Sindromul antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic (APS) este caracterizat printr-un complex specific de simptome clinice și de laborator, incluzând tromboze venoase și/sau arteriale, diverse forme de patologie obstetricală (în principal avort spontan obișnuit), trombocitopenie, precum și alte sindroame neurologice, hematologice, cutanate și cardiovasculare, în prezența anticorpilor antifosfolipidici (aPL) în sângele circulant. APL includ anticoagulant lupic (AL) și anticorpi anti-cardiolipină (aCL), care reacționează cu determinanții antigenici ai fosfolipidelor membranare încărcate negativ sau ai proteinelor care leagă fosfolipidele (beta2-glicoproteina-1, anexina V).

APS apare singur sau în asociere cu alte boli autoimune, în special lupusul eritematos sistemic (LES).

APS este definit pe baza criteriilor consensuale pentru clasificarea internațională adoptată la Sydney în 2006 [ 1 ]. Aceasta necesită criterii clinice, cum ar fi tromboza vasculară (venoasă sau arterială) sau morbiditatea în timpul sarcinii și un criteriu de laborator bazat pe anticorpii antifosfolipidici persistenți prezenți în două sau mai multe ocazii la un interval de cel puțin 12 săptămâni. Anticorpii antifosfolipidici acceptați în criteriile de laborator includ anticoagulantul lupic (LAC), anticardiolipina (aCL) și IgG și IgM anti-β2-glicoproteina I (anti-β2GPI).

Epidemiologie

Incidența anuală raportată a APS a fost de 2,1 la 100.000 de persoane, în timp ce prevalența estimată a fost de 50 la 100.000 de locuitori [ 2 ].

Conform autorilor americani, incidența sindromului antifosfolipidic în populație ajunge la 5%. În rândul pacientelor cu avort spontan obișnuit, sindromul antifosfolipidic este de 27-42%, conform altor cercetători - 30-35%, iar fără tratament, moartea embrionului/fătului se observă la 85-90% dintre femeile cu autoanticorpi anti-fosfolipide. Incidența sindromului antifosfolipidic secundar la femei este de 7-9 ori mai mare decât la bărbați, ceea ce se explică probabil prin predispoziția mai mare a femeilor la boli sistemice ale țesutului conjunctiv.

Importanța excepțională a tratării sindromului antifosfolipidic constă în faptul că principala complicație a bolii este tromboza. Este deosebit de important ca:

• 22% dintre femeile cu sindrom antifosfolipidic au antecedente de tromboză, 6,9% - tromboză a vaselor cerebrale;
• 24% din totalul complicațiilor trombotice apar în timpul sarcinii și în perioada postpartum.

Riscul complicațiilor trombotice crește în timpul sarcinii și în perioada postpartum, deoarece există o creștere fiziologică a potențialului de coagulare a sângelui pe fondul hipervolemiei.

Cauze sindromul antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic poate fi primar, atunci când nu există dovezi ale unei boli autoimune, sau secundar unor procese autoimune, cum ar fi lupusul eritematos sistemic (LES), în 40% din cazuri.[ 3 ]

În ciuda studiului activ al mecanismelor dezvoltării APS, etiologia acestei boli rămâne neclară. Se știe că agenții infecțioși pot fi, în unele cazuri, factori declanșatori ai producerii de aPL. [ 4 ]

O creștere a titrurilor de aPL se observă pe fondul infecțiilor virale [virusul hepatitei C, HIV, citomegalovirus, adenovirus, virusul herpes zoster (Herpes zoster), rubeolă, rujeolă etc.], infecțiilor bacteriene (tuberculoză, infecții stafilococice și streptococice, salmoneloză, chlamydia), spirochetozei (leptospiroză, sifilis, borelioză), infecțiilor parazitare (malarie, leishmanioză, toxoplasmoză).

Factorii de risc genetici cresc riscul de tromboză asociată cu anticorpii antifosfolipidici, cum ar fi mutațiile factorilor de coagulare. Alelele nule HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 și C4 au fost raportate ca fiind asociate cu sindromul antifosfolipidic.[ 5 ] Studiile familiale și populaționale au arătat că loci-urile cel mai probabil implicate în susceptibilitatea la dezvoltarea aPL și APS sunt HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 și DQ8 și, în special, cele mai reprezentate în mai multe grupuri etnice par a fi HLA-DR4 și HLA-DRw53.[ 6 ]

