Sindromul de răspuns inflamator sistemic și sepsisul

Inflamația este o reacție protectoare tipică la deteriorarea locală. Evoluția perspectivei asupra naturii inflamației reflectă în mare măsură dezvoltarea conceptelor biologice generale fundamentale ale răspunsului organismului la efectele factorilor nocivi. Generalizarea noilor date ne-a permis să atingem un nivel calitativ nou de înțelegere a inflamației ca proces patologic general care stă la baza patogenezei multor afecțiuni critice, inclusiv sepsisul, arsurile severe și traumatismele mecanice, pancreatita distructivă etc.

Conținutul principal al conceptelor moderne de inflamație

Inflamația are o natură adaptivă, cauzată de reacția mecanismelor de apărare ale organismului la deteriorarea locală. Semnele clasice ale inflamației locale - hiperemie, creștere locală a temperaturii, umflare, durere - sunt asociate cu:

• restructurarea morfo-funcțională a celulelor endoteliale ale venulelor postcapilare,
• coagularea sângelui în venulele postcapilare,
• aderența și migrarea transendotelială a leucocitelor,
• activarea complementului,
• kininogeneză,
• dilatarea arteriolelor,
• degranularea mastocitelor.

Un loc special printre mediatorii inflamației îl ocupă rețeaua de citokine, care controlează procesele de implementare a reactivității imune și inflamatorii. Principalii producători de citokine sunt celulele T și macrofagele activate, precum și, în grade diferite, alte tipuri de leucocite, endoteliocitele venulelor postcapilare, trombocite și diverse tipuri de celule stromale. Citokinele acționează în principal în focarul inflamator și în organele limfoide reacționante, îndeplinind în cele din urmă o serie de funcții protectoare.

Mediatorii în cantități mici sunt capabili să activeze macrofagele și trombocitele, stimulând eliberarea moleculelor de adeziune din endoteliu și producerea de hormon de creștere. Reacția de fază acută în curs de dezvoltare este controlată de mediatorii proinflamatori interleukinele IL-1, IL-6, IL-8, TNF, precum și de antagoniștii lor endogeni, cum ar fi IL-4, IL-10, IL-13, receptori solubili pentru TNF, numiți mediatori antiinflamatori. În condiții normale, menținerea unui echilibru între mediatorii pro- și antiinflamatori creează premisele pentru vindecarea rănilor, distrugerea microorganismelor patogene și menținerea homeostaziei. Modificările adaptive sistemice în inflamația acută includ:

• reactivitatea la stres a sistemului neuroendocrin,
• febră,
• eliberarea neutrofilelor în circulație din depozitele vasculare și din măduva osoasă,
• creșterea leucopoiezei în măduva osoasă,
• hiperproducția de proteine de fază acută în ficat,
• dezvoltarea formelor generalizate de răspuns imun.

Concentrația normală a citokinelor proinflamatorii cheie în sânge nu depășește de obicei 5-10 pg/ml. În caz de inflamație locală severă sau de insuficiență a mecanismelor care limitează evoluția acesteia, unele dintre citokine - TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF - pot pătrunde în circulația sistemică, exercitând efecte la distanță dincolo de focarul principal. În aceste cazuri, conținutul lor în sânge poate depăși valorile normale de zeci și chiar sute de ori. Atunci când sistemele de reglare nu sunt capabile să mențină homeostazia, efectele distructive ale citokinelor și ale altor mediatori încep să domine, ceea ce duce la afectarea permeabilității și funcției endoteliului capilar, la apariția sindromului CID, la formarea de focare îndepărtate de inflamație sistemică și la dezvoltarea disfuncției organelor. Factorii umorali secundari ai inflamației sistemice includ practic toate substanțele biologic active endogene cunoscute: enzime, hormoni, produse metabolice și regulatori (peste 200 de substanțe biologic active în total).

Efectele combinate ale mediatorilor formează sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS).

În dezvoltarea sa au început să se distingă trei etape principale.

Etapa 1. Producția locală de citokine ca răspuns la infecție

Un loc special printre mediatorii inflamației îl ocupă rețeaua de citokine, care controlează procesele de implementare a reactivității imune și inflamatorii. Principalii producători de citokine sunt celulele T și macrofagele activate, precum și, în grade diferite, alte tipuri de leucocite, endoteliocitele venulelor postcapilare (PCV), trombocite și diverse tipuri de celule stromale. Citokinele acționează în principal în focarul inflamator și pe teritoriul organelor limfoide reacționante și, în cele din urmă, îndeplinesc o serie de funcții protectoare, participând la procesele de vindecare a rănilor și de protejare a celulelor corpului de microorganismele patogene.

Etapa 2: Eliberarea unor cantități mici de citokine în circulația sistemică

Cantități mici de mediatori sunt capabile să activeze macrofagele, trombocitele, eliberarea moleculelor de adeziune din endoteliu și producerea de hormon de creștere. Reacția de fază acută în curs de dezvoltare este controlată de mediatori proinflamatori (interleukine IL-1, IL-6, IL-8, factorul de necroză tumorală (TNF) etc.) și antagoniștii lor endogeni, cum ar fi IL-4, IL-10, IL-13, receptori solubili pentru TNF etc., care sunt numiți mediatori antiinflamatori. Prin menținerea unui echilibru și a unor relații controlate între mediatorii pro- și antiinflamatori în condiții normale, se creează premise pentru vindecarea rănilor, distrugerea microorganismelor patogene și menținerea homeostaziei. Modificările adaptive sistemice în timpul inflamației acute includ reactivitatea la stres a sistemului neuroendocrin, febra, eliberarea neutrofilelor în circulație din depozitele vasculare și din măduva osoasă, creșterea leucopoiezei în măduva osoasă, hiperproducția de proteine de fază acută în ficat și dezvoltarea unor forme generalizate de răspuns imun.

