Sindromul reacțiilor inflamatorii sistemice și sepsisului

Inflamația este o reacție defensivă tipică la distrugerile locale. Evoluția punctelor de vedere asupra naturii inflamației reflectă în mare măsură dezvoltarea conceptelor biologice generale fundamentale ale răspunsului organismului la efectele factorilor dăunători. Generalizarea noile date a permis să ajungă la un nivel calitativ nou de înțelegere a inflamației ca un proces de patologice generale care stau la baza patogenezei multor condiții critice, inclusiv sepsis, arsuri grave și a prejudiciului mecanice, pancreatită distructive și altele.

Conținutul principal al ideilor moderne despre inflamație

Inflamația este natura adaptiv adaptive, cauzată de reacția mecanismelor bodys pentru daune semne locale clasice ale inflamației locale - eritem, creșterea temperaturii locale, umflare, durere - asociate cu:

• rearanjarea morfo-funcțională a endoteliocitelor venulelor postcapilare,
• coagularea sângelui în venulele postcapilare,
• aderența și migrarea transendotelială a leucocitelor,
• activarea complementului,
• kininogenezom,
• expansiunea arterelor,
• degranularea celulelor mastocite.

Un loc aparte printre mediatorii inflamatori ia rețeaua de citokine, care controlează procesele de implementare a sistemului imunitar si inflamatorii principalii producători de reactivitate de citokine - celule T și macrofage activate, și, de asemenea, în grade diferite, alte tipuri de leucocite, celule endoteliale ale venulelor postcapilare, trombocite, și diferite tipuri de celule stromale . Citochinele acționează în principal în inflamația și organele limfoide reactive, care efectuează ca urmare a unui număr de funcții de protecție.

Mediatorii în cantități mici pot activa macrofagele și trombocite pentru a stimula emisia de molecule de adeziune endoteliale și producerea de hormon de creștere. Dezvoltarea reacție de fază acută este controlată de către mediatori proinflamatori interleukinele IL-1, IL-6, IL-8, TNF și antagoniștii lor endogene, cum ar fi IL-4, IL-10, IL-13, receptori solubili pentru TNF, numite mediatori anti-inflamatorii . În condiții normale, prin menținerea relației dintre balanța de mediatori pro și anti-inflamatorii sunt condiții necesare pentru vindecarea rănilor, distrugerea microorganismelor patogene, menținerea homeostazei. Modificările sistemice de adaptare la inflamația acută includ:

• reactivitatea stresor a sistemului neuroendocrin,
• febră,
• eliberarea de neutrofile în canalul circulator din depoul vascular și al măduvei osoase,
• o creștere a leucocitozei în măduva osoasă,
• hiperproducția proteinelor de fază acută în ficat,
• dezvoltarea formelor generalizate de răspuns imunitar.

Concentrația normală a citokinelor pro-inflamatorii cheie din sânge nu depășește de obicei 5-10 pg / ml. În mecanismele de inflamație sau eșecul locale au marcat limitarea cursului său, unele dintre citokinelor - factor de necroză tumorală, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - poate scăpa în circulația sistemică, oferind dlinnodistantnye expunere pentru limitele focusului primar. În aceste cazuri, conținutul lor în sânge poate fi de zeci sau chiar sute de ori mai mare decât valorile normale. În cazul în care eșecul sistemelor de reglementare pentru a menține homeostazia efectelor distructive ale citokinelor și a altor mediatori începe să domine, ceea ce duce la o perturbare a funcției de permeabilitate și endoteliale capilare, lansarea sindromului ICE, formarea buzunarelor la distanță de inflamație sistemică și dezvoltarea disfuncției de organ. Factorii umorali secundari inflamație sistemică includ practic toate cunoscute enzime endogene bioactive substanță, hormoni, produse și regulatori de metabolism (mai mult de 200 de substanțe biologic active).

Efectele totale ale mediatorilor formează un sindrom de reacție inflamatorie sistemică (CBP).

În dezvoltarea sa, trei etape principale

Etapa 1. Producția locală de citokine ca răspuns la infecție

Un loc special printre mediatorii inflamației este rețeaua de citokine, care controlează procesele de realizare a reactivității imune și inflamatorii. Principalii producători de citokine - celule T și macrofage activate, precum și diferite grade de alte tipuri de leucocite, celule endoteliale ale venulelor postcapilare (PCI), trombocite, și diferite tipuri de celule stromale. Citokinele sunt prioritizate în locul inflamației și organele limfoide reactive funcționează, în cele din urmă, un număr de funcții de protecție, care participă la procesul de vindecarea ranilor si protejarea celulelor corpului împotriva microorganismelor patogene.

Etapa 2. Aruncarea unei cantități mici de citokine în circulația sistemică

Cantități mici de mediatori capabili să activeze macrofage, trombocite, eliberarea moleculelor de adeziune endotelială, producerea hormonului de creștere. Dezvoltarea reacție de fază acută este controlată de către mediatori proinflamatori (interleukinele IL-1, IL-6, IL-8, factor de necroză tumorală (TNF), etc.) și antagoniștii lor endogene, cum ar fi IL-4, IL-10, IL-13, receptori solubili TNF și colab., a primit numele de mediatori antiinflamatori. Prin menținerea echilibrului și a relației controlate între mediatori pro și anti-inflamatorii, în condiții normale, sunt condiții pentru vindecarea rănilor, distrugerea microorganismelor patogene, menținerea homeostazei. Modificări adaptive sistemice în inflamația acută pot fi atribuite stresor reactivitatea sistemului neuroendocrin, febra, ieșirea de neutrofile din creșterea leukopoiesis circulației și a măduvei osoase depou vascular în măduva osoasă, hyperproduction de fază acută a proteinelor în ficat, dezvoltarea de forme generalizate ale răspunsului imun.

