiol și estronă în corpul matern.

Hormonii steroizi ai cortexului suprarenale sunt legați diferit de proteinele plasmatice. În ceea ce privește cortizolul, 90-93% din hormonul prezent în plasmă este într-o formă legată. Aproximativ 80% din această legare se datorează globulei specifice care leagă corticosteroizii (transcortina), care are o afinitate mare pentru cortizol. O cantitate mai mica de hormon este legata de albumina si foarte putin - cu alte proteine plasmatice.

Transcortina este sintetizată în ficat. Este o proteină glicozilată cu o greutate moleculară relativă de aproximativ 50000, care face legătura de la o persoană sănătoasă% la 25 ug cortizol. Prin urmare, atunci când concentrațiile ridicate ale nivelului de hormon de cortizol liber nu va fi proporțională cu conținutul total în plasmă. Astfel, atunci când concentrația totală de cortizol în concentrația plasmatică a hormonului liber 40 mg% (aproximativ 10 ug%) ar fi de 10 ori mai mare decât nivelul total de cortizol de 10 mg%. Ca o regulă, transcortina din cauza cea mai mare afinitate față de cortizol este conectat numai cu acest steroizi, dar in timpul sarcinii tarziu la fel de mult ca 25% steroid transcortina asociat reprezentat de progesteron. Natura steroid în complexul poate varia cu transcortin și hiperplazie suprarenală congenitală, atunci când acestea produc cantități mari de corticosteron, progesteron, 11-deoxicortizolului, PKD și 21-deoxicortizolului. Majoritatea glucocorticoizilor sintetici sunt slabi legați de transcortină. Nivelul său în plasmă este reglementat de diferiți factori (inclusiv hormonali). Astfel, estrogenii măresc conținutul acestei proteine. Hormonii tiroidici au, de asemenea, o proprietate similară. O creștere a nivelului de transcortină a fost observată la diabet zaharat și la o serie de alte boli. De exemplu, ficat și rinichi (nefroza) modificări sunt însoțite de o scădere a conținutului de transcortin plasmă. Sinteza transcortinei poate fi inhibată de glucocorticoizi. Genetic variații determinate de acest nivel de proteine nu este de obicei insotita de simptome clinice de hiper- sau hypocorticoidism.

Spre deosebire de cortizol și un număr de alte steroizi, aldosteronul nu interacționează în mod specific cu proteinele plasmatice. Este doar foarte slab legat de albumină și transcortină, dar și de celulele roșii din sânge. În condiții fiziologice, numai aproximativ 50% din cantitatea totală a hormonului este legată de proteinele plasmatice, iar 10% din acesta este asociat cu transcortina. Prin urmare, cu o creștere a nivelului de cortizol și o saturație completă a transcortinei, nivelul aldosteronului liber poate varia nesemnificativ. Asocierea aldosteronului cu transcortina este mai puternică decât în cazul altor proteine plasmatice.

Adulții androgeni, cu excepția testosteronului, sunt în principal legați de albumină și destul de slab. Testosteronul este aproape complet (98%) interacționează în mod specific cu globulina care leagă testosteronul-estradiolul. Concentrația acestuia din urmă în plasmă crește sub influența estrogenilor și a hormonilor tiroidieni și scade sub acțiunea testosteronului și STH.

Hidrofobii steroizi sunt filtrați prin rinichi, dar aproape integral (95% cortizol și 86% aldosteron) sunt reabsorbiți în tubuli. Pentru izolarea lor cu urină, sunt necesare transformări enzimatice, crescând solubilitatea lor. Acestea reduc în principal la trecerea grupurilor de cetone în grupe carboxil și C-21 în forme acide. Grupările hidroxil sunt capabile să interacționeze cu acizii glucuronic și sulfuric, ceea ce crește în continuare solubilitatea în apă a steroizilor. Printre numeroasele țesuturi în care are loc metabolismul lor, cel mai important loc este ocupat de ficat, iar în timpul sarcinii - de placentă. O parte dintre steroizii metabolizați intră în conținutul intestinal, de unde pot fi reabsorbiți într-o formă nemodificată sau modificată.

Dispariția cortizolului din sânge are loc cu o jumătate de perioadă de 70-120 minute (în funcție de doza administrată). În timpul zilei, aproximativ 70% din hormonul marcat cade în urină; timp de 3 zile cu urină, 90% din acest hormon este excretat. Aproximativ 3% se găsesc în scaun. Un cortizol neschimbat este mai mic de 1% din compușii marcați excretați. Prima etapă importantă a degradării hormonilor este reducerea ireversibilă a legăturii duble dintre cei patru și cinci atomi de carbon. Ca urmare a acestei reacții, se formează de 5 ori mai mult 5a-dihidrocortizol decât formele sale 5beta. Sub acțiunea hidroxizei 3-hidroxisteroidului, acești compuși se transformă rapid în tetrahidrocortizol. Oxidarea grupării 11p-hidroxil a cortizolului duce la formarea de cortizon. În principiu, această transformare este reversibilă, dar datorită cantității reduse de cortizon produsă de glandele suprarenale, aceasta este mutată spre formarea acestui compus particular. Metabolizarea ulterioară a cortizonului are loc atât în cortizol, cât și în etapele de dihidro- și tetrahidroformă. Prin urmare, raportul dintre aceste două substanțe în urină este menținut pentru metaboliții lor. Cortizolul, cortizon și tetrahidro- lor pot fi expuse și alte transformări, inclusiv educația și kortolov kortolonov și acizi kortolovoy kortolonovoy (oxidare la poziția 21) și oxidarea catenei laterale la 17 poziții. Se pot forma, de asemenea, metaboliții metabolici beta-hidroxilați ai cortizolului și alți steroizi. La copii, precum și într-o serie de condiții patologice, acest mod de metabolizare a cortizolului are o importanță majoră. 5-10% din metaboliții cortizolului sunt C-19, 11-hidroxi și 17-cetosteroidii.