Etapa 3. Generalizarea reacției inflamatorii

În caz de inflamație severă sau de insuficiență sistemică a acesteia, unele tipuri de citokine TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, factorul de creștere transformant β, IFN-γ (în infecțiile virale) pot pătrunde în circulația sistemică și se pot acumula acolo în cantități suficiente pentru a-și implementa efectele pe distanță lungă. În cazul incapacității sistemelor de reglare de a menține homeostazia, efectele distructive ale citokinelor și ale altor mediatori încep să domine, ceea ce duce la afectarea permeabilității și funcției endoteliului capilar, apariția sindromului CID, formarea de focare îndepărtate de inflamație sistemică și dezvoltarea disfuncției mono- și poliorganice. Orice tulburări ale homeostaziei care pot fi percepute de sistemul imunitar ca fiind dăunătoare sau potențial dăunătoare pot acționa, aparent, și ca factori de afectare sistemică.

În această etapă a sindromului SVR, din punctul de vedere al interacțiunii mediatorilor pro- și antiinflamatori, este posibil să se distingă condiționat două perioade.

Prima perioadă, inițială, este o perioadă de hiperinflamație, caracterizată prin eliberarea unor concentrații extrem de mari de citokine proinflamatorii, oxid nitric, care este însoțită de dezvoltarea șocului și formarea precoce a sindromului de insuficiență multiplă de organe (MOFS). Cu toate acestea, deja în acest moment, are loc eliberarea compensatorie de citokine antiinflamatorii, rata secreției lor, concentrația în sânge și țesuturi cresc treptat odată cu o scădere paralelă a conținutului de mediatori ai inflamației. Se dezvoltă un răspuns antiinflamator compensatoriu, combinat cu o scădere a activității funcționale a celulelor imunocompetente - o perioadă de „paralizie imună”. La unii pacienți, din cauza determinării genetice sau a reactivității modificate de factorii de mediu, se înregistrează imediat formarea unei reacții antiinflamatorii stabile.

Diferențele fundamentale dintre inflamația sistemică și inflamația „clasică” se manifestă prin dezvoltarea unei reacții sistemice la alterarea primară. În acest caz, mecanismele proinflamatorii își pierd funcția protectoare de localizare a factorilor de deteriorare și devin ele însele principala forță motrice a procesului patologic.

Acumularea mediatorilor proinflamatori în sânge și modificările clinice care se dezvoltă odată cu aceasta sunt considerate SIRS. Formalizarea ideilor despre natura inflamației sub forma SIRS a fost într-o oarecare măsură accidentală; conceptul de sindrom septic a fost introdus în încercarea de a defini mai precis un grup de pacienți cu sepsis în timpul studiilor clinice. Următorul pas a fost decisiv - lucrând la sarcina de a defini sepsisul, conferința de consens din 1991 a Colegiului American al Medicilor Chest/Societății de Medicină de Îngrijire Critică, bazată pe cercetări fundamentale în domeniul inflamației, a formulat conceptul de SIRS, subliniind nespecificitatea sa.

Patogeneza sepsisului

O definiție figurativă a patogenezei sepsisului a fost formulată de IV. Davydovsky în anii 1930: „O boală infecțioasă este o reflectare particulară a activității bilaterale; nu are nimic în comun nici cu intoxicația banală, nici cu un atac al unui «agresor» care folosește substanțe toxice.”

Cauzele infecției trebuie căutate în fiziologia organismului și nu în fiziologia microbului.

În secolul XXI (2001), această definiție a fost reflectată în conceptul PIRO, care sugerează 4 legături în patogeneza sepsisului. Predispoziția, inclusiv diverși factori genetici (polimorfismul genetic al receptorilor Toll-like, polimorfismul genelor care codifică IL-1, TNF, CD14 etc.), prezența bolilor concomitente, imunosupresia, factorul de vârstă, infecția, factorii de patogenitate, localizarea leziunii, răspunsul organismului la infecție - sindromul SVR și disfuncția organelor.

Conceptul PIRO

Factor	Caracteristică
Predispoziţie	Vârsta, factorii genetici, bolile concomitente, tratamentul imunosupresor etc.
Infecție (infecție)	Localizarea sursei agentului patogen
Răspuns	Manifestări clinice ale procesului infecțios (cum ar fi temperatura corpului, ritmul cardiac, gradul de leucocitoză, concentrația de procalcitonină, proteina C reactivă)
Disfuncție organică	Scala S0FA este utilizată pentru a evalua gradul de disfuncție organică.

Studiile experimentale ale mecanismelor fiziopatologice ale dezvoltării sepsisului la sfârșitul secolului XX au condus la concluzia că disfuncția multiplă de organe în sepsis este o consecință a producției precoce și excesive de citokine proinflamatorii („exces de SIRS”) ca răspuns la infecție, însă eșecurile terapiei anticitokinice au pus sub semnul întrebării acest concept.

„Noul” concept fiziopatologic („teoria haosului”, J. Marshall, 2000) sugerează o varietate de mecanisme pro- și antiinflamatorii care interacționează: „La baza răspunsului inflamator sistemic nu stă doar și nu atât acțiunea mediatorilor pro- și antiinflamatori, ci interacțiunile oscilatorii multisistemice, sindromul de răspuns inflamator sistemic în sepsis nu este o reacție monotonă, ci o simfonie a haosului”, iar „determinantul severității sepsisului este un dezechilibru al imunității și depresia tuturor mecanismelor endogene de apărare antiinfecțioasă”.

Activarea inflamației sistemice în sepsis începe cu activarea macrofagelor. Mediatorul dintre macrofag și microorganism (infector) este reprezentat de așa-numiții receptori de tip Toll (TLR), fiecare subtip al căruia interacționează cu factorii de patogenitate ai unui anumit grup de agenți patogeni (de exemplu, TLR tip 2 interacționează cu peptidglicanul, acidul lipoteichoic, peretele celular al fungilor etc., TLR tip 4 - cu lipopolisaharida bacteriilor gram-negative).