Unul dintre primii factori de risc genetici pentru sindromul antifosfolipidic descoperiți în afara regiunii HLA a fost un polimorfism al genei β2GPI. O meta-analiză recentă [ 7 ] a descoperit o asociere între polimorfismul β2GPI Val/Leu247 și sindromul antifosfolipidic, iar studiile funcționale au descoperit o corelație între această variantă și producerea de anticorpi împotriva β2GPI. [ 8 ]

Alte gene care pot juca un rol în etiologia APS includ gene implicate în răspunsul inflamator, cum ar fi receptorul Toll-like 4 (TLR4) și receptorul Toll-like 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], precum și în aderența plachetară, cum ar fi subunitatea integrinei alfa 2 (GP Ia) și subunitatea integrinei beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] la pacienții care au prezentat evenimente trombotice. Alte gene includ gene implicate în cascada coagulării sângelui, cum ar fi receptorul proteinei C (PROCR) și inhibitorul proteic dependent de Z (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Un total de 16 gene asociate cu PAPS trombotic au fost descoperite în 22 de studii: PF4V1 (varianta 1 a factorului plachetar 4), SELP (selectină P), TLR2 (receptor Toll-like 2), TLR4 (receptor Toll-like 4), SERPINE1 (membru al familiei Serpin E 1), B2GP1 (beta-2-glicoproteină I), GP Ia (subunitatea integrinei alfa 2), GP1BA (subunitatea glicoproteinei plachetare Ib alfa), F2R (receptor al factorului II de coagulare), F2RL1 (receptor 1 al factorului II de coagulare), F2 (factor II de coagulare), TFPI (inhibitor al căii factorului tisular), F3 (factor III de coagulare), VEGFA (factor A de creștere endotelial vascular), FLT1 (tirozin kinaza 1 legată de FMS) și TNF (factor de necroză tumorală).[ 15 ],[ 16 ]

Patogeneza

Patogeneza se bazează pe tromboze venoase și arteriale (neinflamatorii), care pot apărea în orice parte a patului vascular.

În ciuda studiului activ al patogenezei sindromului antifosfolipidic, rămâne necunoscut dacă prezența aPL singură duce la dezvoltarea trombozei, de ce tromboza nu se manifestă la unii pacienți cu titruri crescute de aPL și de ce sindromul antifosfolipidic catastrofal nu se dezvoltă în toate cazurile. Ipoteza propusă cu doi factori consideră prezența aPL ca un factor de risc potențial pentru tromboză, care se realizează în prezența unui alt factor trombofilic.

Există forme primare (determinate genetic) și secundare (dobândite, simptomatice) de trombofilie, care diferă unele de altele prin etiologie, natura tulburărilor de hemostază, complicații și prognostic, necesitând o abordare diferențiată a prevenirii și tratamentului, dar adesea apar cu manifestări clinice similare.

Variante primare (determinate genetic) și dobândite de trombofilie la pacienții cu tromboză venoasă

Trombofilie primară (determinată genetic): -

• polimorfismul G1691A în gena factorului V de coagulare a sângelui (factorul V Leiden);
• polimorfismul G20210A în gena protrombinei (factorul II de coagulare a sângelui);
• genotipul homozigot 677TT în gena care codifică metilentetrahidrofolat reductază;
• deficit de anticoagulante naturale [antitrombina III (AT III), proteinele C și S];
• sindromul plachetar lipicios;
• hiperhomocisteinemie;
• creșterea activității sau a cantității factorului VIII de coagulare;
• cauze rare (disfibrinogenemia, deficitul factorilor XII, XI, cofactorul II al heparinei, plasminogenul).

Condiții dobândite:

• neoplasme maligne;
• intervenții chirurgicale;
• traumatisme (în special fracturi ale oaselor lungi);
• sarcina și perioada postpartum;
• administrarea de contraceptive orale, terapia de substituție în perioada postmenopauză;
• imobilizare;
• boli mieloproliferative (policitemie vera, trombocitemie, modificări mieloproliferative, trombocitemie esențială);
• hiperhomocisteinemie;
• insuficiență cardiacă congestivă;
• sindrom nefrotic (pierderea AT III în urină);
• hipervâscozitate;
• macroglobulinemie (boala Waldenstrom);
• boala mielomului;
• sindromul antifosfolipidic;
• cateter venos central permanent;
• boală inflamatorie intestinală;
• obezitatea.

Sindromul atrofie pulmonară amiotrofică (SAPS), ca variantă a trombofiliei hematogene (criteriul principal fiind tromboza venoasă), este o formă comună de trombofilie hematogenă. Ponderea sa în rândul flebotrombozelor cu diferite localizări este de 20 până la 60%. Cu toate acestea, prevalența reală a SPA în populația de pacienți cu tromboză venoasă rămâne neclară. În prezent, SPA este o problemă medicală generală, al cărei studiu a depășit de mult limitele bolilor reumatice, în special lupusul eritematos sistemic (LES), în care această formă de trombofilie hematogenă autoimună a fost studiată cel mai amănunțit. Datorită imprevizibilității și diversității manifestărilor clinice, SPA poate fi numit una dintre cele mai misterioase forme de trombofilie hematogenă din clinica bolilor interne.