Timpul de înjumătățire al aldosteronului în plasmă nu depășește 15 minute. Ea este aproape complet extrasă de către ficat într-un pasaj de sânge și mai puțin de 0,5% din hormonul nativ se găsește în urină. Aproximativ 35% din aldosteron este excretat ca glucuronid de tetrahidroldosteron și 20% este glucuronid de aldosteron. Acest metabolit se numește acid labil sau 3-oxo-conjugat. Hormonul Partea găsite în urină sub formă de dezoksitetragidroaldosterona 21, care este format din excretată cu tetragidroaldosterona bilă sub acțiunea florei intestinale și re-absorbite in sange.

Pentru un pasaj de sânge prin ficat, mai mult de 80% din androstendion și numai 40% din testosteron sunt eliminate. În urină se găsesc în principal conjugate androgenice. O mică parte dintre ele se excretă prin intestin. DHEA-C poate fi afișat neschimbat. DHEA și DHEA-C sunt capabili de metabolizare ulterioară prin hidroxilare la pozițiile 7 și 16 sau transformarea grupării 17-ceto în grupa 17-hidroxi. DHEA este transformat ireversibil în androstendionă. Acestea din urmă pot fi transformate în testosteron (în principal în afara ficatului), precum și în androsteron și etiocholanolon. Recuperarea ulterioară a acestor steroizi conduce la formarea de androstanediol și etiocholandiol. Testosteronul în țesuturile țintă este transformat în 5a-dihidrotestosteron, care este inactivat ireversibil, transformându-se în Z-androstanediol sau reversibil în 5a-androstenedione. Ambele substanțe pot fi transformate în androsteron. Fiecare dintre acești metaboliți este capabil să formeze glucuronuri și sulfați. La barbati, testosteron si androstendion dispar din plasma in 2-3 ori mai rapid decât la femei, probabil datorită influenței de steroizi sexuali în proteina testosteron-estradiolsvyazyvayuschego în plasmă.

Efectele fiziologice ale hormonilor corticosuprarenalieni și mecanismul acțiunii lor

Compușii produși de glandele suprarenale afectează multe procese metabolice și funcții ale corpului. Deja numele în sine - gluco- și mineralocorticoizii - arată că aceștia îndeplinesc funcții importante în reglarea diferitelor aspecte ale metabolismului.

Excesul de glucocorticoizi crește formarea de glicogen și producerea de glucoză de către ficat și reduce absorbția și utilizarea glucozei de către țesuturile periferice. Ca rezultat, există hiperglicemie și o scădere a toleranței la glucoză. Dimpotrivă, deficitul de glucocorticoizi scade producția de glucoză hepatică și crește sensibilitatea la insulină, ceea ce poate duce la hipoglicemie. Efectele glucocorticoizilor sunt opuse față de cea a insulinei, a cărei secreție crește în condițiile de hiperglicemie a steroizilor. Acest lucru duce la normalizarea nivelului de glucoză din sângele de repaus, deși poate persista o încălcare a toleranței la carbohidrați. În condițiile de diabet zaharat, excesul de glucocorticoizi agravează încălcarea toleranței la glucoză și crește necesitatea organismului de insulină. Când boala Addison ca răspuns la primirea de glucoza produce mai puțină insulină (datorită sporului mic nivelului de zahăr din sânge), prin care o tendinta de hipoglicemie înmuiată și a jeun nivelul zahărului din sânge, de obicei, rămân normale.

Stimularea producerii glucozei hepatice sub influența glucocorticoizilor se datorează efectului lor asupra gluconeogenezei in ficat, eliberare substraturi gluconeogenezei din țesuturile periferice și efectul glyukoneogennyi altor hormoni. Astfel, la animalele adrenalectomizate de bază, gluconeogeneza bazală persistă, dar capacitatea sa de a crește sub acțiunea glucagonului sau catecolaminelor se pierde. La animalele foame sau diabetice, adrenalectomia conduce la o scădere a intensității gluconeogenezei, care este restabilită prin administrarea de cortizol.