Patogeneza sepsisului gram-negativ este cea mai bine studiată. Când lipopolisaharida (LPS) din peretele celular al bacteriilor gram-negative intră în fluxul sanguin sistemic, aceasta se leagă de proteina de legare a lipopolisaharidelor (LPS-BP), care transferă LPS la receptorii CD14 ai macrofagelor, sporind răspunsul macrofagelor la LPS de 1000 de ori. Receptorul CD14, într-un complex cu TLR4 și proteina MD2, printr-o serie de intermediari, determină activarea sintezei factorului nuclear kappa B (NFKB), ceea ce sporește transcripția genelor responsabile de sinteza citokinelor proinflamatorii - TNF și IL-1.

În același timp, odată cu prezența unei cantități mari de lipopolisaharide în fluxul sanguin, mediatorii „proinflamatori” dintre LPS și macrofage joacă un rol antiinflamator, modulând răspunsul imun („teoria haosului”). Astfel, LPS-SB leagă excesul de LPS din fluxul sanguin, reducând transferul de informații către macrofage, iar receptorul solubil CD14 amplifică transferul LPS-ului legat de monocite către lipoproteine, reducând răspunsul inflamator.

Căile de modulare a inflamației sistemice în sepsis sunt diverse și practic nestudiate, dar fiecare dintre legăturile „proinflamatorii” devine în anumite situații o legătură „antiinflamatorie” în acest „haos”.

Un factor nespecific de protecție antiinfecțioasă este activarea sistemului complementului, iar pe lângă căile clasice și alternative de activare a complementului, în ultimii ani a fost identificată calea lectinei, în care lectina care leagă manoza (MBL) se leagă de o celulă microbiană într-un complex cu serin proteaze (MBL/MASP), scindând direct C3, activând nespecific sistemul complementului.

O creștere a concentrației de TNF și IL-1 în fluxul sanguin devine factorul declanșator care inițiază o cascadă a principalelor verigi din patogeneza sepsisului: activarea sintazei NO inductibile cu o creștere a sintezei oxidului nitric (II), activarea cascadei de coagulare și inhibarea fibrinolizei, deteriorarea matricei de colagen a plămânilor, creșterea permeabilității endoteliale etc.

O creștere a concentrației sanguine de IL-1, TNF, activează sintaza NO inductibilă, ceea ce duce la o creștere a sintezei oxidului nitric (II). Acesta este responsabil pentru dezvoltarea disfuncției organice în sepsis datorită următoarelor efecte: creșterea eliberării de radicali liberi, creșterea permeabilității și a șuntului, modificări ale activității enzimatice, inhibarea funcției mitocondriale, creșterea apoptozei, inhibarea aderenței leucocitelor, aderenței și agregării trombocitelor.

TNF și IL-1, precum și prezența chemoatractanților în focar, duc la migrarea leucocitelor către focarul inflamator, sinteza factorilor de adeziune (integrine, selectine), secreția de proteaze, radicali liberi, leucotriene, endoteline, eicosanoide. Aceasta duce la deteriorarea endoteliului, inflamație, hipercoagulare, iar aceste efecte, la rândul lor, amplifică migrarea leucocitelor, aderența și degranularea acestora, închizând cercul vicios.

Limfopenia, „rediferențierea” receptorilor T-helper proinflamatori 1 în receptori T-helper antiinflamatori 2 și apoptoza crescută sunt caracteristice tulburărilor liniei limfocitare din sânge în SIRS.

Tulburările sistemului hemostatic în sepsis sunt declanșate și de creșterea concentrației de TNF, IL-1.6 în sânge, deteriorarea endoteliului capilar cu o creștere a factorului tisular IL-6 și a factorului tisular activează mecanismul extern de coagulare prin activarea factorului VII. TNF inhibă anticoagulantele naturale (proteina C, antitrombina III etc.) și perturbă fibrinoliza [(de exemplu, din cauza activării inhibitorului activatorului plasminogenului-1 (PAI-1)].

Astfel, în patogeneza sepsisului se disting 3 verigi cheie ale tulburărilor de microcirculație: răspunsul inflamator la infecție (aderența neutrofilelor la endoteliul capilar, „scurgere” capilară, afectarea endotelială), activarea cascadei de coagulare și inhibarea fibrinolizei.

Răspuns inflamator sistemic și disfuncție organică

Inflamația locală, sepsisul, sepsisul sever și șocul septic sunt verigile aceluiași lanț în răspunsul organismului la inflamația cauzată de infecții bacteriene, virale sau fungice. Sepsisul sever și șocul septic constituie o parte semnificativă a SIRS-ului organismului la infecție și se dezvoltă ca urmare a progresiei inflamației sistemice cu disfuncție a organelor și a sistemelor acestora.

În general, din punctul de vedere al cunoștințelor moderne, patogeneza disfuncției organelor include 10 etape consecutive.

Activarea inflamației sistemice

SIRS se formează pe fondul invaziei bacteriene, virale sau fungice, șocului de orice natură, fenomenului de ischemie-reperfuzie, leziunilor tisulare masive, translocării bacteriilor din intestin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Activarea factorilor inițiatori

Factorii sistemici de activare includ proteinele coagulării, trombocitele, mastocitele, sistemele de activare de contact (producția de bradicinină) și activarea complementului.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Modificări ale sistemului microcirculator

Vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare. În inflamația locală, scopul acestor modificări este de a facilita pătrunderea fagocitelor la locul leziunii. În cazul activării SV, se observă o scădere a tonusului vascular sistemic și deteriorarea endoteliului vascular la distanță de focarul primar.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Producerea de chemokine și chemoatractanți

Principalele efecte ale chemokinelor și chemoatractanților:

• marginarea neutrofilelor,
• eliberarea de citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-1, IL-6) din monocite, limfocite și alte populații celulare,
• activarea răspunsului antiinflamator (posibil)

Marginarea („aderența”) neutrofilelor la endoteliu

În inflamația locală, gradientul chemoatractant orientează neutrofilele către centrul leziunii, în timp ce în dezvoltarea SV, neutrofilele activate infiltrează difuz spațiile perivasculare în diverse organe și țesuturi.