Afecțiunile trombotice din APS pot fi cauzate de următoarele mecanisme.

Suprimarea activității anticoagulantelor fiziologice proteinele C și B, AT III (reducerea activării dependente de heparină), ducând la trombinemie.

Supresia fibrinolizei:

• creșterea inhibitorului activatorului plasminogenului (PA1);
• inhibarea fibrinolizei dependente de factorul XII/

Activarea sau deteriorarea celulelor endoteliale:

• creșterea activității procoagulante a celulelor endoteliale;
• creșterea expresiei factorului tisular și a moleculelor de adeziune;
• scăderea sintezei de prostacicline;
• creșterea producției factorului von Willebrand;
• perturbarea activității funcționale a trombomodulinei, inducerea apoptozei celulelor endoteliale.

Activarea și agregarea trombocitelor sunt cauzate de interacțiunea aPL cu complexele proteină-fosfolipidice de pe suprafețele membranare ale trombocitelor, creșterea sintezei de tromboxan și creșterea nivelului factorului de activare plachetară.

Capacitatea anticorpilor anti-endoteliali și a anticorpilor împotriva beta-glicoproteinei-1 de a reacționa cu diverși antigeni ai membranei celulare endoteliale a capilarelor intravalvulare și a endocardului superficial cu dezvoltarea infiltrării histiocitare-fibroplastice a valvelor, fibroză focală și calcifiere și deformare a valvelor.

Într-un model experimental de pierdere fetală asociată cu aPL, s-au obținut date care confirmă importanța majoră a factorului de necroză tumorală-a (TNF-a) în acest sens.

Simptome sindromul antifosfolipidic

Manifestări clinice ale APS [ 17 ]

Frecvent (>20% din cazuri)

• Tromboembolism venos.
• Trombocitopenie.
• Avort spontan sau pierderea fătului.
• Infarct miocardic sau atac ischemic tranzitoriu.
• Migrenă.
• Plasă Livedo.

Rare (10-20% din cazuri)

• Boala valvulară cardiacă.
• Preeclampsie sau eclampsie.
• Naștere prematură.
• Anemia hemolitică.
• Cardiopatie ischemică.

Foarte rar (<10% din cazuri)

• Epilepsie.
• Demenţă.
• Coreea.
• Ocluzia arterei retiniene.
• Hipertensiune pulmonară.
• Ulcer venos al piciorului.
• Gngren.
• Osteonecroză.
• Nefropatie.
• Ischemie mezenterică.

<1% din cazuri

• Sângerare suprarenală.
• Mielită transversă.
• Sindromul Budd-Chiari.
• Sindromul Sneddon.
• Sindromul de detresă respiratorie.
• Sindromul Addison.
• Hiperplazia nodulară regenerativă a ficatului.
• Osteonecroză.
• Necroză cutanată.

Deși manifestările cardiace ale APS nu sunt incluse în criteriile de diagnostic pentru această boală, leziunile cardiace rămân manifestări importante ale vasculopatiei non-trombotice și pot varia de la leziuni valvulare asimptomatice până la infarct miocardic care pune viața în pericol.

Manifestări cardiologice ale sindromului antifosfolipidic

Diagnostic	Frecvența apariției în APS, %
Patologie valvulară Vegetații (endocardită pseudoinfecțioasă) Îngroșare, fibroză și calcificare a valvelor valvulare Disfuncție valvulară (de obicei insuficiență)	- Mai mult de 1 Mai mult de 10 Mai mult de 10
Infarct miocardic: tromboză a ramurilor mari ale arterelor coronare, tromboză intramiocardică, restenoză după bypass coronarian, restenoză după angioplastie coronariană transluminală percutanată	Mai mult de 1 Mai mult de 1
Funcția sistolică sau diastolică afectată a ventriculelor (disfuncție ischemică cronică)	Mai mult de 1
Tromboză intracardiacă	Mai puțin de 1
Hipertensiune arterială	Mai mult de 20
Hipertensiune pulmonară	Mai mult de 1

Hipertensiunea arterială în sindromul antifosfolipidic

Un semn clinic frecvent al sindromului antifosfolipidic (până la 28-30%). Acesta poate fi cauzat de ischemie intrarenală datorată microangiopatiei trombotice, trombozei vaselor renale mari, infarctului renal, trombozei aortei abdominale. Adesea, hipertensiunea arterială în APS este labilă, în unele cazuri - stabilă, malignă. Pentru clinicieni, este importantă combinarea hipertensiunii arteriale cu o leziune cutanată caracteristică, cum ar fi livedo reticular și tromboza vaselor cerebrale, numită sindrom Sneddon.