Etapa 3. Generalizarea reacției inflamatorii

În inflamația marcată sau defectarea unui sistem anumite tipuri de TNF-a citokine, IL-1, IL-6, IL-10, de creștere de transformare de creștere ß factor, IFN-y (infecții virale) pot pătrunde în circulația sistemică, se acumulează acolo în cantități suficient pentru a realiza efectele pe termen lung. În cazul defectării sistemelor de reglementare pentru a menține homeostazia efectelor distructive ale citokinelor și a altor mediatori încep să domine, ceea ce duce la o perturbare a funcției de permeabilitate și endoteliale capilare, lansarea sindromului ICE, formarea buzunarelor îndepărtate ale inflamației sistemice și dezvoltarea disfuncției mono și multi-organ. Ca factori dăunători sistem aparent poate acționa homeostaza orice încălcări care ar putea fi percepute de către sistemul imunitar ca daunatoare sau potențial dăunătoare.

În această etapă a sindromului de CBP din punctul de vedere al interacțiunii dintre mediatorii pro- și antiinflamatori, este posibilă eliberarea condiționată a două perioade.

În primul rând, inițial - gipervospaleniya perioadă caracterizată de ejecție concentrație ultrahigh de citokine proinflamatorii, oxid nitric, care este însoțită de dezvoltarea de șoc și formarea precoce a sindromului disfuncției multiple de organe (MODS). Cu toate acestea, în prezent există o selecție compensatorie de citokine anti-inflamatorii, rata lor de secreție, în sânge și țesuturi de concentrare crește treptat, cu reducerea concomitentă a conținutului mediatorilor inflamației. Dezvoltarea răspunsului anti-inflamator compensator, cuplat cu o reducere a activității funcționale a celulelor imunocompetente - perioada de „paralizie imună“ Unii pacienți în virtutea determinării genetice sau alterate de factori de reactivitate externă înregistrat medie formează imediat un răspuns anti-inflamator stabil.

Principalele diferențe de inflamație sistemică de la "clasic" sunt exprimate în dezvoltarea unei reacții sistemice la alterarea primară. Mecanismele de inflamare în acest caz își pierd funcția protectoare de a localiza factorii de distrugere și ei înșiși devin principala forță motrice a procesului patologic.

Acumularea de mediatori proinflamatori în sânge și modificările clinice în curs de dezvoltare sunt considerate SSRS. Formalizarea idei cu privire la natura inflamației în formă de SIRS a fost într-o oarecare măsură, conceptul de sindrom septic aleatoriu introdus la încercarea de a determina mai precis grupul de pacienți cu sepsis în timpul studiilor clinice. Următorul pas a fost determinarea - lucru pe problema determinării conferință de sepsis consens 1991 american Colegiul Medicilor Chest / Societatea Critical Care Medicine, reculand cercetarea de bază în domeniul inflamației, a formulat conceptul de SIRS, subliniind sa non-specificitate.

Patogenie de sepsis

Definirea figurativa a patogenezei sepsis formulate în Davydovsky în 30-e ale secolului XX „Boală infecțioasă - este un fel de reflectare a activităților bilaterale, nu are nimic de-a face cu intoxicație banală, nici atacul“ agresorul“, recurgerea la substanța toxică.

Cauzele infectării trebuie căutate în fiziologia organismului și nu în fiziologia microbului. "

În secolul XXI (2001), această definiție se reflectă în conceptul PIRO (PYRO), care presupune 4 patogeneza sepsis. Predispoziție (predispoziții), care cuprinde diferiți factori genetici (polimorfism genetic gene care codifică polimorfism al receptorilor Toll-like IL-1, TNF, CD14, etc.), prezența unor boli concomitente, imunosupresie, factor de vârstă, de infectare (infectare), factori de patogenitate localizare vatră, răspunsul organismului la infecție - sindromul CBP și disfuncția organelor (disfuncție de organe).

Conceptul PIRO

factor	trăsătură
Predispoziția (predispusă la	Vârsta, factorii genetici, bolile concomitente, tratamentul imunosupresiv etc.
Infecție (infecție)	Localizarea focalizării infecției este agentul cauzal al infecției
Răspuns (răspuns)	Manifestările clinice ale procesului infecțios (cum ar fi temperatura corpului, gradul de frecvență a inimii de leucocitoză, concentrația procalcitoninei C-reactivă a proteinei)
Disfuncția organelor (disfuncție de organe)	Pentru a evalua gradul de disfuncție a organelor, utilizați scala S0FA

Studii experimentale ale mecanismelor fiziopatologice de sepsis la sfârșitul secolului XX a dus la concluzia că disfuncție multiplă de organe în sepsis - o consecință a producției timpurii și excesivă de citokine pro-inflamatorii ( „exces SIRS“) ca răspuns la infecție, dar eșecurile terapiei anti-citokine au pus acest concept în discuție.

„Noul“ conceptul fiziopatologic ( „Teoria haosului», J Marshall, 2000) sugerează colectorul interacționează mecanismele pro- și anti-inflamatorii „Baza de răspuns inflamator sistemic nu numai și nu atât de mult efectul de mediatori pro și anti-inflamatorii și de interacțiune multisistemică oscilatorie, sindrom de răspuns inflamator sistemic în sepsis - răspuns nu monotonă, ci o simfonie de haos „și“ determinant al severității sepsis. - un dezechilibru de imunitate si depresia mecanismelor endogene de anti-apărare "

Activarea inflamației sistemice în sepsis începe cu activarea macrofagelor. Mediator între macrofagelor și microorganisme (infekta) servesc ca așa-numitele receptorilor Toll-like (TLR), fiecare dintre subtipuri care interactioneaza cu factori de patogenitate anumitor grupuri patogeni (de exemplu, de tip TLR 2 vzamodeystviya cu peptidoglican, acid lipoteicoic, un perete de ciuperci de celule și t d, TLR tip 4 - cu bacterii Gram-negative lipopolizaharidice).

