Sindroame de ruptură cromozomială

Imunodeficiența și instabilitatea cromozomială sunt markeri ai ataxie-telangiectaziei (AT) și ai sindromului de rupere Nijmegen (NBS), care împreună cu sindromul Bloom și xeroderma pigmentoasă aparțin grupului de sindroame cu instabilitate cromozomială. Genele ale căror mutații determină dezvoltarea AT și NBS sunt ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) și, respectiv, NBSl. ATM codifică sinteza kinazei cu același nume, iar NBSl nibrină. Ambele proteine sunt implicate în repararea rupturilor ADN dublu catenare și în reglarea ciclului celular. Celulele pacienților cu AT și NBS au un fenotip similar și sunt caracterizate prin sensibilitate crescută la radiații, defecte ale ciclului celular, dar manifestările clinice și tulburările imunologice prezintă diferențe semnificative, deși ambele boli sunt caracterizate printr-o incidență crescută a tumorilor maligne și instabilitate cromozomială spontană și rupturi cromozomiale, care implică în principal cromozomii 7 și 14.

Se știe că ciclul celular este împărțit în 4 faze: mitoză (M) și sinteza ADN-ului (S), separate prin două rupturi G1 și G2. Secvența ciclului celular este următoarea: G1-S-G2-M. După expunerea la radiații ionizante, apar rupturi dublu catenare ale ADN-ului. Dacă ADN-ul este reparat, ciclul celular este restabilit, dacă nu, celula moare prin apoptoză sau se dezvoltă o clonă mutantă. În mod normal, ciclul celular poate fi blocat în două puncte critice atunci când este expus la radiații - tranziția de la G1 la S și/sau de la G2 la M. Cu AT și NBS, controlul ciclului celular în punctele critice este perturbat. Proteina ATM joacă un rol critic în activarea căilor de reglare a ciclului celular care apar atât în fazele G1, cât și în cele G2. Gena NBS1 codifică proteina nibrină, care, la fel ca ATM, este implicată în reglarea ciclului celular.

În mod normal, rupturile ADN-ului dublu catenar apar în timpul recombinării V(D)J a genelor imunoglobulinelor cu receptorul celulelor T, în timpul crossing-over-ului și în timpul meiozei. Procesele care seamănă cu recombinarea genelor imunoglobulinelor au loc în timpul maturării neuronilor din creier. Este evident că multe manifestări clinice și imunologice la pacienții cu NBS și TA, cum ar fi tulburările de sinteză a imunoglobulinelor, funcția organelor genitale și a sistemului nervos, sunt asociate cu defecte de reparare a ADN-ului în aceste cazuri.

Se observă o combinație foarte rară a fenotipului clasic AT cu microcefalie și mutații ATM, iar acest sindrom se numește „AT-Fresno”. În esență, AT-Fresno este un fenotip care reflectă asocierea AT cu sindromul Nijmegen.