Activarea sistemică a monocitelor/macrofagelor.

Deteriorarea patului microcirculator

Inițierea SV este însoțită de activarea proceselor de oxidare a radicalilor liberi și de deteriorarea endoteliului cu activarea locală a trombocitelor la locul deteriorării.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Tulburări de perfuzie tisulară

Din cauza deteriorării endoteliului, a apariției microtrombozei și a scăderii perfuziei în unele zone ale microcirculației, fluxul sanguin se poate opri complet.

Necroză focală

Încetarea completă a fluxului sanguin în anumite zone ale patului microcirculator este cauza necrozei locale. Organele bazinului splanhnic sunt deosebit de vulnerabile.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Reactivarea factorilor inițiatori ai inflamației

Necroza tisulară, care apare ca urmare a SV, la rândul ei stimulează reactivarea acestuia. Procesul devine autocatalitic, susținându-se singur, chiar și în condiții de curățare radicală a focarului infecțios, oprirea sângerării sau eliminarea unui alt factor dăunător primar.

Șocul septic apare ca urmare a vasodilatației excesive, a creșterii permeabilității vasculare și a disfuncției miocardice din cauza inhibării activității receptorilor miocardici beta- și alfa-adrenergici (limitarea răspunsului inotrop și cronotrop), a efectului depresiv al NO asupra cardiomiocitelor, a creșterii concentrației de catecolamine endogene, dar a scăderii eficacității din cauza oxidării de către superoxidază, a scăderii densității receptorilor beta-adrenergici, a afectării transportului de Ca2+, a scăderii sensibilității miofibrilelor la Ca2+, progresând, șocul septic duce la hipoperfuzia organelor și țesuturilor, scleroză multiplă și deces.

Dezechilibrul cascadei mediatorilor în sepsis duce la leziuni endoteliale și tulburări hemodinamice semnificative:

• creșterea debitului cardiac,
• scăderea rezistenței vasculare periferice totale,
• redistribuirea fluxului sanguin la nivelul organelor,
• scăderea contractilității miocardice.

Șocul septic rezultă din vasodilatație excesivă, permeabilitate vasculară crescută și hipotensiune arterială severă, progresând spre hipoperfuzie de organe și țesuturi, scleroză multiplă și deces.

În prezent, nu există criterii unificate, general acceptate, pentru disfuncția sistemelor și organelor. Cele mai acceptabile criterii pentru practica clinică de zi cu zi sunt cele ale lui A. Baue și colab. și SOFA.

Criterii pentru disfuncția organelor în sepsis (2000)

Sistem, organ	Parametri clinici și de laborator
Sistemul cardiovascular	Criterii clinice și de laborator: TA sistolică <90 mm Hg sau TA medie <70 mm Hg timp de 1 oră sau mai mult, în ciuda corectării hipovolemiei
Sistemul urinar	Debit urinar <0,5 ml/kg/h timp de 1 oră cu repleție volemică adecvată sau creșterea nivelului creatininei de două ori față de valoarea normală
Sistemul respirator	RD/TO, <250, sau prezența infiltratelor bilaterale pe radiografie sau necesitatea ventilației mecanice
Ficat	O creștere a nivelului de bilirubină peste 20 μmol/l timp de 2 zile sau o creștere a activității transaminazelor de două ori sau mai mult decât norma
Sistem de coagulare	Număr de trombocite <100.000 mm3 sau o scădere de 50% față de valoarea maximă înregistrată în ultimele 3 zile
Disfuncție metabolică	PH <7,3, deficit de baze >50 mEq/L, conținut plasmatic de lactat de 1,5 ori mai mare decât în mod normal
SNC	Mai puțin de 15 puncte pe scara Glasgow

Scala SOFA (Sepsis organ failure assessment - evaluarea insuficienței organelor) permite determinarea cantitativă a severității afecțiunilor organelor și sistemelor. O valoare zero pe scala SOFA indică absența disfuncției organelor. Astăzi, semnificația informațională a scalei SOFA cu un minim de parametri componenți are cea mai completă confirmare științifică, ceea ce face posibilă utilizarea acesteia în majoritatea instituțiilor medicale autohtone.

Factori de risc pentru dezvoltarea disfuncției sistemelor și organelor:

• bătrânețe,
• patologie concomitentă severă,
• alcoolism cronic,
• Indicele de severitate a stării generale APACHE-II peste 15 puncte,
• predispoziție genetică la generalizarea rapidă a inflamației sistemice.

Organul care se află chiar la începutul lanțului de afectare patologică în sepsis este de obicei plămânii. În sepsisul sever pe fondul peritonitei, ALI apare în medie în 40-60% din cazuri, iar forma sa cea mai severă - SDRA - este diagnosticată în 25-42% din cazuri. Insuficiența funcțională a altor organe/sisteme în 83,7% din cazuri se realizează pe fondul ALI. În acest sens, cel mai vulnerabil organ este rinichii; disfuncția renală (DR) acționează ca o componentă a MOF la 94,8% dintre pacienții cu sepsis abdominal sever. Dacă oliguria este eliminată destul de ușor în 1-3 zile, atunci încălcarea funcției de excreție a azotului a rinichilor persistă pentru o perioadă mai lungă de timp.

Sindromul de disfuncție hepatică acută este înregistrat la o treime dintre pacienții cu sepsis abdominal, mai rar - în alte forme clinice de sepsis. Semnele de insuficiență hepatică se dezvoltă aproape întotdeauna pe fondul insuficienței funcționale deja existente a altor organe, cel mai adesea alăturându-se următoarelor combinații: sindrom multiorganic LAP + APD sau șoc + LAP + APD.

Afectarea stării de conștiență - sindromul encefalopatiei - apare în medie în a doua zi de dezvoltare a sepsisului și este mai frecventă la pacienții vârstnici și în vârstă în condițiile sindromului MODS existent. Severitatea tulburărilor funcționale ale organelor și a homeostaticei, efectele cumulative ale hipotensiunii arteriale și hipoxemiei joacă un rol semnificativ în dezvoltarea encefalopatiei. Spre deosebire de SDRA, durata tulburărilor de conștiență rezultate nu depășește 5-6 zile.