Lezarea valvelor cardiace se găsește la 30-80% dintre pacienții cu APS atât în LES, cât și în APS primar. Îngroșarea valvelor valvulare (în cupa mitrală) este cea mai frecventă manifestare cardiacă la pacienții cu aPL pozitiv, chiar și în absența patologiei vasculare sau obstetricale, atât în APS primar, cât și în cel secundar (în LES). Îngroșarea valvei tricuspide apare în aproximativ 8% din cazuri. Se crede că leziunile valvulare sunt mai frecvente în APS primar și sunt asociate cu titrul aPL. Leziunile valvulare în APS seamănă cu cele din LES: îngroșarea valvelor valvulare (mai mult de 3 mm), creșteri nodulare asimetrice de-a lungul marginii închiderii valvulare sau pe suprafața atrială a suprafeței mitrale și/sau ventriculare a valvelor aortice. Modificările pot varia de la deformări valvulare minore la deformări majore (mult mai puțin frecvente), însoțite de atacuri de astm cardiac și insuficiență circulatorie severă, necesitând tratament chirurgical. În ciuda faptului că afectarea valvelor cardiace nu este inclusă în lista criteriilor moderne de diagnostic pentru APL, în cazul afecțiunilor valvulare, este necesară o supraveghere medicală atentă din cauza probabilității semnificative de a dezvolta accidente vasculare cerebrale și atacuri ischemice tranzitorii la pacienții cu hipercoagulare inițială cauzată de acțiunea aPL.

Un semn important este considerat a fi calcificarea valvelor mitrală și aortică ale inimii, care este considerată un marker și un predictor puternic al leziunilor aterosclerotice ale arterelor coronare.

Ocluzia trombotică sau aterosclerotică a vaselor coronariene

Baza bolii coronariene în SPA este tromboza arterială, care poate însoți ateroscleroza arterelor coronare sau, cel mai interesant, poate fi o manifestare a vasculopatiei trombotice în absența bolii inflamatorii sau aterosclerotice a peretelui vascular. Incidența infarctului miocardic în SPA primar este destul de scăzută, în timp ce în SPA secundar prevalența aterosclerozei arterelor periferice și a arterelor coronare depășește cea din populație. Diagnosticul SPA trebuie efectuat la pacienții tineri cu patologie coronariană sau infarct miocardic, în special în absența factorilor de risc obiectivi pentru boala coronariană.

Disfuncție sistolică și/sau diastolică

Studiile sunt puține, iar prevalența reală este necunoscută. Există rapoarte care arată că în PAFS, funcția diastolică a ventriculului stâng sau drept este afectată într-o măsură mai mare, în timp ce în LES, funcția sistolică a ventriculului stâng este afectată. Cercetătorii sugerează că disfuncția sistolică și diastolică are la bază cardiomiopatia ischemică cronică pe fondul vasculopatiei trombotice.

Hipertensiunea pulmonară se dezvoltă adesea în legătură cu boala tromboembolică pulmonară la pacienții cu tromboze venoase și duce adesea la insuficiență ventriculară dreaptă și cardiopatie pulmonară. O particularitate este tendința la complicații tromboembolice recurente la pacienții cu APS. La pacienții cu hipertensiune pulmonară primară, odată cu determinarea markerilor de trombofilie determinați genetic, trebuie efectuat și screening-ul pentru APS din cauza posibilității de a dezvolta tromboze în patul microcirculator.

Trombii intracardiaci se pot forma în oricare dintre camerele inimii și pot imita clinic tumorile cardiace (mixom).

Formulare

Se disting următoarele forme de sindrom antifosfolipidic:

APS primar ca boală independentă care persistă mult timp fără semne ale unei alte patologii predominante. Acest diagnostic necesită o anumită vigilență din partea medicului, deoarece APS primar se poate transforma în LES în timp.

APS secundar care se dezvoltă în cadrul LES sau al unei alte boli.

APS catastrofal, caracterizat prin tromboză extinsă care duce la insuficiență multiplă de organe, sindrom de coagulare intravasculară diseminată (sindrom CID).