Sub influența glucocorticoizilor, sunt practic activate toate etapele de gluconeogeneză. Aceste steroizi cresc sinteza totală de proteine în ficat, crescând formarea unui număr de transaminaze. Cu toate acestea, cea mai importantă acțiune a etapelor glucocorticoizilor gluconeogenezei apar, probabil, după reacțiile de transaminare, la fosfoenolpiruvatkarboksikinazy operație și glucoză-6-fosfat dehidrogenază, a căror activitate crește în prezența cortizol.

În mușchii, țesuturile grase și limfoide, steroizii nu numai că inhibă sinteza proteinelor, ci și accelerează decăderea lor, ceea ce duce la eliberarea aminoacizilor în sânge. La om, efectul acut al glucocorticoizilor se manifestă printr-o creștere selectivă și pronunțată a conținutului de aminoacizi din plasmă cu un lanț ramificat. Cu acțiune prelungită de steroizi, numai nivelul de alanină crește în ea. Pe fondul postului, nivelul aminoacizilor crește doar pentru o perioadă scurtă de timp. Efect glucocorticoid rapidă se datorează probabil acțiunii lor anti-insulină și eliberarea selectivă a alanină (gluconeogeneză substrat vrac) se datorează stimulării directe a proceselor transaminare în țesuturi. Sub influența glucocorticoizilor, crește și creșterea glicerinei din țesutul adipos (datorită stimulării lipolizelor) și a lactatului din mușchi. Accelerația lipoliza conduce la creșterea fluxului de sânge și grași liberi acizi, care, deși nu servesc substraturi ca directe ale gluconeogenezei, ci, furniza energia de proces economize alte substraturi care pot fi transformate in glucoza.

Un efect important al glucocorticoizilor în domeniul metabolismului carbohidraților este inhibarea absorbției și utilizării glucozei de către țesuturile periferice (în principal grasime și limfoide). Acest efect poate apărea chiar mai devreme decât stimularea gluconeogenezei, astfel încât, după administrarea de cortizol, glicemia crește chiar și fără creșterea producției de glucoză de către ficat. Există, de asemenea, dovezi ale stimulării cu glucocorticoizi a secreției de glucagon și inhibării secreției de insulină.

Observat la redistribuirea sindromului Cushing de grăsime în corp (depunerea pe gât, față și trunchi, și dispariția membrelor) ar putea fi din cauza sensibilității neuniforme a diferitelor depozite de grasime la steroizi si insulina. Glucocorticoizii facilitează acțiunea lipolitice a altor hormoni (hormon de creștere, catecolamine). Efectul glucocorticoizilor asupra lipolizei este mediată de inhibarea absorbției glucozei și a metabolismului în țesutul adipos. Ca urmare, reduce cantitatea de glicerină necesară pentru re-esterificarea acizilor grași, iar acizii grași mai liberi intră în sânge. Aceasta din urmă provoacă o tendință la cetoză. În plus, glucocorticoizii pot stimula direct ketogeneza în ficat, care este în special pronunțată în condițiile de deficit de insulină.

Pentru țesuturile individuale, efectul glucocorticoizilor asupra sintezei ARN-urilor și proteinelor specifice a fost studiat în detaliu. Cu toate acestea, ele au un efect mai general asupra organismului, care reduce stimularea ARN și sinteza proteinelor în ficat, inhibarea și stimularea ei a colapsului în țesuturile periferice, cum ar fi mușchi, piele, grăsime și țesut limfoid, fibroblastele, dar nu creierul sau inima.

Efectele lor directe asupra celulelor corpului glucocorticoizi, ca și alți compuși steroizi, exercită prin interacțiunea inițială cu receptorii citoplasmatici. Ei au o masă moleculară de aproximativ 90.000 daltoni și sunt proteine asimetrice și, eventual, fosforilate. În fiecare celulă țintă există între 5000 și 100000 de receptori citoplasmatici ai glucocorticoizilor. Afinitatea de legare a acestor proteine cu hormonul practic coincide cu concentrația de cortizol liber în plasmă. Aceasta înseamnă că saturația receptorilor variază în mod normal de la 10 la 70%. Există o corelație directă între legarea steroizilor de receptorii citoplazici și activitatea glucocorticoidică a hormonilor.

Interacțiunea cu hormon determină o modificare conformațională (activare) receptori, rezultând în 50-70% complexele gormonretseptornyh se leagă la situsurile specifice ale cromatinei nucleare (acceptoare) conținând ADN-ul și, eventual, unele proteine nucleare. Locurile de acceptor sunt prezente în celulă într-o cantitate atât de mare încât nu sunt niciodată complet saturate cu complexe de receptori hormonali. O parte acceptori care interacționează cu aceste complexe, generează un semnal care duce la o accelerare a transcripției genelor specifice cu o creștere ulterioară a nivelurilor de ARNm în citoplasmă și sinteza crescută a proteinelor codificate de acestea. Astfel de proteine pot fi enzime (de exemplu cele care iau parte la procesele de gluconeogeneză), care vor determina răspunsuri specifice la hormon. În unele cazuri, glucocorticoizii reduc nivelul ARNm specific (de exemplu cei care codifică sinteza ACTH și beta endorfina). Prezența receptorilor glucocorticoizi în majoritatea țesuturilor distinge acești hormoni de steroizii din alte clase, reprezentarea țesuturilor receptorilor la care este mult mai limitată. Concentrația receptorului glucocorticoid într-o celulă limitează reacția acestor steroizi, care le distinge de alte clase de hormoni (polipeptide, catecolamine), pentru care există un „surplus“ de receptori de suprafață pe membrana celulelor. Deoarece receptorii glucocorticoizi din celule diferite, aparent identice, și răspunsul la cortizol sunt dependente de tipul de celulă, expresia unei gene sub acțiunea hormonului este determinat de alți factori.

