Perturbarea metabolismului aminoacizilor cu catenă ramificată

Valina, leucina și izoleucina sunt aminoacizi cu catenă ramificată; deficiența enzimelor implicate în metabolizarea lor, duce la acumularea de acizi organici cu acidoză metabolică severă.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Maple Syrup Disease

Acesta este un grup de boli recesive autozomale cauzate de deficiența uneia sau mai multor subunități de decarboxilază, active în a doua etapă a catabolismului aminoacizilor cu catenă ramificată. În ciuda faptului că acestea sunt relativ rare, frecvența acestora este semnificativă în rândul Amish și Mennonites (probabil nașteri cu 1/200).

Simptomele includ un miros caracteristic organism asemănător cu sirop de arțar (mai ales puternic în cerumen) și stare gravă, în primele zile de viață, începând cu apariția de vărsături și somnolență și în cazul în care netratate, progresează la convulsii, comă și moarte. La pacienții cu forme ușoare de boală, simptomele pot apărea numai sub stres (de exemplu, infecții, intervenții chirurgicale).

Modificările biochimice includ cetonomia pronunțată și acidemia. Diagnosticul se bazează pe o creștere a nivelului de aminoacizi cu lanț ramificat în plasmă (în special leucină).

Într-o perioadă acută, poate fi necesară dializa peritoneală sau hemodializa cu hidratare și nutriție intravenoasă simultană (inclusiv doze mari de glucoză). Tratamentul pe termen lung include limitarea furnizării de alimente cu lanț ramificat cu aminoacizi; în același timp, cantități mici de ele sunt necesare pentru metabolismul normal. Tiamina este un co-factor de decarboxilare, iar unii pacienți răspund cu o îmbunătățire a administrării de doze mari de tiamină (până la 200 mg oral o dată pe zi).

Acidul isovaleric

A treia etapă a metabolizării leucinei este conversia izovaleril-CoA la 3-metilcrotonil CoA, etapa de dehidrogenare. Deficitul acestei dehidrogenaze conduce la o creștere a nivelului acidului izovaleric, așa-numitul sindrom "transpirație a picioarelor", deoarece acidul izovaleric acumulat miroase ca sudoarea.

Simptomele de forma acută se dezvoltă în primele zile de viață și includ o cantitate redusă de ingestia de alimente, vărsături, și insuficiență respiratorie, care apare cu apariția acidozei metabolice la pacienții cu deficit profund de anioni, hipoglicemie, și hiperamoniemie. Deseori se dezvoltă opresiunea funcției măduvei osoase. Forma cronică intermitentă nu poate apărea timp de mai multe luni sau chiar ani.

Diagnosticul se bazează pe detectarea unui nivel crescut de acid izovaleric și a metaboliților săi în sânge sau urină. În formă acută, tratamentul include rehidratarea intravenoasă și nutriția parenterală (inclusiv doze mari de glucoză) și măsuri pentru creșterea excreției acidului izovaleric; glicina și carnitina pot crește excreția. Dacă aceste măsuri sunt insuficiente, pot fi necesare transfuzii de sânge înlocuitoare și dializă peritoneală. Tratamentul pe termen lung include limitarea aportului de leucină cu alimente și continuarea administrării suplimentare de glicină și carnitină. Prognosticul este excelent pentru tratament.

Acidoză propionică

Deficiența propionil-CoA carboxilazei, enzima responsabilă pentru conversia acidului propionic în malonat de metil, duce la acumularea de acid propionic. Simptomele apar în primele zile sau săptămâni de viață și includ apetitul scăzut, vărsăturile și insuficiența respiratorie datorită acidozelor metabolice cu un decalaj anionic profund, a hipoglicemiei și hiperamonemiei. Se pot dezvolta convulsii și depresia măduvei osoase este adesea observată. Stresul fizic poate provoca atacuri repetate. În viitor, pacienții pot avea retard mintal și tulburări neurologice. Acidemia propionică poate fi, de asemenea, o parte a tulburărilor cu deficiențe multiple ale deficienței carboxilazei, biotinei sau biotinidazei.

Diagnosticul este sugerat de niveluri ridicate de metaboliți ai acidului propionic, inclusiv metiltsitrat și Tilgat și conjugați glicină în urină și sânge și confirmată prin măsurarea activității de propionil CoA carboxilaza în leucocitele sau fibroblastele cultivate. Tratamentul pentru manifestări acute include hidratarea intravenoasă (inclusiv doze mari de glucoză) și nutriția parenterală; poate fi carnitina folositoare. Dacă aceste măsuri sunt inadecvate, poate fi necesară dializa peritoneală sau hemodializa. Tratamentul pe termen lung include restrictie dietetice precursoare Incoming aminoacizi și acizi grași cu, precum și administrarea, eventual, a continuat în continuare cu lanț adăugat de carnitină. Unii pacienți răspund la doze mari de biotină, deoarece acestea sunt un co-factor pentru propionil-CoA și alte carboxilaze.

Acidele de malonat de metil

Această tulburare este o consecință a deficienței mutantei de metilmalonil-CoA care transformă metilmalonil-CoA (un produs de carboxilare a propionil-CoA) la succinil-CoA. Adenosilcobalamina, un metabolit al vitaminei B12, este un cofactor; deficiența acestuia poate provoca, de asemenea, acidemie metilmalonică (precum și homocistinurie și anemie megaloblastică). Se produce acumularea de acid metilmalonic. Vârsta de debut, manifestările clinice și tratamentul sunt similare cu cele cu acidemie propionică, cu excepția faptului că, la unii pacienți, cobalamina, mai degrabă decât biotina, poate fi eficientă.