Complicații și consecințe

Sindromul antifosfolipidic catastrofal (CAPS) este o complicație rară și potențial letală a sindromului antifosfolipidic (APS), care necesită tratament de urgență. Această afecțiune apare la mai puțin de 1% dintre persoanele cu APS. [ 18 ]

Diagnostice sindromul antifosfolipidic

În 2006, criteriile de diagnostic pentru sindromul antifosfolipidic au fost revizuite.[ 19 ]

Criterii clinice

Tromboză vasculară

• Unul (sau mai multe) episoade clinice de tromboză arterială, venoasă sau a vaselor mici în orice țesut sau organ. Tromboza trebuie documentată (angiografică, Doppler sau patologică), cu excepția trombozelor superficiale. Confirmarea patologică trebuie prezentată fără inflamație semnificativă a peretelui vasului.
• Patologia sarcinii
  • Unul sau mai multe cazuri de deces intrauterin al unui făt morfologic normal după săptămâna a 10-a de gestație (morfologia fetală normală este documentată prin ecografie sau examinare directă a fătului).
  • Unul sau mai multe cazuri de naștere prematură a unui făt morfologic normal înainte de săptămâna a 34-a de gestație, din cauza preeclampsiei severe, eclampsiei sau insuficienței placentare severe.
  • Trei sau mai multe cazuri consecutive de avorturi spontane înainte de a 10-a săptămână de gestație (excluzând defectele anatomice ale uterului, tulburările hormonale, anomaliile cromozomiale materne sau paterne).

Criterii de laborator

• Anticorpi anti-cardiolipină cu izotipuri IgG și/sau IgM, determinați în ser în titruri medii sau ridicate de cel puțin 2 ori în decurs de 12 săptămâni utilizând un test imunoenzimatic standardizat,
• Anticorpi împotriva izotipurilor IgG și/sau IgM ale beta2-glicoproteinei-1, determinați în ser în titruri medii sau ridicate de cel puțin două ori în decurs de 12 săptămâni, utilizând un test imunoenzimatic standardizat.
• Anticoagulant lupic în plasmă în două sau mai multe studii la interval de cel puțin 12 săptămâni, conform ghidurilor Societății Internaționale de Tromboză și Hemostază (Grupul de Studiu al Anticorpilor Dependenți de LA/Fosfolipide):
• creșterea timpului de coagulare în testele de coagulare dependente de fosfolipide (APTT, timp de coagulare cu caolin, timp de protrombină, teste cu venin de viperă Russell, timp de textarină);
• lipsa corecției pentru timpul de coagulare crescut al testelor de screening atunci când sunt amestecate cu plasma donatorului;
• scurtarea sau corectarea creșterii timpului de coagulare a testelor de screening cu adăugarea de fosfolipide;
• excluderea altor coagulopatii, cum ar fi inhibitorul factorului VIII sau heparina (care prelungesc testele de coagulare dependente de fosfolipide).

Un APL definit este diagnosticat în prezența unui criteriu clinic sau de laborator. În cazul detectării aPL fără manifestări clinice sau semne clinice fără confirmare de laborator pentru o perioadă mai mică de 12 săptămâni sau mai mare de 5 ani, diagnosticul de „APL” trebuie pus sub semnul întrebării. Conceptul de „variantă seronegativă” a APL este discutat de diverși cercetători, dar acest termen nu este în general acceptat. [ 20 ]

Diagnosticul factorilor de risc congenitali (polimorfismul genelor care codifică factorul V de coagulare, metilentetrahidrofolat reductază, protrombină, plasminogen etc.) și dobândiți pentru tromboză nu exclude posibilitatea dezvoltării sindromului antifosfolipidic.

În funcție de prezența anumitor APL, pacienții cu APS pot fi împărțiți în următoarele grupuri:

• categoria I - pozitivitate pentru mai mult de un marker de laborator (în orice combinație);
• categoria IIa - doar BA-pozitiv;
• categoria IIb - doar aCL-pozitiv;
• Categoria IIc - pozitiv doar pentru anticorpi împotriva beta1-glicoproteinei-1.

La intervievarea pacienților, este recomandabil să se clarifice prezența trombozei și a patologiei obstetricale la rudele apropiate, prezența sau absența factorilor de risc dobândiți pentru tromboză (traumatisme, intervenții chirurgicale, zboruri pe termen lung, administrarea de contraceptive hormonale etc.) și să se afle anamneza obstetricală. Din cauza riscului de a dezvolta APS, este necesară o vigilență deosebită în ceea ce privește pacienții tineri și de vârstă mijlocie care au dezvoltat complicații tromboembolice în absența unor posibili factori de risc dobândiți pentru tromboză și au avut tendința de recidivă.