In ultimii ani, datele de acțiune glucocorticoizilor nu numai posibilă prin mecanisme de transcriere a genei acumulate, dar, de asemenea, de exemplu, prin modificarea proceselor de membrana, cu toate acestea, semnificația biologică a acestor efecte rămâne neclar. Există, de asemenea, rapoarte de proteine celulare eterogenitatea glyukokortikoidsvyazyvayuschih, dar dacă acestea sunt receptori adevărați - este necunoscut. Desi receptorii glucocorticoizi pot interacționa și steroizi, aparținând altor clase, dar afinitatea lor pentru acești receptori este în general mai mică decât la proteinele celulare specifice care mediază celălalt, în special mineralocorticoizi, efecte.

Mineralocorticoizii (aldosteron, cortizol și, uneori, DOC) reglează homeostazia ionică, afectând rinichii, intestinele, glandele salivare și sudoarea. De asemenea, este posibil ca acțiunea lor directă asupra endoteliului vaselor, inimii și creierului. Cu toate acestea, în orice caz, numărul de țesuturi sensibile la mineralocorticoizi din organism este mult mai mic decât numărul de țesuturi care reacționează la glucocorticoizi.

Cel mai important dintre organele țintă ale mineralocorticoizilor sunt rinichii. Cele mai multe dintre aceste efecte steroidieni localizate în corticala substanța colectare tubilor, în cazul în care acestea contribuie la creșterea reabsorbtia de sodiu și secreția de potasiu și hidrogen (amoniac). Aceste acțiuni au loc după mineralocorticoid 0,5-2 ore după administrare, urmată de activarea sintezei ARN-ului și a proteinelor și stocate timp de 4-8 h. La mineralocorticoizi deficienta in organism dezvolta pierderea de sodiu, potasiu întârziere și acidoză metabolică. Hormonii excesi provoacă schimbări opuse. Sub acțiunea aldosteronului, doar o parte din sodiu filtrată de rinichi este reabsorbită, astfel că acest efect hormonal se manifestă mai slab în condițiile sarcinii de sare. Mai mult decât atât, chiar și la aportul de sodiu, în condiții normale de aldosteron fenomenului de evacuare în exces rezultă din său de acțiune: reabsorbția de sodiu în tubii renali proximali și scade în final este vorba de excreție, în conformitate cu un consum. Prezența acestui fenomen poate explica absența edemului cu un exces cronic al aldosteronului. Cu toate acestea, în edeme cardiace, hepatice, sau capacitatea de origine a pierdut renale organism de a „scăpa“ de efectul mineralocorticoid și se dezvoltă în astfel de circumstanțe hiperaldosteronismului secundar de retenție de lichide agravează.

În ceea ce privește secreția de potasiu de către canalele renale, fenomenul de evadare este absent. Acest efect al aldosteronului este dependentă în mare măsură de aportul de sodiu și devine evidentă numai în condiții de aprovizionare suficientă a acestuia din urmă în distale tubii renali unde acțiunea mineralocorticoid manifestă reabsorbtiei sale. Astfel, la pacienții cu rată redusă de filtrare glomerulară și a crescut reabsorbtia de sodiu în tubulii renali proximali efect kaliyuretichesky aldosteron (insuficienta, nefroză, ciroza cardiacă) este practic absentă.

Minerale corticoizi cresc, de asemenea, excreția de magneziu și calciu în urină. Aceste efecte, la rândul lor, sunt asociate cu acțiunea hormonilor asupra dinamicii renale a sodiului.

Efectele importante ale mineralocorticoizilor în domeniul hemodinamicii (în special, modificările tensiunii arteriale) sunt mediate în mare măsură de acțiunea lor renală.

Mecanismul efectelor celulare de aldosteron - în general, cum ar fi alți hormoni steroizi. În „ținte“ kletkah- sunt prezente mineralocorticoid citoplasmatice. Afinitatea lor pentru aldosteron și DOC este mult mai mare decât afinitatea pentru cortizol. După reacția cu pătrunsă în gormonre celulei complecși steroid-acceptor leagă de cromatină nucleară, creșterea transcripția genelor specifice pentru a forma un ARNm specific. Reacțiile ulterioare datorate sintezei proteinelor specifice, sunt susceptibile de a crește numărul de canale de sodiu la suprafața celulei apical. Mai mult, sub acțiunea aldosteronului în rinichi a crescut raportul NAD-H / NAD și activitatea mai multor enzime mitocondriale (tsitratsintetaza, glutamat dehidrogenaza, malat dehidrogenază și glutamatoksalatsetattransaminaza) care participă la producerea de energie biologică necesară pentru funcționarea pompelor de sodiu (pe seroasa suprafețe tubilor renale distal) . Este, de asemenea, efectul aldosteronului asupra activității fosfolipazei și aciltransferazei, prin schimbarea compoziției fosfolipidic a membranei celulare și transport de ioni. Mecanismul de acțiune al mineralocorticoizi asupra secreției de ioni de potasiu și hidrogen în rinichi mai puțin studiate.