În forma sa cea mai comună, secvența de dezvoltare a PON arată astfel: ALI ± ȘOC -» SPD -» Encefalopatie -» Sindrom de disfuncție hepatică acută.

Principala caracteristică a disfuncției organice în sepsisul abdominal, spre deosebire de alte localizări ale focarului primar, este severitatea sindromului multiorgan și implicarea unui număr mai mare de sisteme în structura sa. Factori de risc pentru șocul septic:

• bătrânețe,
• patologie concomitentă severă a sistemului cardiovascular,
• boli hepatice cronice,
• Indicele ARASNE-I >17 puncte,
• bacteriemie cauzată de un microorganism gram-negativ.

Șocul septic refractar și disfuncția multiplă de organe (MOD) progresivă sunt principalele cauze de deces la pacienții cu sepsis în perioada acută a bolii. Creșterea numărului de organe implicate în procesul de MOD crește riscul unui rezultat fatal al bolii, procesul infecțios jucând un rol principal în dezvoltarea disfuncției organice. Dezvoltarea disfuncției organice, suplimentară celei existente inițial, crește riscul de deces cu 15-20%. Rata medie a mortalității în sepsis cu insuficiență a două sisteme este de 30-40%.

Bacteriemie și sepsis

Bacteriemia este prezența unui agent infecțios bacterian în fluxul sanguin sistemic, una dintre manifestările posibile, dar nu obligatorii, ale sepsisului. În prezența criteriilor de sepsis specificate mai sus, absența bacteriemiei nu ar trebui să afecteze diagnosticul. Chiar și cu respectarea cea mai scrupuloasă a tehnicii de prelevare a probelor de sânge și utilizarea tehnologiilor moderne pentru detectarea microorganismelor, frecvența înregistrării bacteriemiei la pacienții cei mai severi, de regulă, nu depășește 45%. Detectarea microorganismelor în fluxul sanguin în absența confirmării clinice și de laborator a sindromului inflamator sistemic la pacient trebuie considerată bacteriemie tranzitorie.

Semnificația clinică a detectării bacteriemiei poate include:

• confirmarea diagnosticului și determinarea etiologiei procesului infecțios,
• dovezi ale mecanismului de dezvoltare a sepsisului (de exemplu, infecție legată de cateter),
• evaluarea severității procesului patologic (în anumite situații, de exemplu, la detectarea K pneumoniae, P aeruginosa),
• justificarea alegerii schemei de tratament antibacterian,
• evaluarea eficacității tratamentului.

[ 44 ], [ 45 ]

Criterii clinice și de laborator ale inflamației sistemice

Semnele clinice și de laborator ale SIRS sunt nespecifice, manifestările sale fiind caracterizate prin parametri diagnostici destul de simpli:

• hiper- sau hipotermie a corpului,
• tahipnee,
• tahicardie,
• modificarea numărului de leucocite din sânge.

Diagnosticul sindromului SIRS se bazează pe înregistrarea a cel puțin doi dintre cei patru parametri clinici și de laborator enumerați în tabel.

Criterii de diagnostic pentru sepsis și șoc septic

Proces patologic	Caracteristici clinice și de laborator
SIRS este o reacție sistemică a organismului la efectele diverșilor iritanți puternici (infecții, traume, intervenții chirurgicale etc.)	Caracterizată prin două sau mai multe dintre următoarele semne: temperatură corporală >38°C sau <36°C; ritm cardiac >90/min; ritm respirator >20/min sau hiperventilație (PaCO2 <32 mm Hg); leucocite sanguine >12x109 / ml sau < 4x109 /ml sau forme imature >10%.
Sepsis - SIRS pentru invazie microbiană	Prezența unui focar de infecție și a 2 sau mai multe semne de sindrom de răspuns inflamator sistemic
Sepsis sever	Sepsis, combinat cu disfuncție organică, hipotensiune arterială și tulburări de perfuzie tisulară. Manifestările acestora din urmă includ creșterea concentrației de lactat, oligurie și afectarea acută a stării de conștiență.
Șoc septic	Sepsis sever cu semne de hipoperfuzie tisulară și organală, hipotensiune arterială, care nu poate fi eliminată prin terapie perfuzabilă
Sindromul de disfuncție/insuficiență multiplă de organe (SMO)	Disfuncția a 2 sau mai multe sisteme
Șoc septic refractar	Hipotensiunea arterială persistă în ciuda unei perfuzii adecvate; utilizarea de suport inotrop și vasopresor

În ciuda imperfecțiunii criteriilor SIRS (specificitate scăzută), sensibilitatea acestora atinge 100%. Prin urmare, principala semnificație practică a diagnosticării sindromului SIRS este identificarea unui grup de pacienți care cauzează îngrijorare clinicianului, ceea ce necesită o regândire a tacticilor de tratament și o căutare diagnostică adecvată, necesară pentru o terapie oportună și adecvată.

Din punct de vedere biologic general, sepsisul este una dintre formele clinice de SIRS, în care un microorganism acționează ca factor inițiator al leziunilor. Astfel, sepsisul este un proces patologic bazat pe reacția organismului sub formă de inflamație generalizată (sistemică) la o infecție de diverse origini (bacteriană, virală, fungică).

Rezultatul interpretării clinice a acestei perspective asupra patogenezei sepsisului a fost clasificarea și criteriile de diagnostic propuse de conferința de consens a Colegiului American al Medicilor Toracici și a Societății Specialiștilor în Terapie Intensivă (ACCP/SCCS).

Specificitatea scăzută a criteriilor SIRS a dus la dezvoltarea unor abordări pentru diagnosticul diferențial al genezei infecțioase și non-infecțioase a sindromului. Până în prezent, cel mai bun test de diagnostic în acest scop este determinarea conținutului de procalcitonină din sânge utilizând măsurarea directă sau un test rapid semicantitativ. Concentrația de procalcitonină din sânge crește odată cu sepsisul bacterian sau fungic.