Patogenia cel mai bine studiată a sepsisului gram-negativ. Lipopolizaharida (LPS) a peretelui celular de bacterii Gram-negative, dacă acesta intră în circulația sistemică se leagă de legare lipopolizaharide proteină (LPS-SB), care poartă receptorul LPS CD14 pe macrofage, creșterea răspunsului de macrofage la LPS 1000 de ori. Complex receptor CD14 este o proteină cu TLR4 și MD2 printr-un număr de mediatori determină activarea factorului nuclear kappa B sinteză (NFkB), care îmbunătățește transcrierea genelor responsabile pentru sinteza citokinelor proinflamatoare - TNF și IL-1.

În acest caz, atunci când o cantitate mare de LPS în fluxul sanguin, „pro-inflamatorii“ intermediari între LPS și macrofage anti-inflamatorii joaca un rol in modularea răspunsului imun ( „teoria haosului“). Astfel, LPS se leaga Sa exces LPS in sange, reducerea transmiterii macrofagelor de informații și receptor CD14 solubil îmbunătățește transferul asociat cu LPS in monocite lipoproteinelor, reducând răspunsul inflamator.

Modalitățile de modulare a inflamației sistemice în sepsis sunt diverse și practic nu sunt studiate, dar fiecare dintre legăturile "pro-inflamatorii" în anumite situații devine o legătură "antiinflamatorie" în acest "haos".

Factor de protecție nespecifica a anti - activarea sistemului complement, în acest caz, în plus față de calea clasică și alternativă a activării complementului în ultimii ani recuperate cale lectina în care manno- lectina zosvyazyvayushy (MBL) este asociat cu celulele microbiene în combinație cu serin proteaze (MBL / MASP), împărțirea directă a SC, activarea nespecifică a sistemului complementar.

Creșterea concentrației unui sânge TNF și IL-1 devine punctul de plecare, declanșând o cascadă de patogeneză de bază a activării sepsis inductibil NO-sintaza cu sinteza crescută a oxidului nitric (II), activarea cascadei de coagulare și inhibarea leziuni matrice de colagen pulmonar fibrinoliza, cresc permeabilitatea endotelială și t .D.

Creșterea concentrației sanguine a IL-1, TNF activează inductibilă NO-sintaza, ceea ce duce la creșterea sintezei de oxid nitric (II) este responsabil pentru dezvoltarea disfuncției de organe în sepsis, datorită acestor efecte crește eliberarea de radicali liberi, permeabilitatea crescută, și un șunt, o schimbare în activitatea enzimei , inhibarea funcției mitocondriale, apoptoza crescută, supresia adeziunii leucocitare, adeziunea și agregarea plachetelor.

TNF și IL-1, precum și prezența în sursa de chemoatractanți duce la migrarea leucocitelor la inflamator, sinteza moleculelor de adeziune (integrine, selectine), secreția de proteaze și radicali liberi, leucotriene, endoteline, eicosanoide. Acest lucru duce la leziuni endoteliale, inflamatie, hipercoagulabilitate, și aceste efecte, la rândul său, a spori migrarea leucocitelor și adeziunea lor și degranularea, închizând cercul vicios.

Pentru tulburările germen de limfocite din sânge cu SRIS caracterizate limfopenie, „peredifferentsirovka“ T helper pro-inflamatorii 1 la T helper anti-2, a crescut apoptoza.

Perturbări ale sistemului hemostatic în sepsis alerga, de asemenea, o creștere a concentrației de TNF în sânge, IL-1,6, deteriorarea endoteliul capilarelor cu o creștere a factorului tisular IL-6 și de a activa factorul tisular coagulare mezanizm extern prin activarea factorului VII, TNF inhiba anticoagulantele naturale (proteina C, antitrombina III, etc.) și fibrinolizei dă [(de exemplu, datorită activării plasminogenului activator inhibitor-1 (PAI-1)].

Astfel, în patogeneza sepsisului secreta cheie unitate 3 tulburări microcirculației răspuns inflamator la infecție (adeziunea neutrofilelor la endoteliul capilarelor, capilare „scurgere“, leziuni endoteliale), activarea coagulării și inhibarea cascada fibrinolizei.

Reacția inflamatorie sistemică și disfuncția organelor

Inflamația locală, sepsisul, sepsisul sever și PON sunt legături de un lanț în timpul reacției organismului la inflamație datorată infecției bacteriene, virale sau fungice. Sepsisul sever și șocul septic constituie o parte esențială a SVER a organismului pentru infecție și se dezvoltă datorită progresiei inflamației sistemice cu afectarea funcțiilor organelor și sistemelor lor.

În general, din perspectiva cunoașterii moderne, patogeneza disfuncției de organ implică 10 pași consecutivi.

Activarea inflamației sistemice

SSRM se formează pe fundalul invaziei bacteriene, virale sau fungice, șoc de orice natură, fenomen de ischemie / reperfuzie, leziuni masive ale țesuturilor, translocarea bacteriilor din intestin.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Activarea factorilor de inițiere

Ca factori de activare a sistemului, proteinele coagulative, trombocitele, celulele mastocitare, sistemele de activare a contactului (producția de bradikinină) și actul de activare a complementului.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Schimbări în sistemul de microcirculare

Vasodilatarea și creșterea permeabilității vasculare. Cu o inflamație locală, scopul acestor modificări este de a facilita penetrarea fagocitelor în locul leziunii. În cazul activării CB, se observă o scădere a tonusului vascular sistemic și deteriorarea endoteliului vascular la o distanță față de focalizarea primară.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produse de chemokine și chemoatractanți

Principalele efecte ale chemokinelor și chemoatractanților:

• marginalizarea neutrofilelor,
• eliberarea citokinelor proinflamatorii (TNF-a, IL-1, IL-6) de la monocite, limfocite și alte populații celulare,
• activarea unui răspuns antiinflamator (posibil)

Marginația ("lipirea") neutrofilelor în endoteliu

Atunci când gradient de inflamație locală chemoatractant neutrofile daune orientează centrul vetrei, în timp ce dezvoltarea CB prolix neutrofilele activate se infiltreze spațiile perivasculare în diferite organe și țesuturi.