Efectele și mecanismul de acțiune al androgenelor și estrogenelor suprarenale sunt discutate în capitolele privind steroizii sexuali.

Reglarea secreției hormonilor de către cortexul suprarenale

Producerea de androgeni suprarenale și glucocorticoizi este controlat de sistemul hipotalamo-hipofizar, în timp ce producția de aldosteron - în principal sistemului renină-angiotensină, și ionii de potasiu.

În hipotalamus se produce corticoliberin, care intră prin vasele portal în glanda pituitară anterioară, unde stimulează producerea de ACTH. Vasopresina are, de asemenea, o activitate similară. ACTH secreția este reglementată de trei mecanisme: ritmul endogen al eliberării corticoliberinei, eliberarea de stres și mecanismul de feedback negativ, realizat în principal de cortizol.

ACTH determină schimbări rapide și abrupte în stratul cortic al glandelor suprarenale. Scurgerea fluxului sanguin în glandă și sinteza cortizolului se măresc doar la 2-3 minute după introducerea ACTH. În câteva ore, masa glandelor suprarenale se poate dubla. Lipidele dispar din celulele mănunchiului și din zonele reticulare. Treptat, granița dintre aceste zone este netezită. Celulele din zona fasciculului sunt asemănătoare celulelor celulei reticulare, ceea ce creează impresia unei extinderi ascuțite a celei din urmă. Stimularea lungă a ACTH provoacă atât hipertrofia, cât și hiperplazia cortexului suprarenale.

Sinteza crescuta de glucocorticoizi (cortizol) datorită accelerării conversiei colesterolului în pregnenolon în fascicul și zonele cu ochiuri. Probabil, sunt activate alte etape ale biosintezei cortizolului, precum și excreția în sânge. În același timp, cantități mici de produse biosintetice de cortizol intermediar intră în fluxul sanguin. Cu o stimulare mai lungă a cortexului, formarea proteinelor totale și ARN crește, ceea ce duce la hipertrofia glandei. Deja după 2 zile puteți înregistra o creștere a cantității de ADN în ea, care continuă să crească. În cazul unei atrofie a glandelor suprarenale (ca cu nivelurile de scădere a ACTH) care răspund la ACTH endogen recent mult mai lent: stimularea steroidogenezei are loc aproape o zi și ajunge la maxim doar 3 zile după inițierea tratamentului, în care valoarea absolută a reacției este redusă.

Pe membranele celulelor suprarenale s-au găsit situsurile care leagă ACTH cu afinități diferite. Numărul acestor situsuri (receptori) scade la mare și crește cu o concentrație scăzută de ACTH ("decrementing regulation"). Cu toate acestea, sensibilitatea generală a glandelor suprarenale la ACTH în condiții de conținut înalt nu numai că nu scade, ci, dimpotrivă, crește. Nu este exclus faptul că ACTH în aceste condiții stimulează apariția unor alți factori, al căror efect asupra glandei suprarenale "depășește" efectul scăderii reglementării. Ca și alți hormoni peptidici, ACTH activează adenilat ciclaza în celulele țintă, care este însoțită de fosforilarea unui număr de proteine. Sterogennoe Totuși efectul ACTH, poate fi mediată prin alte mecanisme, de exemplu, prin activarea suprarenală kaliyzavisimoy fosfolipazei ₂. Indiferent ce a fost, dar sub influența ACTH, activitatea esterazei crește, eliberând colesterolul din esterii săi, iar sinteza esterilor de colesterol este inhibată. Convulsia lipoproteinelor de către celulele suprarenale crește de asemenea. Apoi, colesterolul liber pe proteina transportoare intră în mitocondriile, unde se transformă în pregnenolon. Efectul ACTH asupra enzimelor de metabolizare a colesterolului nu necesită activarea sintezei proteinelor. Sub influența ACTH, conversia colesterolului la pregnenolonă este aparent accelerată. Acest efect nu se mai manifestă în condiții de inhibare a sintezei proteinelor. Mecanismul influenței trofice a ACTH este neclar. Deși hipertrofia uneia dintre suprarenale după îndepărtarea celui de-al doilea este probabil legată de activitatea glandei hipofizare, dar un antiser specific pentru ACTH nu împiedică această hipertrofie. Mai mult, introducerea ACTH în sine în această perioadă chiar reduce conținutul de ADN în glanda hipertrofică. In vitro ACTH inhibă, de asemenea, creșterea celulelor suprarenale.