Diagnosticul sepsisului

În prezent, este posibil să se diagnosticheze imunodeficiența secundară și gradul acesteia, precum și să se evalueze dinamic starea sistemului imunitar. Cu toate acestea, nu există criterii definitive.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Cerințe pentru indicatorii utilizați pentru diagnosticare

• să fie accesibil în practică,
• reflectă obiectiv starea diferitelor verigi ale sistemului imunitar,
• reacționează dinamic la schimbările stării clinice a pacientului în timpul tratamentului.

Teste de laborator recomandate pentru detectarea imunodeficienței la pacienții în stare critică:

• determinarea numărului absolut de limfocite, monocite HLA-DR și limfocite apoptotice,
• conținutul de imunoglobuline M, C, A din sânge,
• activitatea fagocitară a neutrofilelor.

Criterii pentru diagnosticul imunodeficienței^

• număr absolut de limfocite în sângele periferic mai mic de 1,4x109 ^/ l,
• numărul de monocite HLA-DR-pozitive este mai mic de 20%, limfocite apoptotice - mai mare de 10%,
• o scădere a conținutului sanguin de peste 1,5 ori față de normă (0,7-2,1 g/l) și sub normă (9-15 g/l), indicele fagocitar al neutrofilelor în stadiile incipiente ale fagocitozei (PI 5 min - sub 10%).

Calcularea numărului absolut de limfocite dintr-o hemoleucogramă completă este disponibilă în fiecare clinică și este foarte informativă. O scădere a limfocitelor sub 1,0x10 ⁹ /l indică imunodeficiență. Determinarea monocitelor HLA-DR-pozitive și a limfocitelor apoptotice (CD 95) este, de asemenea, informativă, dar metoda este mai puțin accesibilă, deoarece se efectuează folosind citofluorometria în flux. Determinarea conținutului de imunoglobuline din sânge (folosind sisteme de testare) și activitatea fagocitară a neutrofilelor (test latex, microscopie) sunt considerate destul de simple. Astfel, imunodeficiența secundară în compoziția PON poate fi diagnosticată pe baza a trei criterii din cinci disponibile. O scădere semnificativă a limfocitelor (mai puțin de 1,0x10 ⁹ /l) și a imunoglobulinelor (IgM de 1,5 ori sub normal și IgG sub normal) indică cel mai probabil imunodeficiență secundară.

Determinarea concentrației de citokine în serul sanguin nu este utilizată pe scară largă în practica clinică, deoarece niciunul dintre mediatorii cunoscuți nu poate fi considerat universal. Numeroase studii arată că eliberarea mediatorilor proinflamatori este diferențiată. Conținutul de TNF-a, IL-1, 6, 8 în sângele donatorilor sănătoși este în medie de la 0 la 100 pg/ml. O concentrație de 3000-4000 pg/ml este considerată letală. Conținutul de TNF-a este asociat cu evenimente precoce (șoc), iar IL-8 - cu manifestări clinice ulterioare (CID, hipoxie severă, deces). Concentrația mare de IL-6 este caracteristică dezvoltării fulminante a șocului septic și se corelează cu mortalitatea. Pacienții cu șoc septic nu sunt considerați un grup omogen în ceea ce privește conținutul de citokine. Există rapoarte despre o relație între concentrațiile constant ridicate de TNF, IL-1, interferon-a și mortalitate. Este posibil să nu existe o corelație între conținutul mare de citokine și șoc. În infecțiile gram-negative și fungice, conținutul factorului de stimulare a coloniilor de granulocite din sânge crește. Concentrații mari se găsesc la pacienții cu neutropenie și se corelează cu gradul de creștere a temperaturii.

Conținutul de proteine de fază acută (procalcitonină și proteină C reactivă) este asociat cu gradul de răspuns inflamator și servește la monitorizarea în timpul tratamentului. Concentrația de proteină C reactivă (mai mare de 50 mg/l) cu o sensibilitate de 98,5% și o specificitate de 45% indică dezvoltarea sepsisului. Conținutul de procalcitonină de 1,5 ng/ml și mai mult permite identificarea sepsisului, cu o sensibilitate de 100% și o specificitate de 72%. La pacienții cu neoplasm malign al esofagului, se observă o creștere a concentrației de proteină C reactivă (de 10-20 de ori, înainte de operație - <10 mg/l) și procalcitonină (mediană 2,7 ng/ml, înainte de operație - <0,5 ng/ml) la 1-3 zile după esofagectomie. Sepsisul nu a fost diagnosticat la niciun pacient, iar o creștere a conținutului de proteină C reactivă și procalcitonină este considerată un răspuns al organismului la traumatismul chirurgical. În ciuda marelui său potențial diagnostic, procalcitonina nu este utilizată ca marker al sepsisului la pacienții cu SIRS. Acest test este utilizat pentru a exclude diagnosticul de sepsis și a monitoriza eficacitatea tratamentului.

Un nou marker diagnostic al inflamației ar putea fi receptorul declanșator exprimat pe celulele mieloide (TREM-1). Conținutul de TREM-1 solubil în lichidul BAL al pacienților cu pneumonie bacteriană sau fungică aflați sub ventilație mecanică depășește 5 pg/ml (sensibilitate - 98%, specificitate - 90%), iar concentrațiile de procalcitonină și proteină C reactivă la pacienții cu și fără pneumonie nu diferă.

Imunoterapia pentru sepsis

Starea critică, infecția severă și PON sunt inextricabil legate. Datele privind mecanismele fiziopatologice ne permit să vorbim despre oportunitatea includerii în terapia complexă a medicamentelor care modulează și corectează răspunsul inflamator sistemic.