Activarea sistemică a monocitelor / macrofagelor.

Daune la microvasculatură

Rularea CB este însoțită de activarea proceselor de oxidare a radicalilor liberi și de deteriorarea endoteliului cu activarea locală a trombocitelor la locul leziunii.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Impurită perfuzie tisulară

Datorită afectării endoteliale, apariției microtrombozei și reducerii perfuziei în unele zone de microcirculare, fluxul sanguin se poate opri complet.

Necroza focală

Stoparea completă a fluxului sanguin în unele părți ale patului microcirculator este cauza apariției necrozei locale. Organele bazinului planknichnyi sunt deosebit de vulnerabile.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reactivarea factorilor care inițiază inflamația

Necroza tisulară, provocată de CB, la rândul ei, stimulează reactivarea acesteia. Procesul devine autocatalitic, sprijinindu-se, chiar și în condițiile unei sancțiuni radicale a unui focus infecțios sau oprind sângerarea sau eliminând un alt factor primar dăunător.

Șocul septic este rezultatul vasodilatație excesivă, permeabilitatea vasculară crescută și disfuncția miocardică datorită inhibării activității beta- și alfa-adrenergic infarct (inotrop restricție și răspunsurile cronotrop) NO acțiune depresivă asupra cardiomiocite, creșterea concentrației de catecolamine endogene, dar reduc eficiența acestora din cauza superoksidazoy oxidare , reduce densitatea receptorilor beta-adrenergici, violarea Ca2 transportului + desensibilizare myofibrils la Ca2 +, progresiv Sirois, șocul septic conduce la hipoperfuzia de organe și țesuturi, MODS și moarte.

Dezechilibrul cascadei mediatorului în timpul sepsisului duce la deteriorarea endoteliului și la perturbări semnificative ale hemodinamicii:

• creșterea debitului cardiac,
• reducerea în OPSS,
• redistribuirea fluxului de sânge al organelor,
• scăderea contractilității miocardice.

Șocul septic apare ca urmare a vasodilatației excesive, a permeabilității vasculare crescute și a hipotensiunii pronunțate, care progresează, duce la hipoperfuzia organelor și a țesuturilor, PON și moartea.

Nu există criterii general acceptate pentru disfuncțiile de organe până în prezent. Pentru practica clinică de rutină, criteriile A sunt cele mai acceptabile. Baue et al. și SOFA.

Criterii de disfuncție a organelor în sepsis (2000)

Sistem, organ	Indicatori clinici și de laborator
Sistemul cardiovascular	Criterii clinice și de laborator SP BP <90 mmHg sau medie BP <70 mmHg timp de o oră sau mai mult în ciuda corecției hipovolemiei
Sistemul urinar	Administrarea urinară <0,5 ml / kg / h timp de 1 oră cu o completare volumică adecvată sau creșterea nivelului creatininei la jumătate față de valoarea normală
Sistemul respirator	RD / TO, <250 sau prezența infiltrațiilor bilaterale pe radiograf sau nevoia de ventilație
Ficatul	O creștere a conținutului bilirubinei de peste 20 μmol / l timp de 2 zile sau o creștere a activității transaminazelor este de două ori mai mare decât în mod normal
Sistemul convoltător	Numărul trombocitelor <100 000 mm3 sau scăderea acestora cu 50% din cea mai mare valoare în decurs de 3 zile
Disfuncție metabolică	PH <7,3, deficiență de bază> 50 mEq / L , conținutul de lactat în plasmă este de 15 ori mai mare decât în mod normal
CNS	Mai puțin de 15 puncte pe scara Glasgow

Scala SOFA (evaluarea insuficienței organului sepsis) permite determinarea în termeni cantitativi a severității tulburărilor de organ-sistem. O valoare zero pe scara SOFA indică absența disfuncției de organe. Astăzi, semnificația informațională a scării SOFA cu minimul parametrilor constituenți are cea mai valoroasă confirmare științifică, ceea ce face posibilă utilizarea acesteia în majoritatea instituțiilor medicale interne.

Factori de risc pentru disfuncția sistemului de organe:

• vârstă înaintată,
• - patologie concomitentă severă,
• alcoolismul cronic,
• indicele de severitate a afecțiunii generale APACHE-II este de peste 15 puncte,
• predispoziția genetică la generalizarea rapidă a inflamației sistemice.

Organul, care este la începutul lanțului de leziuni patologice la septicemie, este de obicei ușor. In sepsis sever pe un fond de peritonită APL are loc într-o medie de 40-60% din cazuri, iar cele mai grave de forma - ARDS - diagnosticată în 25-42% din cazuri. Eșecul funcțional al altor organe / sisteme în 83,7% din cazuri este realizat pe fundalul PLN. În acest sens, cel mai vulnerabil organ - Rinichi disfuncție renală (HPD) servește ca o componentă a OPA în 94,8% dintre pacienții cu sepsis sever abdominale Dacă oligurie destul de ușor de îndepărtat pentru 1-3 zile, funcția renală încălcare azotovydelitelnoy persistă mai mult timp timp.

Sindromul disfuncției hepatice acute este înregistrat la o treime dintre pacienții cu sepsis abdominal, mai puțin frecvent cu alte forme clinice de sepsis. Semnele de insuficiență hepatică se dezvoltă aproape întotdeauna pe fondul deficienței funcționale deja existente a altor organe, adesea asociându-se următoarelor combinații ale unui sindrom multi-organ de OPL + OPD sau șoc + OPL + OPD.

Violarea conștienței - sindromul encefalopatiei - apare în medie până la a doua zi de dezvoltare a sepsisului și este mai frecventă la pacienții vârstnici și vârstnici în condițiile sindromului PON existent. Un rol important în dezvoltarea encefalopatiei îl joacă severitatea tulburărilor organice și homeostatice funcționale, efectele cumulative ale hipotensiunii arteriale și hipoxemiei. Spre deosebire de ARDS, durata tulburărilor de conștiență care rezultă nu depășește 5-6 zile.