Examen fizic

Având în vedere diversitatea tabloului clinic, examinarea pacientului trebuie să fie îndreptată spre diagnosticarea semnelor bolii asociate cu ischemie sau tromboză a diferitelor organe și sisteme și căutarea bolii subiacente care a contribuit la dezvoltarea APS.

Principalele și cele mai frecvente (20-30%) simptome clinice ale sindromului antifosfolipidic sunt tromboza venoasă profundă a extremităților, avorturile spontane la începutul sarcinii, trombocitopenia, disfuncția liniei și veloiului reticulare, migrena, accidentele vasculare cerebrale acute și atacurile ischemice tranzitorii, embolia pulmonară, avorturile spontane la sfârșitul sarcinii, îngroșarea sau disfuncția valvelor cardiace, anemia hemolitică. Conform Institutului de Cercetare Reumatologică, următoarele apar cu o frecvență de peste 1%: preeclampsie, eclampsie, epilepsie, ulcere la nivelul gambei, orbire tranzitorie, infarct miocardic, tromboză a arterelor extremităților inferioare, tromboză a venelor extremităților superioare, leziuni pseudovasculitice, gangrenă a degetelor de la mâini și de la picioare, cardiomiopatie, angina pectorală, vegetații pe valve, afectare renală, demență multiinfarctică, necroză cutanată, necroză osoasă avasculară, hipertensiune pulmonară, tromboză a venei subclaviculare, encefalopatie acută, restenoză după bypass aortocoronarian (CABG), afectare a tractului gastrointestinal (ischemie esofagiană și intestinală), tromboză a arterelor retiniene, infarct splenic, microtromboză pulmonară, neuropatie optică. Manifestări mai rare ale sindromului antifosfolipidic includ amnezie tranzitorie, tromboză venoasă cerebrală, ataxie cerebrală, tromboză intracardiacă, infarct pancreatic, boala Addison, afectare hepatică (sindromul Budd-Chiari), tromboză venoasă retiniană, hemoragii în patul unghial și sindrom cardiopulmonar postpartum.

Diagnosticul de laborator al APS (Criterii Preliminare Internaționale pentru Clasificarea APS, Sydney, 2005) se bazează pe detectarea anticoagulantului lupic și determinarea titrurilor de aPL. În paralel, se efectuează teste de screening pe plasma testată și normală (APTT, timpul de coagulare plasmatică cu caolin, test cu venin de viperă Russell diluat, timpul de protrombină cu tromboplastină diluată), teste de confirmare cu un amestec de plasmă testată și normală (hipocoagulare persistentă conform testelor de screening) și plasma testată cu exces de fosfolipide compensatoare (normalizarea timpului de coagulare conform testelor de screening).

În prezent, nu există o asociere dovedită între valorile anticorpilor totali împotriva complexului beta2-glicoproteină-1 cu proteine cofactori (fosfatidilserină, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamină, fosfatidilcolină, protrombină etc.) și dezvoltarea APS. Creșterile moderate și semnificative ale anticorpilor IgG și IgM din clasa ACL și ale anticorpilor IgG și IgM din clasa beta2-glicoproteină-1, determinate în două măsurători cu un interval de cel puțin 6 săptămâni (acestea sunt considerate criterii de laborator pentru APS), sunt considerate semnificative clinic.

La pacienții cu APS, se recomandă determinarea nivelului de homocisteină, un factor de risc independent pentru dezvoltarea aterosclerozei și trombozei (tromboză venoasă recurentă, accident vascular cerebral, infarct miocardic, boală carotidiană). De asemenea, este posibilă examinarea prezenței trombofiliei determinate genetic și a altor trombofilii dobândite pentru a determina riscul de tromboză și recurența acesteia.

Metodele instrumentale includ:

• Ecografia Doppler a vaselor de sânge și venografia: utilizată pentru diagnosticul topic al trombozei venoase și arteriale;
• Ecocardiografia Doppler: permite diagnosticarea modificărilor valvelor atât în APS, cât și în LES (endocardita Libman-Sachs), a trombilor intracardiaci, a prezenței și gradului de hipertensiune pulmonară. O diferență semnificativă între afectarea valvelor și valvulita reumatică este îngroșarea valvei în APS, extinzându-se până la partea mediană și baza valvei. Lezarea acordurilor în APS este extrem de necaracteristică;
• Scintigrafie pulmonară cu radioizotopi și examen angiopulmonografic: verificarea emboliei pulmonare și determinarea necesității tratamentului trombolitic;
• ECG, monitorizare Holter 24 de ore (confirmarea ischemiei miocardice), monitorizare a tensiunii arteriale;
• Cateterizare cardiacă și angiografie coronariană: indicate pacienților pentru evaluarea stării fluxului sanguin coronarian, precum și a prezenței leziunilor aterosclerotice ale arterelor coronare;
• Imagistica prin rezonanță magnetică a inimii și a vaselor mari: o metodă indispensabilă pentru diferențierea trombozelor intracardiace și a tumorilor cardiace (mixom). În unele cazuri, poate fi o metodă alternativă pentru studierea viabilității și perfuziei miocardului;
• Tomografie computerizată, tomografie multispirală și tomografie cu fascicul de electroni a inimii: diagnostic și evaluare cantitativă a calcificării arterelor coronare ca marker al aterosclerozei coronariene, precum și a trombilor în camerele inimii.