Tulburările imune posttraumatice includ hiperactivarea proceselor inflamatorii și depresia profundă a funcțiilor imune mediate celular. Imunomodularea restabilește răspunsul imun suprimat fără a crește hiperinflamația. Strategia imunomodulării este de a preveni dezvoltarea PON prin blocarea sau slăbirea manifestărilor SIRS. Imunomodularea trebuie efectuată cât mai curând posibil după leziune. Scopul său este de a proteja limfocitele, macrofagele, granulocitele, celulele endoteliale de hiperactivare și epuizare funcțională. Tulburările imunologice în traumatisme și sepsis nu pot fi cauzate de o modificare a concentrației unei singure citokine. Acțiunea citokinelor poate fi sinergică sau antagonistă, iar efectele se încrucișează în mod repetat.

Imunoterapia rezolvă două probleme:

1. Îndepărtarea agenților infecțioși și a produselor lor toxice. Aceasta reduce rolul agentului infecțios în menținerea răspunsului inflamator sistemic.
2. Reducerea manifestării răspunsului inflamator sistemic cauzat de traume și infecții severe pentru a preveni disfuncția hemodinamică și organică și dezvoltarea sclerozei multiple.

Principalele criterii ale terapiei imunomodulatoare (conform BaM E, 1996)

• prevenirea stimulării excesive a macrofagelor prin neutralizarea exo- și endotoxinelor circulante cu doze mari de imunoglobuline polivalente și receptori solubili ai complementului,
• suprimare globală pe termen scurt (<72 h) a activității inflamatorii a macrofagelor și neutrofilelor - factor de stimulare a coloniilor de granulocite, pentoxifilină, IL-13,
• restabilirea imunității mediate celular pentru a preveni paralizia funcțională posttraumatică - indometacin, interferon.

Domenii de aplicare a imunocorecției:

• imunitate umorală, celulară, nespecifică
• rețeaua de citokine,
• sistemul de coagulare.

În imunitatea umorală, prioritatea este considerată a fi creșterea conținutului de imunoglobuline din clasa M și C (în procesele de opsonizare și ucidere a agenților infecțioși, activarea fagocitozei și neutralizarea complementului), precum și stimularea limfocitelor B.

Pentru imunitatea celulară, este necesară restabilirea raportului normal dintre T-helperi și T-supresori (caracterizat prin predominanța supresorilor) și activarea celulelor NK.

Imunitatea nespecifică este prima barieră în calea infecției. Sarcinile sale sunt de a restabili activitatea fagocitară a neutrofilelor și macrofagelor, de a reduce hiperproducția de citokine proinflamatorii (TNF și IL-1) de către macrofage și de a neutraliza componentele activate ale complementului care distrug membrana (C5-9).

Caracteristici specifice citokinelor

• un rol minor în homeostazia normală,
• produsă ca răspuns la stimuli exogeni,
• sunt sintetizate de mai multe tipuri de celule (limfocite, neutrofile, macrofage, celule endoteliale etc.),
• afectarea funcțiilor imunoreglatoare și metabolice ale organismului,
• suprimarea eliberării excesive de citokine este necesară, dar nimic mai mult.

Hiperproducția unor citokine proinflamatorii precum TNF și IL-1 duce la creșterea permeabilității vasculare, hiperactivarea limfocitelor și formarea hipercatabolismului. IL-8 promovează migrarea granulocitelor din patul vascular în spațiul interstițial. Concentrațiile crescute de citokine antiinflamatorii (IL-4, 10, receptor solubil pentru TNF, antagonist al receptorului IL-1) duc la dezvoltarea anergiei la infecție sau așa-numita paralizie imună. Este foarte dificil să se restabilească echilibrul optim între citokinele pro- și antiinflamatorii, precum și să se prevină persistența unor concentrații mari de TNF și IL-6 în zona de corecție a rețelei de citokine.

În sistemul de coagulare, este necesară realizarea suprimării formării trombilor și activarea fibrinolizei. În paralel, procesele de apoptoză din celulele endoteliale sunt reduse.

Conform mecanismului de acțiune, tratamentul poate fi imunosubstitutiv (înlocuirea imunodeficienței) sau imunocorectiv (modularea legăturilor imune - stimulare sau supresie).

Starea critică a pacientului duce la dezvoltarea unei forme acute de imunodeficiență (modificările pronunțate ale sistemului imunitar se înlocuiesc rapid reciproc). Cazurile studiate, întâlnite în literatura internă, sunt clasificate drept imunodeficiențe cronice (modificările sistemului imunitar nu sunt atât de semnificative și nu afectează starea generală a pacientului, care nu poate fi numită critică). Cu toate acestea, nu toate medicamentele imunocorectoare utilizate în acest caz sunt considerate eficiente, iar studiile nu sunt considerate efectuate corespunzător.

Criterii pentru medicamentele utilizate pentru imunocorecție

• eficacitate dovedită,
• siguranţă,
• acțiune cu scop (prezența unei ținte),
• viteza de acțiune,
• efect dependent de doză,
• parametri de control clari.

Prescrierea unui medicament unui pacient aflat în stare gravă și care primește medicamente puternice trebuie să aibă indicații argumentate și dovezi ale eficacității sale. Principala cerință este absența efectelor secundare. Un medicament imunocorectiv nu poate acționa asupra tuturor verigilor sistemului imunitar simultan. Eficacitatea sa este atinsă datorită acțiunii direcționate asupra unei ținte specifice în patogeneză. Viteza de acțiune și dependența de doză a efectului sunt cerințe universale pentru medicamentele utilizate în terapia intensivă. Efectul tratamentului este necesar în câteva zile și nu la 2-3 săptămâni de la finalizarea acestuia. Un indicator al eficacității terapiei, pe lângă evaluarea clinică generală a severității afecțiunii (scale APACHE, SOFA etc.), este considerat a fi modificările verigii patogenetice, care este principalul efect al imunocorecției. Aceste modificări sunt diagnosticate folosind metodele de cercetare de laborator disponibile.

Posibilele direcții pentru corectarea principalelor aspecte fiziopatologice ale inflamației sistemice în condiții critice și sepsis sunt prezentate în tabel.