Cea mai comună formă a secvenței de formare a OPA după cum urmează APL ± SHOCK - „LDS -“ Encefalopatie - „sindromul disfuncției hepatice acute.

Caracteristica principală a disfuncțiilor de organe în sepsis abdominal, spre deosebire de celelalte site-uri de accentul principal - severitatea sindromului de organe multiple și care implică un număr mare de sisteme în structura factorilor de risc pentru șoc septic:

• vârstă înaintată,
• patologia concomitentă severă a sistemului cardiovascular,
• boli hepatice cronice,
• indicele ARASNE-I este de 17 puncte,
• bacteremia cauzată de un microorganism gram-negativ.

Șocul septic refractar și PON progresiv sunt principalele cauze ale decesului pacienților cu sepsis în perioada acută a bolii. O creștere a numărului de organe implicate în procesul de MES crește riscul unui rezultat letal al bolii, în timp ce dezvoltarea disfuncției de organe este dominată de procesul infecțios. Dezvoltarea disfuncției de organe, complementară celor existente inițial, crește riscul de deces cu 15-20%. Nivelul mediu al mortalității la sepsis cu insuficiență în cele două sisteme este de 30-40%.

Bacteremia și sepsisul

Bacteremia - prezența unui agent infecțios bacterian în circulația sistemică este una dintre manifestările posibile, dar nu necesare, ale sepsisului. În prezența criteriilor pentru sepsis, menționat mai sus, absența bacteremiei nu trebuie să influențeze diagnosticul. Chiar și cu respectarea celei mai scrupuloase tehnici de eșantionare a sângelui și utilizarea tehnologiilor moderne pentru detectarea microorganismelor la pacienții cei mai severi, frecvența detectării bacteriemiei nu depășește de obicei 45%. Detectarea microorganismelor în sânge în absența confirmării clinice și de laborator a sindromului inflamației sistemice trebuie considerată ca bacteremie tranzitorie.

Semnificația clinică a înregistrării bacteremiei poate fi:

• confirmarea diagnosticului și determinarea etiologiei procesului infecțios,
• dovezi ale mecanismului de dezvoltare a sepsisului (de exemplu, infecții legate de cateter);
• evaluarea severității cursului procesului patologic (pentru unele situații, de exemplu, în detectarea K pneumoniae, P aeruginosa);
• fundamentarea alegerii schemei de tratament antibacterian,
• evaluarea eficacității tratamentului.

[44], [45]

Criterii Kliiko-laborator de inflamație sistemică

Semnele clinice și de laborator ale SSRM sunt nespecifice, manifestările sale fiind caracterizate de parametri de diagnostic destul de simpli:

• hiper- sau hipotermie a corpului,
• takhipnoe
• tahicardie,
• modificarea numărului de leucocite din sânge.

Diagnosticul sindromului SSRS se bazează pe înregistrarea a cel puțin doi dintre cei patru parametri clinici și de laborator enumerați în tabel.

Criterii de diagnosticare a sepsisului și a șocului septic

Procesul patologic	Caracteristici clinice și de laborator
SSSR - reacția sistemică a organismului la efectul diferitelor iritante puternice (infecția chirurgicală a traumei etc.)	Caracterizat prin două sau mai multe dintre următoarele variante temperatura corpului> 38 C sau <36 „cu o frecvență cardiacă> 90 / min frecvența respiratorie> 20 / min sau hiperventilatie (PaCO 2 <32 mm Hg), leucocitele sanguine> 12x10 9 / ml sau <4x10 9 / ml sau forme imature> 10%
Sepsis - SSRS pentru invazia microorganismelor	Prezența unei focare de infecție și a 2 sau mai multe semne ale unui sindrom de reacție inflamatorie sistemică
Sepsis sever	Sepsis, combinat cu disfuncție de organe a hipotensiunii cu tulburări de perfuzie tisulară Manifestarea acestuia în special - concentrație crescută de lactat, insuficiență acută de oligurie a conștienței
Șoc șocant	Sepsis sever cu semne de hipoperfuzie de țesut și de organe, hipotensiune arterială, care nu poate fi eliminată cu ajutorul terapiei prin perfuzie
Sindromul disfuncției / insuficienței multiple a organelor (NSP)	Disfuncție pentru 2 sau mai multe sisteme
Șoc septic refractar	Hipotensiunea arterială persistă, în ciuda perfuziei adecvate a suportului inotrop și vasopresor

În ciuda imperfecțiunii criteriilor SSRS (specificitate scăzută), sensibilitatea lor atinge 100%. Prin urmare, principalul sens practic SIRS diagnosticul de sindrom este la grupuri separate de pacienți, care provoacă îngrijorare în rândul clinicieni, care necesită o regândire de tactici de tratament și de căutare de diagnosticare adecvate, necesare pentru terapia în timp util și adecvată.

Din pozițiile biologice generale, septicemia este una dintre formele clinice ale SSRM, în care microorganismul acționează ca un factor care provoacă daune. Astfel, septicemia este un proces patologic, care se bazează pe răspunsul organismului sub forma unei inflamații generalizate (sistemice) la o infecție de altă natură (bacteriană, virală, fungică).

Rezultatul interpretării clinice a acestui punct de vedere al patogenezei sepsis a fost clasificarea și criteriile de diagnostic propuse de conferința de consens a Colegiului American de Medicilor Chest și Societatea de specialiști critice Medicină (RSSA / BSSM).