Există un ritm circadian al secreției de steroizi. Nivelul cortizolului din plasmă începe să crească după mai multe ore după debutul somnului de noapte, atinge un maxim după ce se trezește și se încadrează în orele de dimineață. După amiază și până seara, conținutul de cortizol rămâne foarte scăzut. Aceste episoade sunt suprapuse cu "erupții" episodice ale nivelului de cortizol, care apar la intervale diferite - de la 40 de minute la 8 ore sau mai mult. Aceste emisii reprezintă aproximativ 80% din totalul cortizolului adrenal secretat. Acestea sunt sincronizate cu vârfurile ACTH din plasmă și aparent cu eliberarea corticoliberinei hipotalamice. Regimurile de nutriție și de somn joacă un rol important în determinarea activității periodice a sistemului hipotalamo-pituitar-suprarenale. Sub influența diferiților agenți farmacologici, precum și în condiții patologice, ritmul circadian al ACTH și secreția de cortizol este întrerupt.

Un loc semnificativ în reglementarea activității sistemului în ansamblu ia mecanismul de reacție negativă între glucocorticoizi și formarea ACTH. Primul inhibă secreția de corticoliberin și ACTH. În condiții de stres eliberare ACTH la animale adrenalectomized este mult mai mare decât în zonele intacte, în timp ce administrarea exogenă a glucocorticoizilor limitează în mod semnificativ creșterea ACTH în plasmă. Chiar și în absența stresului, insuficiența suprarenală este însoțită de o creștere de 10-20 ori a nivelului de ACTH. Reducerea acesteia din urmă la om este observată la numai 15 minute după administrarea de glucocorticoizi. Acest efect inhibitor timpuriu depinde de rata de creștere a concentrației acestuia din urmă și este mediată, probabil, de efectul asupra membranei hipofizării. Activitatea de inhibare ulterioară pituitar depinde acum in principal de doza (și nu viteza) administrate steroizi și se manifestă numai în situații de ARN intact și sinteza proteinelor în kortikotrofah. Există date care indică posibilitatea de a medica efectele inhibitoare timpurii și tardive ale glucocorticoizilor de diferiți receptori. Rolul relativ al oprimării secreției de corticoliberină și al ACTH în mecanismul de feedback necesită clarificări suplimentare.

Produsele mineralocorticoid adrenale reglementate de alți factori, printre care cel mai important este sistemul renină-angiotensină. Secreție Renina de rinichi este controlată în principal clor concentrația ionilor în lichidul din jurul celulei juxtaglomerular și vase sub presiune în substanțele renale și beta-adrenergice. Renina catalizează conversia angiotensinogenului în decapeptida angiotensină I, care este divizat, formează octapeptic angiotensinei II. La unele specii, acestea din urmă au reacționat în continuare cu eliberarea angiotensinei heptapeptidă III, care este de asemenea capabil de a stimula producerea de aldosteron și alte mineralocorticoid (MLC, oksidezoksikortikosterona 18 și 18-oksikortikosterona). La nivelele plasmatice umane ale angiotensinei III este mai mică de 20% din nivelul de angiotensină P. Ambele nu stimulează doar conversia colesterolului în pregnenolon, dar in 18-corticosteron și oksikortikosteron aldosteron. Se crede că efectele timpurii ale stimulării angiotensinei cauzate de sinteză în fază inițială, în principal de aldosteron, în timp ce în mecanismul de efecte de lungă durată ale angiotensinei joacă un rol important efectul său asupra etapelor ulterioare ale sintezei de steroizi. Pe suprafața celulelor din zona glomerulară există receptori ai angiotensinei. Interesant, în prezența unui exces de număr al receptorilor angiotensinei II din acestea nu este redusă, ci mai degrabă a crescut. Ionii de potasiu au un efect similar. În contrast, angiotensina II, ACTH suprarenale nu activează adenilat ciclazei. Acțiunea sa depinde de concentrația și de calciu mediat, probabil, redistribuirea ionilor între mediul extracelular și intracelular. Un rol în medierea efectului angiotensinei asupra glandelor suprarenale poate juca o sinteză de prostaglandine. Astfel, seria prostaglandina E (de ser după administrarea angiotensinei II crește), spre deosebire de P1T, capabilă să stimuleze secreția de aldosteron, și inhibitorii sintezei de prostaglandine (indometacin) reduce secreția de aldosteron și răspunsul său la angiotensină II. Ultima exercită efecte trofice asupra zonei glomerulare a cortexului suprarenal.