Posibile direcții pentru corectarea principalelor aspecte fiziopatologice ale inflamației sistemice în condiții critice și sepsis

Ţintă	Agent	Mecanismul de acțiune
Endotoxină	Anticorpi monoclonali împotriva endotoxinei	Opsonizare
Complexul proteic de legare LPS-LPS	Anticorpi împotriva L PS	Reducerea activării macrofagelor induse de LPS
TNF	Anticorpi monoclonali împotriva receptorului solubil al TNF	Legarea și inactivarea TNF
IL-1	Antagonistul receptorului IL-1	Concurență cu receptorul IL-1
Citokine	Glucocorticoizi, pentoxifilină	Blocarea sintezei citokinelor
Factorul de activare a plachetelor	Antagonistul factorului de activare plachetară, inhibitorul fosfolipaza A2, acetilhidrolază a factorului de activare plachetară	Competiția cu receptorul pentru PAF, reducerea conținutului de PAF și leucotriene
Tromboxan	Ketoconazol	Inhibarea sintezei tromboxanului
NU	Inhibitor al sintezei NO	Inhibarea sintezei de NO
Radicalii liberi	Acetilcisteină, selenit de sodiu, vitaminele C și E, catalază, superoxid dismutază	Inactivarea și reducerea emisiilor de radicali liberi
Metaboliții acidului arahidonic	Indometacin, antagonist al receptorilor leucotrienici ai ibuprofenului	Inhibarea căilor ciclo- și lipooxigenazei, blocarea receptorilor de prostaglandine
Sistem de coagulare	Antitrombina III, proteina C activată	Anticoagulare, reducerea activării plachetare, reducerea citokinelor proinflamatorii, efect asupra neutrofilelor
Imunitatea umorală a rețelei de citokine	Interferon-y, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, imunoglobulină	Restaurarea deficitului de anticorpi, restabilirea activității neutrofilelor, reducerea concentrației de citokine proinflamatorii

În prezent, se desfășoară studii clinice privind utilizarea imunoterapiei în infecții severe și afecțiuni critice. Eficacitatea imunoglobulinei îmbogățite (pentaglobină) și a proteinei C activate [drotrecogin-alfa activat (zigris)] este considerată dovedită. Acțiunea lor este asociată cu înlocuirea imunodeficienței în imunitatea umorală (pentaglobină) și sistemul de coagulare [drotrecogin-alfa activat (zigris)] - un efect imunoterapeutic direct. Aceste medicamente au, de asemenea, un efect imunomodulator asupra rețelei de citokine, imunității nespecifice și celulare. Studiile clinice au dovedit eficacitatea imunoglobulinei îmbogățite (5 ml/kg, 28 ml/oră, 3 zile la rând) în neutropenie, anergie imunologică, sepsis neonatal, în prevenirea polineuropatiei în afecțiuni critice. Proteina C activată [24 mcg/(kg h), în perfuzie continuă, timp de 96 h] este eficientă în sepsisul sever.

Interferonul-γ restabilește expresia HLA-DR de către macrofage și producția de TNF. Utilizarea anticorpilor împotriva complementului activat (C5a) reduce incidența bacteriemiei, previne apoptoza și crește supraviețuirea. Utilizarea anticorpilor împotriva factorului care inhibă migrarea macrofagelor protejează șobolanii de peritonită. Oxidul nitric este un vasodilatator endogen sintetizat de KGO sintetaza din L-arginină. Hiperproducția sa provoacă hipotensiune arterială și depresie miocardică în șocul septic, iar utilizarea inhibitorilor (KT-metil-L-arginină) restabilește tensiunea arterială. În timpul activării și degranulării neutrofilelor, se formează un număr mare de radicali liberi, provocând leziuni tisulare în inflamația sistemică. Se studiază posibilitățile antioxidanților endogeni (catalază și superoxid dismutază) de a neutraliza radicalii liberi în sepsis.

Tabelul prezintă un rezumat al rezultatelor studiilor multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, privind eficacitatea terapiei imunocorective pentru sepsis și MOF.

Rezultatele studiilor multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, privind eficacitatea terapiei imunocorective pentru sepsis și MOF

Pregătire	Rezultatul cercetării	Autor, dată
Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (filgrastim)	Nu reduce mortalitatea la 28 de zile	Rott RK, 2003
Anticorpi împotriva endotoxinei (E 5)	Nu reduce mortalitatea la pacienții fără șoc	Os RC, 1995
Anticorpi împotriva endotoxinei totale a enterobacteriilor	Nu reduce mortalitatea	Albertson TE, 2003
Pentoxifilină	Reducerea mortalității - 100 de nou-născuți	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoizi	Utilizați „doze mici” Stabilizarea hemodinamicii	Appape D., 2002, Keh D., 2003
Antagonistul receptorului IL-1	Nu reduce letalitatea	Opal SM 1997
Anticorpi împotriva TNF	Nu reduce mortalitatea la 28 de zile	Abraham E. 1997, 1998
Antagonist al receptorilor PAF	Nu reduce letalitatea	Dhamaut JF 1998
Inhibitori COX	Nu reduce mortalitatea	Zen IF, 1997
Antitrombină III	Nu reduce letalitatea	Warren BL 2001
Ketoconazol	Nu reduce letalitatea	Rețeaua ARDS, 2000
Imunoglobuline (G+M)	Reduce semnificativ mortalitatea	Alejandria MM 2002
Proteina C activată	Reduce letalitatea	Bernard GR, 2004
Anticorpi interferonici împotriva C5a, anticorpi împotriva inhibitorilor FUM, antioxidanți N0	Eficient în modelele animale	Hotchkiss RS 2003

Prin studierea patogenezei afecțiunilor critice și înțelegerea rolului sistemului imunitar în aceste procese, vor fi elaborate criterii pentru diagnosticarea imunodeficienței în contextul PON și vor fi propuse medicamente eficiente pentru corectarea acesteia.