Specificitatea scăzută a criteriilor SSRS a dus la dezvoltarea de abordări pentru diagnosticarea diferențiată a sindromului genezei infecțioase și neinfecțioase. Până în prezent, cel mai bun test de diagnostic în acest scop este de a determina conținutul de procalcitonină din sânge prin măsurarea directă sau printr-un test rapid semi-cantitativ. Concentrația de procalcitonină în sânge crește cu natura bacteriană sau fungică a sepsisului

Diagnosticul sepsisului

În prezent, este posibil să se diagnosticheze imunodeficiența secundară și gradul acesteia, precum și o evaluare dinamică a stării sistemului imunitar. Cu toate acestea, nu există criterii finale.

[46], [47], [48]

Cerințe pentru indicatorii utilizați pentru diagnosticare

• să fie disponibile în practică,
• reflectă obiectiv starea diferitelor legături de imunitate,
• să răspundă în mod dinamic schimbărilor în starea clinică a pacientului în timpul tratamentului.

Testele de laborator recomandate pentru detectarea imunodeficienței la pacienții aflați în stare critică:

• determinarea numărului absolut de limfocite, monocite HLA-DR și limfocite apoptotice,
• conținutul de imunoglobuline M, C, A în sânge,
• activitatea fagocitară a neutrofilelor.

Criterii pentru diagnosticarea imunodeficienței

• Numărul absolut de limfocite din sângele periferic de cel puțin 1,4h10 ⁹ / l,
• numărul monocitelor HLA-DR-pozitive este mai mic de 20%, limfocitele apoptotice - mai mult de 10%
• o scădere a conținutului de sânge mai mare de 1,5 ori mai mare norma (0.7- 2,1g / l), și - sub normal (9-15 g / l), indicele fagocitară a neutrofilelor in fazele timpurii ale fagocitozei (FI 5 min - sub 10%).

Numărarea numărului absolut de limfocite cu un test de sânge general este disponibilă în fiecare clinică și este foarte informativă. Reducerea limfocitelor sub 1,0 × ^{10 9} / l indică imunodeficiența. Definiția monocitelor HLA-DR-pozitive și a limfocitelor apoptotice (CD 95) este, de asemenea, informativă, dar metoda este mai puțin disponibilă, deoarece este efectuată prin citometrie în flux. Definiția conținutului imunoglobulinelor (utilizând sistemele de testare) și activitatea fagocitară a neutrofilelor (testul cu latex, microscopia) este destul de simplă. Astfel, imunodeficiența secundară în compoziția PON poate fi diagnosticată pe baza a trei criterii din cinci disponibile. Reducerea semnificativă a limfocitelor (mai puțin 1,0h10 ⁹ / l) și imunoglobuline (IgM 1,5 ori mai normale sub normal și IgG) , cu o probabilitate mare de spus imunodeficienta secundare.

Determinarea concentrației citokinelor în ser nu este larg răspândită în practica clinică, deoarece nici unul dintre mediatorii cunoscuți nu poate fi considerat universal. Numeroase studii arată că eliberarea mediatorilor pro-inflamatori este diferențiată. Conținutul de TNF-a, IL-1, 6, 8 în sânge la donatorii sănătoși este de la 0 până la 100 pg / ml. Concentrația letală este considerată a fi 3000-4000 pg / ml. Conținutul de TNF-a este asociat cu evenimentele precoce (șoc), IL-8 - cu manifestări clinice ulterioare (ICE, hipoxie severă, deces). Concentrația ridicată a IL-6 este caracteristică dezvoltării rapide a șocului septic și se corelează cu mortalitatea. Pacienții cu șoc septic nu sunt considerați un grup omogen pentru conținutul de citokine. Există rapoarte privind existența unei legături între o concentrație constantă ridicată de TNF, IL-1, interferon-a și letalitate. Nu poate exista o corelație între nivelurile ridicate de citokine și șocuri. Cu infecții gram-negative și fungice, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite în sânge crește. Concentrațiile sale ridicate se regăsesc la pacienții cu neutropenie și se corelează cu gradul de creștere a temperaturii.

Conținutul de proteine de fază acută (procalcitonin și proteina C reactivă) este asociată cu gradul de răspuns inflamator și este utilizat pentru monitorizarea în timpul tratamentului. Concentrația proteinei C reactive (50 mg / l), cu o sensibilitate de 98,5% și o specificitate de 45% indică dezvoltarea sepsisului. Conținutul Procalcitonin de 1,5 ng / ml sau mai mare permite identificarea sepsis, cu o sensibilitate de 100% și o specificitate de 72% pentru pacienții cu cancer în esofag și 1-3 zile după punct creștere esophagectomy a concentrației de proteină C-reactivă (de 10-20 de ori, preoperatively - <10 mg / l) și procalcitonin (mediana de 2,7 ng / ml înainte de intervenția chirurgicală - <0,5 ng / ml). Nici unul dintre pacienți nu sunt diagnosticați cu sepsis, și o creștere a proteinei și procalcitonină C reactiva ia în considerare răspunsul organismului la trauma chirurgicală. În ciuda potențialului mare de diagnosticare, procalcitonin nu este utilizat ca un marker de sepsis la pacientii cu SIRS. Acest test este utilizat pentru excluderea „sepsis“ diagnostic și monitorizarea eficacității tratamentului.

Nou marker de diagnostic al inflamatiei poate deveni un receptor de declanșare exprimat pe celulele mieloide (-TREI 1). Solubil-TREI 1 în fluid BAL de pacienți cu pneumonie bacteriană sau fungică ventilate depaseste 5 pg / ml (sensibilitate - 98%, specificitate - 90%) și concentrația procalcitonină și proteina C-reactivă la pacienți cu pneumonie sau fără nu diferă între ele .

Imunoterapia pentru sepsis

Starea critică, infecția severă și PON sunt inextricabil legate. Datele privind mecanismele patofiziologice ne permit să vorbim despre oportunitatea includerii în medicamentele complexe de terapie care modulează și corectează răspunsul sistemic inflamator.