Creșterea nivelului de potasiu din plasmă stimulează de asemenea producerea de aldosteron, iar glandele suprarenale sunt foarte sensibile la potasiu. Astfel, o modificare a concentrației sale de numai 0,1 meq / l, chiar și în fluctuațiile fiziologice, afectează rata secreției de aldosteron. Efectul de potasiu nu depinde de sodiu sau de angiotensina II. În absența rinichilor, probabil că potasiul joacă un rol major în reglarea producției de aldosteron. Cu privire la funcția zonei fasciculului cortexului suprarenalian, ionii săi nu influențează. Acționând direct asupra producției de aldosteron, potasiul reduce în același timp producția de renină prin rinichi (și, în consecință, concentrația de angiotensină II). Cu toate acestea, efectul direct al ionilor săi se dovedește a fi mai puternic decât efectul de contra-regulator mediat de o scădere a reninei. Potasiul stimuleaza atat precoce (conversia colesterolului în pregnenolon) și mai târziu (schimbarea la corticosteron sau MLC aldosteron) Etapele de biosinteză mineralocorticoid. În caz de hiperkaliemie, raportul concentrațiilor de 18-oxicorticosteron / aldosteron în plasmă crește. Efectele potasiului asupra cortexului suprarenale, ca si actiunea angiotensinei II, depind in mare masura de prezenta ionilor de potasiu.

Secreția aldosteronului este controlată de nivelul de sodiu din ser. Sarcina de sare reduce producția acestui steroid. În mare măsură, acest efect este mediat de efectul clorurii de sodiu asupra eliberării reninei. Cu toate acestea, este posibilă și acțiunea directă a ionilor de sodiu asupra sintezei aldosteronului, dar necesită diferențe foarte mari în concentrația de cationi și are o semnificație fiziologică mai mică.

Nici hipofizectomie sau supresia secreției de ACTH folosind dexametazona nu a afectat producția de aldosteron. Cu toate acestea, poate scădea sau chiar dispar complet in timpul hipopituitarism prelungite sau deficit de ACTH izolată a răspunsului la aldosteron restricție de sodiu din dieta. La om, administrarea de ACTH crește tranzitor secreția de aldosteron. Interesant, scăderea nivelului său la pacienții cu deficit de ACTH, izolate nu sunt observate la o terapie glyukokortikoidnoi, deși în ei înșiși glucocorticoizi poate inhiba steroidogeneză în zona glomerulară. Un rol în reglarea producției de aldosteron este interzis, se pare că dopamina, ca agoniști (bromocriptină) inhibă răspunsul steroid în angiotensină II și ACTH și antagoniști (metoclopramid) creșterea nivelurilor plasmatice de aldosteron.

În ceea ce privește secreția cortizolului, fluctuațiile circadiane și episodice sunt caracteristice nivelelor plasmatice de aldosteron, deși ele sunt mult mai puțin pronunțate. Concentrația de aldosteron este mai mare după miezul nopții - până la 8-9 ore, și cel mai scăzut de 16 până la 23 de ore secreția de cortizol periodicitate nu afectează eliberarea de ritm aldosteron ..

Spre deosebire de aceasta din urmă, producția de androgeni de către glandele suprarenale este reglementată în principal de ACTH, deși alți factori pot participa la reglementare. Astfel, în prepuberi observat o secreție disproporționată a androgenilor suprarenali (în raport cu cortizol), adrenarche dublate. Cu toate acestea, este posibil ca acest lucru se datorează nu atât de mult cu reglementarea diferită a producției de glucocorticoizi și androgeni, ca și cu căi de rearanjare spontane ale biosintezei steroizi în glandele suprarenale, în această perioadă. La femei, nivelul androgenului din plasmă depinde de faza ciclului menstrual și este în mare măsură determinat de activitatea ovarelor. Cu toate acestea, în faza foliculară pentru a partaja steroizi androgeni suprarenali în cont general, concentrația plasmatică pentru aproape 70% din testosteron, dihidrotestosteron, 50%, 55% androstendion, 80% și respectiv 96% DHEA DHEA-S. La mijlocul ciclului la concentrația totală de androgen adrenal scade la 40% testosteron și 30% pentru androstendion. La bărbați, glandele suprarenale joacă un rol foarte mic în crearea concentrației totale de androgen din plasmă.

Produsele mineralocorticoid adrenale reglementate de alți factori, printre care cel mai important este sistemul renină-angiotensină. Secreție Renina de rinichi este controlată în principal clor concentrația ionilor în lichidul din jurul celulei juxtaglomerular și vase sub presiune în substanțele renale și beta-adrenergice. Renina catalizează conversia angiotensinogenului în decapeptida angiotensină I, care este divizat, formează octapeptic angiotensinei II. La unele specii, acestea din urmă au reacționat în continuare cu eliberarea angiotensinei heptapeptidă III, care este de asemenea capabil de a stimula producerea de aldosteron și alte mineralocorticoid (MLC, oksidezoksikortikosterona 18 și 18-oksikortikosterona). La nivelele plasmatice umane ale angiotensinei III este mai mică de 20% din nivelul de angiotensină P. Ambele nu stimulează doar conversia colesterolului în pregnenolon, dar in 18-corticosteron și oksikortikosteron aldosteron. Se crede că efectele timpurii ale stimulării angiotensinei cauzate de sinteză în fază inițială, în principal de aldosteron, în timp ce în mecanismul de efecte de lungă durată ale angiotensinei joacă un rol important efectul său asupra etapelor ulterioare ale sintezei de steroizi. Pe suprafața celulelor din zona glomerulară există receptori ai angiotensinei. Interesant, în prezența unui exces de număr al receptorilor angiotensinei II din acestea nu este redusă, ci mai degrabă a crescut. Ionii de potasiu au un efect similar. În contrast, angiotensina II, ACTH suprarenale nu activează adenilat ciclazei. Acțiunea sa depinde de concentrația și de calciu mediat, probabil, redistribuirea ionilor între mediul extracelular și intracelular. Un rol în medierea efectului angiotensinei asupra glandelor suprarenale poate juca o sinteză de prostaglandine. Astfel, seria prostaglandina E (de ser după administrarea angiotensinei II crește), spre deosebire de P1T, capabilă să stimuleze secreția de aldosteron, și inhibitorii sintezei de prostaglandine (indometacin) reduce secreția de aldosteron și răspunsul său la angiotensină II. Ultima exercită efecte trofice asupra zonei glomerulare a cortexului suprarenal.