Tratament sindromul antifosfolipidic

Tratamentul pentru sindromul antifosfolipidic (APS) are ca scop reducerea riscului de a dezvolta mai multe cheaguri de sânge. [ 21 ]

Datorită eterogenității mecanismelor de dezvoltare a sindromului antifosfolipidic, în prezent nu există standarde internaționale unificate pentru tratamentul și prevenirea complicațiilor trombotice care să determine în primul rând prognosticul acestei forme de trombofilie hematogenă.

Întrucât dezvoltarea SLA are la bază vasculopatia trombotică de la capilare la vase mari, manifestată prin tromboze cu risc crescut de recidivă, toți pacienții cu SLA, în special cu semne de afectare cardiovasculară, chiar și în absența factorilor de risc dobândiți pentru tromboză, ar trebui să urmeze un tratament anticoagulant profilactic al sindromului antifosfolipidic. În dezvoltarea SLA la pacienții cu LES, glucocorticoizii și medicamentele citostatice sunt utilizate în tratament împreună cu efectele anticoagulante. Cu toate acestea, tratamentul pe termen lung cu glucocorticoizi are activitate procoagulantă, adică crește riscul de tromboză.

În prezent, majoritatea autorilor recomandă, în absența simptomelor clinice la pacienții cu patologie valvulară cauzată de SLA, prescrierea terapiei antiplachetare - doze mici de acid acetilsalicilic. În cazul complicațiilor tromboembolice la pacienții cu afectarea structurilor valvulare, tromboze intracardiace, hipertensiune pulmonară, tulburări ale funcției sistolice sau diastolice a ventriculului stâng, sunt necesare măsuri mai active pentru formarea unei hipocoagulări stabile. Acest lucru se poate realiza prin administrarea pe termen lung a antagoniștilor vitaminei K. În prezența formelor combinate de trombofilie hematogenă (SLA + determinată genetic), precum și a factorilor de risc dobândiți pentru tromboză, tratamentul anticoagulant profilactic poate fi de lungă durată nedefinită, adesea pe tot parcursul vieții.

Principalul medicament pentru tratamentul anticoagulant profilactic este warfarina, un derivat de cumarină. Doza de warfarină este selectată individual, ca și în alte trombofilii hematogene, în funcție de INR-ul standardizat determinat prin timpul de protrombină, ținând cont de sensibilitatea tromboplastinei utilizate. În caz de tromboză acută, warfarina este prescrisă simultan cu heparina în doză minimă până când INR-ul atinge 2,0 cu o zi înainte de întreruperea administrării heparinei. Ulterior, valorile optime ale INR pentru APS sunt 2,0-3,0 în absența factorilor de risc suplimentari pentru tromboză și 2,5-3,5 - cu un risc crescut de tromboză recurentă (prezența factorilor de risc dobândiți și ereditari pentru tromboză). Principala problemă a utilizării pe termen lung a warfarinei este riscul complicațiilor hemoragice, care în unele cazuri necesită ajustarea dozei acestui medicament sau întreruperea administrării acestuia. De asemenea, în cazul SLA, poate crește riscul de necroză cauzată de warfarină (tromboză de rebound în ziua 3-8 de la începerea utilizării cumarinei), care se bazează pe tromboza vaselor mici de piele. Această complicație severă este agravată la pacienții cu activitate inițial afectată a anticoagulantelor naturale - proteinele C și S, în special din cauza polimorfismului V Leiden, care a contribuit la rezistența factorului de coagulare V la proteina activată, ceea ce subliniază încă o dată necesitatea testării țintite pentru alte variante de trombofilie la pacienții cu SLA. În cazul detectării combinațiilor de trombofilie menționate mai sus, este de preferat să se concentreze pe administrarea de heparine cu greutate moleculară mică (HGMM).