Tulburările post-traumatice ale imunității includ hiperactivarea proceselor inflamatorii și depresia profundă a funcțiilor imunității mediate de celulă. Imunomodularea restabilește răspunsul imun deprimat, fără a întări hiper-inflamația. Strategia imunomodulării constă în prevenirea dezvoltării MI cu ajutorul blocării sau slăbirii manifestărilor SSRI. Imunomodularea trebuie efectuată cât mai curând posibil după traumatism. Scopul său este de a proteja limfocitele, macrofagele, granulocitele, celulele endoteliale de hiperactivare și epuizarea funcțională. Tulburările imunologice la traume și sepsis nu se pot datora unei modificări a concentrației unei singure citokine. Acțiunea citokinelor poate fi sinergică sau antagonistă, iar efectele trec în mod repetat reciproc.

Cu ajutorul imunoterapiei rezolvăm două probleme:

1. Eliminarea agenților patogeni și a produselor toxice ale acestora. Aceasta reduce rolul agentului infecțios în menținerea unui răspuns sistemic inflamator.
2. Reducerea manifestării reacției inflamatorii sistemice cauzate de traume și infecții severe, pentru prevenirea tulburărilor hemodinamice și funcționarea organelor, dezvoltarea PON.

Principalele criterii ale terapiei imunomodulatoare (conform lui BaM E, 1996)

• prevenirea stimulării excesive a macrofagelor prin neutralizarea exo și endotoxinelor circulante cu doze mari de imunoglobuline polivalente și receptori solubili pentru a completa,
• supresia globală pe termen scurt (<72 ore) a activității inflamatorii a macrofagelor și a neutrofilelor - factor de stimulare a coloniilor de granulocite, pentoxifilină, IL-13,
• restaurarea imunității mediate de celule pentru a preveni paralizia funcțională posttraumatică - indometacin, interferon-y.

Domenii de aplicare a imunocorrectului:

• umoral, celular, imunitate nespecifică,
• citokine,
• sistem de coagulare.

Atunci când prioritatea imunitatea umorală ia in considerare nivelurile crescute de imunoglobulina M și C (în procesul de opsonizare și de ucidere a agenților patogeni și se neutralizează activarea fagocitozei complementului) și stimularea limfocitelor B.

Pentru imunitatea celulară, este necesară restabilirea relației normale dintre adjuvantii T și supresoarele T (caracterizată prin predominanța supresoarelor) și activarea celulelor NK.

Imunitatea nespecifică este prima barieră în calea infecției. Activitatea sa fagocitară recuperare sarcina de macrofage și neutrofile, macrofage scad supraproducției de citokine proinflamatorii (TNF și IL-1), neutralizarea membranorazrushayuschih componente ale complementului activate (S5-9).

Caracteristici specifice pentru citokine

• un rol mic în homeostazia normală,
• sunt produse ca răspuns la stimuli exogeni,
• sunt sintetizate de multe tipuri de celule (limfocite, neutrofile, macrofage, endoteliocite etc.)
• afecta funcția imunoregulatorie și metabolică a organismului,
• Suprimarea eliberării excesive de citokine este necesară, dar nu mai mult.

Hyperproduction de citokine inflamatorii, cum ar fi TNF și IL-1 conduce la o creștere a permeabilității vasculare, hyperactivation formarea de limfocite hipercatabolismul IL-8 promovează migrația granulocite din spațiul vascular în interstițială. Creșterea concentrațiilor de citokine anti-inflamatorii (IL-4, 10, un receptor de TNF solubil, antagonistul receptorului IL-1), ceea ce duce la dezvoltarea anergiei în ceea ce privește infecția sau paralizia imună așa-numitul. Restabili echilibrul optim între citokine pro- și anti-inflamatorii, precum și pentru a preveni persistența unor concentrații mari de TNF și IL-6 de rețea de citokine în domeniul corecției este foarte dificil.

În sistemul de coagulare, formarea trombilor trebuie suprimată și activată fibrinoliza. În paralel, procesele de apoptoză din celulele endoteliale sunt reduse.

Cu privire la mecanismul de acțiune, tratamentul poate fi imunosupravant (înlocuirea imunodeficienței) sau imunocorrector (modularea unităților de imunitate - stimulare sau suprimare).

Starea critică a pacientului duce la apariția unei forme acute de imunodeficiență (schimbările pronunțate ale sistemului imunitar se înlocuiesc rapid reciproc). Cazurile studiate în literatura rusă se referă la imunodeficiențe cronice (schimbările în sistemul imunitar nu sunt atât de semnificative și nu afectează starea generală a pacientului, care nu poate fi numită critică). Cu toate acestea, nu toate medicamentele imunocorrective utilizate sunt considerate eficiente, iar studiile sunt efectuate corect.

Criterii pentru medicamentele utilizate pentru imunocorecție

• eficiența dovedită,
• securitate
• acțiunea intenționată (prezența unei ținte),
• viteza de acțiune,
• efect dependent de doză,
• parametri de control limitați.

Numirea medicamentului la un pacient în stare gravă care primește medicamente puternice trebuie să aibă dovezi justificate și dovezi ale eficacității sale. Principala cerință este absența efectelor secundare. Medicamentul imunocorporant nu poate acționa imediat asupra tuturor legăturilor de imunitate. Eficacitatea sa se realizează prin acțiuni vizate asupra unui obiectiv specific în patogeneză. Viteza de acțiune și efectul dependent de doză sunt cerințele universale pentru medicamentele utilizate în terapia intensivă. Efectul tratamentului este necesar în câteva zile, și nu după 2-3 săptămâni de la sfârșitul acestuia. Indicator al eficacității terapiei, pe lângă evaluarea clinică generală de severitate (scara APACHE, SOFA, etc.), în funcție de modificările în link-ul patogenic, care este îndreptată către acțiunea principală a imunomodulare. Aceste modificări sunt diagnosticate cu ajutorul metodelor de cercetare disponibile în laborator.

Direcțiile posibile de corectare a principalelor aspecte patofiziologice ale inflamației sistemice în stările critice și sepsis sunt prezentate în tabel.