Creșterea nivelului de potasiu din plasmă stimulează de asemenea producerea de aldosteron, iar glandele suprarenale sunt foarte sensibile la potasiu. Astfel, o modificare a concentrației sale de numai 0,1 meq / l, chiar și în fluctuațiile fiziologice, afectează rata secreției de aldosteron. Efectul de potasiu nu depinde de sodiu sau de angiotensina II. În absența rinichilor, probabil că potasiul joacă un rol major în reglarea producției de aldosteron. Cu privire la funcția zonei fasciculului cortexului suprarenalian, ionii săi nu influențează. Acționând direct asupra producției de aldosteron, potasiul reduce în același timp producția de renină prin rinichi (și, în consecință, concentrația de angiotensină II). Cu toate acestea, efectul direct al ionilor săi se dovedește a fi mai puternic decât efectul de contra-regulator mediat de o scădere a reninei. Potasiul stimuleaza atat precoce (conversia colesterolului în pregnenolon) și mai târziu (schimbarea la corticosteron sau MLC aldosteron) Etapele de biosinteză mineralocorticoid. În caz de hiperkaliemie, raportul concentrațiilor de 18-oxicorticosteron / aldosteron în plasmă crește. Efectele potasiului asupra cortexului suprarenale, ca si actiunea angiotensinei II, depind in mare masura de prezenta ionilor de potasiu.

Secreția aldosteronului este controlată de nivelul de sodiu din ser. Sarcina de sare reduce producția acestui steroid. În mare măsură, acest efect este mediat de efectul clorurii de sodiu asupra eliberării reninei. Cu toate acestea, este posibilă și acțiunea directă a ionilor de sodiu asupra sintezei aldosteronului, dar necesită diferențe foarte mari în concentrația de cationi și are o semnificație fiziologică mai mică.

Nici hipofizectomie sau supresia secreției de ACTH folosind dexametazona nu a afectat producția de aldosteron. Cu toate acestea, poate scădea sau chiar dispar complet in timpul hipopituitarism prelungite sau deficit de ACTH izolată a răspunsului la aldosteron restricție de sodiu din dieta. La om, administrarea de ACTH crește tranzitor secreția de aldosteron. Interesant, scăderea nivelului său la pacienții cu deficit de ACTH, izolate nu sunt observate la o terapie glyukokortikoidnoi, deși în ei înșiși glucocorticoizi poate inhiba steroidogeneză în zona glomerulară. Un rol în reglarea producției de aldosteron este interzis, se pare că dopamina, ca agoniști (bromocriptină) inhibă răspunsul steroid în angiotensină II și ACTH și antagoniști (metoclopramid) creșterea nivelurilor plasmatice de aldosteron.

În ceea ce privește secreția cortizolului, fluctuațiile circadiane și episodice sunt caracteristice nivelelor plasmatice de aldosteron, deși ele sunt mult mai puțin pronunțate. Concentrația de aldosteron este mai mare după miezul nopții - până la 8-9 ore, și cel mai scăzut de 16 până la 23 de ore secreția de cortizol periodicitate nu afectează eliberarea de ritm aldosteron ..

Spre deosebire de aceasta din urmă, producția de androgeni de către glandele suprarenale este reglementată în principal de ACTH, deși alți factori pot participa la reglementare. Astfel, în prepuberi observat o secreție disproporționată a androgenilor suprarenali (în raport cu cortizol), adrenarche dublate. Cu toate acestea, este posibil ca acest lucru se datorează nu atât de mult cu reglementarea diferită a producției de glucocorticoizi și androgeni, ca și cu căi de rearanjare spontane ale biosintezei steroizi în glandele suprarenale, în această perioadă. La femei, nivelul androgenului din plasmă depinde de faza ciclului menstrual și este în mare măsură determinat de activitatea ovarelor. Cu toate acestea, în faza foliculară pentru a partaja steroizi androgeni suprarenali în cont general, concentrația plasmatică pentru aproape 70% din testosteron, dihidrotestosteron, 50%, 55% androstendion, 80% și respectiv 96% DHEA DHEA-S. La mijlocul ciclului la concentrația totală de androgen adrenal scade la 40% testosteron și 30% pentru androstendion. La bărbați, glandele suprarenale joacă un rol foarte mic în crearea concentrației totale de androgen din plasmă.