Principala caracteristică distinctivă a heparinei cu greutate moleculară mică (HGMM) este predominanța fracțiilor cu o greutate moleculară mai mică de 5400 Da și absența aproape completă a componentelor cu greutate moleculară mare, care predomină în heparina convențională (nefracționată). HGMM inhibă predominant factorul Xa (activitate anti-Xa), mai degrabă decât trombina (activitate anti-IIa), motiv pentru care efectul antitrombotic se datorează activității anoagulante slabe. Această caracteristică a acestor medicamente permite utilizarea unor doze care previn eficient tromboza venoasă și complicațiile tromboembolice cu hipocoagulare minim exprimată (un factor limitativ în tratamentul pe termen lung al pacienților cu tromboză venoasă).

Biodisponibilitatea ridicată (aproximativ 90%) și durata medie a efectului antitrombotic după o singură injecție (aproximativ 24 de ore) permit limitarea la una sau două injecții pe zi și facilitează utilizarea HGMM la pacienții care necesită prevenirea trombozei pe termen lung. Afinitatea semnificativ mai mică a HGMM față de factorul antiheparin al trombocitelor determină capacitatea lor mai puțin pronunțată de a provoca o complicație atât de formidabilă precum trombocitopenia trombotică indusă de heparină.

• Trombocitopenia trombotică indusă de heparină de tip I (o scădere a numărului de trombocite cu cel mult 20%) se dezvoltă în primele ore sau zile după administrarea heparinei, este de obicei asimptomatică și nu reprezintă o contraindicație pentru tratament ulterior.
• Trombocitopenia trombotică indusă de heparină de tip II este o complicație gravă cauzată de o reacție imună ca răspuns la administrarea de heparină, care se manifestă prin complicații hemoragice grave, necesitând întreruperea imediată a tratamentului cu heparine și trecerea la anticoagulante indirecte.

Heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM), la fel ca heparinele convenționale, nu sunt capabile să pătrundă prin placentă în făt, ceea ce le permite să fie utilizate în timpul sarcinii pentru prevenirea și tratamentul trombozei la femeile însărcinate în terapia complexă a gestației, avortului spontan la femeile cu trombofilie determinată genetic și a APS.

Tratamente alternative

Au fost descrise mai multe tratamente alternative pe lângă terapia anticoagulantă, cum ar fi statinele și hidroxiclorochina (HQ). HQ are unele efecte in vitro care pot ajuta în tratamentul APS, cum ar fi reducerea vâscozității sângelui și a agregării plachetare. În plus, poate avea efecte imunologice, cum ar fi inhibarea activării intracelulare a receptorilor Toll-like (TLR), precum și reducerea producției de IL-1, IL-2, IL-6 și TNF-α. [ 22 ] Mai mult, HQ reduce activarea și expresia NADPH oxidazei endosomale 2 (NOX2) în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVEC) stimulate cu TNFα sau ser de la femei cu preeclampsie. În cele din urmă, previne pierderea proteinei zonula occludens 1 (ZO-1), reducând astfel permeabilitatea monostratului HUVEC crescută indusă de TNFα sau serul preeclampsiei.[ 23 ],[ 24 ]

Medicamentele aminochinolinice, împreună cu activitatea antiinflamatorie, proprietățile imunomodulatoare și antiproliferative, au efecte antitrombotice și hipolipidemice, ceea ce este important în tratamentul APS atât în LES, cât și în varianta primară. Pe fondul administrării de medicamente aminochinolinice, frecvența exacerbărilor LES și activitatea bolii scade. Hidroxiclorochina (plaquenil) este prescrisă în doză de 200-400 mg/zi, iar în caz de disfuncție hepatică și renală, doza trebuie redusă. Cele mai semnificative efecte secundare ale hidroxiclorochinei sunt asociate cu deficiențe de vedere; tulburări de acomodare sau convergență, diplopie, depunere de medicament în cornee, leziuni toxice ale retinei. După începerea tratamentului, este necesară monitorizarea oftalmologică la fiecare 3 luni. În plus, trebuie efectuate analize de sânge clinice și biochimice o dată pe lună pentru monitorizare.

Agenții biologici și-au găsit, de asemenea, locul în tratamentul LES. Medicamentul rituximab (anticorpi monoclonali himerici împotriva antigenului CD 20 al celulelor B), utilizat anterior pentru tratarea limfoamelor și a artritei reumatoide, s-a dovedit, de asemenea, eficient la pacienții cu activitate crescută a LES în APS catastrofal.

Medicamentele de elecție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și al insuficienței circulatorii la pacienții cu APS sunt inhibitorii ECA și blocanții receptorilor de angiotensină.