Posibile direcții de corectare a principalelor aspecte patofiziologice ale inflamației sistemice în condiții critice și sepsis

țintă	Agent	Mecanism de acțiune
Endotoksin	Anticorpi monoclonali la endotoxină	Opsonizarea
Proteină complexă de legare la LPS-LPS	Anticorpi la L PS	Reducerea activării macrofagelor cauzată de LPS
TNF	Anticorpi monoclonali la receptorul solubil TNF pentru TNF	Legarea și inactivarea TNF
IL-1	Un antagonist al receptorului pentru IL-1	Concurează cu receptorul la IL-1
Citokine	Glucocorticoizi, pentoxifilină	Blocarea sintezei citokinelor
Factorul de activare a trombocitelor	Antagonist al factorului de activare a trombocitelor, inhibitor al fosfolipazei A2, factor de activare a trombocitelor acetilhidrolază	Concurența cu receptorul pentru PAP scade conținutul PAA și leucotrienelor
Tromboxan	Ketoconazol	Inhibarea sintezei tromboxanului
NО	Inhibitorul de sinteză NO	Inhibarea sintezei NO
Radicali liberi	Acetilcisteina, selenita de sodiu vitamine C și E catalază, superoxid dismutază	Inactivarea și reducerea eliberării radicalilor liberi
Metaboliti ai acidului arahidonic	Indometacin, receptorul de leucotrienă antagonist al ibuprofenului	Inhibarea căii ciclo- și lipoxigenazei, a blocării receptorilor de prostaglandină
Sistemul de coagulare	Antitrombina III, proteina C activată	Anticoagularea, scăderea activării plachetelor, scăderea citokinelor proinflamatorii, efectul asupra neutrofilelor
Rețeaua de citokine a imuno-	Interferon-y, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, imunoglobulină	Recuperarea recuperării deficienței de anticorpi a activității neutrofilelor, scăderea concentrației citokinelor proinflamatorii

În prezent, se efectuează studii clinice privind utilizarea imunoterapiei în infecții severe și în condiții critice. Considerată dovedit eficacitatea preparatelor îmbogățite de imunoglobuline (Pentaglobin medicament) și proteina C activată [drotrecoginul-alfa activat (Zigris)]. Acțiunea lor se datorează substituirea imunodeficientei în imunitatea umorală (Pentaglobin) și sistemul de coagulare [drotrecoginul-alfa activat (Zigris)] - efect imunoterapeutică direct. Aceste medicamente au, de asemenea, un efect imunomodulator asupra rețelei de citokine, imunitate nespecifică și celulară. Studiile clinice au demonstrat eficacitatea imunoglobulina îmbogățită (5 ml / kg, 28 ml / oră, trei zile consecutive) cu neutropenie, anergie imunologic, sepsis neonatal, în prevenirea polineuropatiei boli critice. Proteina C activată [24 μg / (kghh), ca perfuzie continuă, timp de 96 ore] este eficientă în sepsisul sever.

Interferonul restabilește exprimarea producției de macrofage HLA-DR și TNF. Utilizarea anticorpilor activi de complement (C5a) reduce incidența bacteriemiei, previne apoptoza și crește supraviețuirea. Utilizarea anticorpilor la un factor care inhibă migrarea macrofagilor protejează șobolanii de peritonită. Oxidul nitric este un vasodilatator endogen, sintetizat de sintetază de CGO din L-arginină. Hiperproducția sa provoacă hipotensiune arterială și depresie miocardică în șoc septic, iar utilizarea inhibitorilor (KT-metil-L-arginină) restabilește tensiunea arterială. În procesul de activare și degranulare a neutrofilelor se formează un număr mare de radicali liberi, provocând afectarea țesutului în inflamația sistemică. Studiază posibilitățile antioxidanților endogeni (catalază și superoxid dismutază) pentru a neutraliza radicalii liberi în sepsis.

Tabelul rezumă rezultatele studiilor multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, pentru a studia eficacitatea terapiei imunocorective pentru sepsis și PON.

Rezultatele studiilor multicentrice, dublu-orb, controlate placebo, randomizate, pentru a studia eficacitatea terapiei imunocorective pentru sepsis și PON

Medicamentul	Rezultatul cercetării	Autor, data
coloniilor de granulocite factorul de stimulare (filgrastim)	Nu reduce letalitatea de 28 de zile	Rott R., 2003
Anticorpii la endotoxină (E5)	Nu reduceți mortalitatea la pacienții fără șoc	Bone R.S., 1995
Anticorpi la endotoxina comună a enterobacteriilor	Nu reduce letalitatea	Albertson T.E., 2003
Pentoxifilina	Reducerea mortalității - 100 de nou-născuți	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Utilizați "doze mici" Stabilizarea hemodinamicii	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonist al receptorului Il-1	Nu reduce letalitatea	Opal SM 1997
Anticorpi la TNF	Nu reduceți letalitatea de 28 de zile	Abraham E. 1997, 1998
Receptor PAF receptor antagonist	Nu reduce letalitatea	Dhamaut JF 1998
Inhibitorii COX	Nu reduce letalitatea	Zen IF, 1997
Antitrombina III	Nu reduce letalitatea	Warren BL 2001
Ketoconazol	Nu reduce letalitatea	Rețeaua ARDS, 2000
Imunoglobulinele (G + M)	Reduceți în mod semnificativ letalitatea	Alejandria MM 2002
Proteina C activată	Reduce letalitatea	Bernard GR, 2004
Interferon-y anticorp la anticorpi C5a la inhibitori ai FUM Antioxidanti N0	Eficace în modele experimentale pe animale	Hotchkiss RS 2003

Atunci când studiază patogeneza stărilor critice și înțeleg rolul sistemului imun în aceste procese, vor fi elaborate criteriile pentru diagnosticarea imunodeficienței în compoziția PON și vor fi elaborate medicamente eficiente pentru corectarea acestuia.