Neutropenia (agranulocitoză, granulocitopenie)

Neutropenia (agranulocitoză, granulocitopenie) este o scădere a numărului de neutrofile sanguine (granulocite). În cazul neutropeniei severe, riscul și severitatea infecțiilor bacteriene și fungice cresc. Simptomele infecției pot fi implicite, însă febra se manifestă în cele mai grave infecții. Diagnosticul este determinat prin numărarea numărului de leucocite, dar este, de asemenea, necesar să se determine cauza neutropeniei. Prezența febrei sugerează prezența infecției și necesitatea administrării empirice a antibioticelor cu spectru larg. Tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage sau cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite este eficient în majoritatea cazurilor.

Neutrofilele reprezintă principalul factor de protecție al organismului împotriva infecțiilor bacteriene și fungice. În cazul neutropeniei, răspunsul inflamator al organismului la acest tip de infecție este ineficient. Limita inferioară a nivelului normal al neutrofilelor (numărul total de neutrofile segmentate și de tijă) la persoanele de rasă albă este de 1500 / μl, ușor mai scăzută la persoanele din rasa neagră (aproximativ 1200 μl).

Severitatea neutropeniei este asociată cu riscul relativ de dezvoltare a unei infecții și este distribuită după cum urmează: ușoară (1000-1500 / μl), moderată (500-1000 / μl) și severă (<500 / μl). Prin reducerea numărului de neutrofile sub 500 / μl, flora microbiană endogenă (de exemplu, cavitatea orală sau tractul gastrointestinal) poate provoca dezvoltarea infecției. Dacă nitrofilele scad la mai puțin de 200 / μl, este posibil să nu existe răspuns inflamator. Neutropenia severă severă, în special în prezența factorilor concomitenți (de exemplu cancerul), afectează în mod negativ sistemul imunitar, predispune la dezvoltarea unei infecții letale tranzitorii. Integritatea pielii și membranelor mucoase, alimentarea cu sânge a țesuturilor și starea energetică a pacientului afectează riscul de a dezvolta complicații infecțioase. Cele mai frecvente complicații infecțioase la pacienții cu neutropenie profundă sunt inflamația țesutului subcutanat, abcesul hepatic, furunculoza și septicemia. Prezența cateterelor în vase, punctele de puncție sunt un factor de risc suplimentar pentru dezvoltarea infecțiilor, dintre care cei mai frecvenți agenți patogeni sunt stafilococi coagulazo-negativi și Staphylococcus aureus. Adesea există stomatită, gingivită, paraproctită, colită, sinuzită, paronichie, otita medie. Pacienții cu neutropenie prelungită după transplantul de măduvă osoasă sau chimioterapie, precum și administrarea de doze mari de glucocorticoizi sunt predispuși la dezvoltarea infecțiilor fungice.

[1]

Cauzele neutropeniei

Neutropenia acută (formată în mai multe ore sau zile) se poate dezvolta ca urmare a consumului rapid, a distrugerii sau a afectării producției de nitrofile. Neutropenia cronică (care durează luni și ani) se datorează, de obicei, scăderii producției celulare sau sechestrării excesive în splină. Neutropenia poate fi clasificată ca primară în prezența unei deficiențe interne a celulelor mieloide în măduva osoasă sau ca secundar (datorită influenței factorilor externi asupra celulelor mieloide ale măduvei osoase).

[2], [3]

Neutropenia datorată unui defect intern al maturizării măduvei osoase a celulelor mieloide sau a precursorilor acestora

Acest tip de neutropenie apare rar. Neutropenia ciclică este o boală granulocitopoietică congenitală rară, transmisă într-o manieră autosomală dominantă. Se caracterizează prin fluctuații periodice periodice ale numărului de nitrofile periferice. În medie, perioada de oscilație este de 21 + 3 zile.

Neutropenia congenitală severă (sindromul Kostmann) este o boală rară, manifestată sporadic și caracterizată prin maturizarea mieloidă deteriorată în maduva osoasă la etapa promilocitară, ceea ce duce la o scădere a numărului absolut de nitrofili sub 200 / μl.

Neutropenia idiopatică cronică este un grup de boli rare și în prezent incomprehensibile care implică celule stem comise în direcția mieloidă de dezvoltare; eritrocitele și varza de trombocite nu sunt afectate. Splina nu este mărită. Neutropenia cronică benignă este unul dintre subtipurile neutropeniei idiopatice cronice, în care rămășițele funcției sistemului imunitar rămân neîntrerupte, chiar dacă numărul nitrofililor este mai mic de 200 / μl, de obicei nu apar infecții grave, probabil datorită faptului că un număr adecvat de nitrofiluri este produs uneori ca răspuns la infecție.

Neutropenia poate fi, de asemenea, rezultatul insuficienței măduvei osoase în sindroame rare (de exemplu, discerozitatea congenitală, glicogenoza de tip I, sindromul Shwachman-Diamond, sindromul Chediak-Higashi). Neutropenia este o caracteristică caracteristică a mielodisplaziei (în care poate fi însoțită de modificări megaloblastoide în măduva osoasă), anemie aplastică și poate apărea cu disgamaglobulinemie și hemoglobinurie paroxistică nocturnă.

[4], [5], [6], [7]

Simptomele de agranulocitoză

Neutropenia nu apare până când nu se va produce infecția. Febră este adesea singurul semn de infecție. Simptomele locale se pot dezvolta, dar sunt adesea subtile. La pacienții cu neutropenie indusă de medicament, cauzată de hipersensibilitate, febră, erupție cutanată, limfadenopatie poate fi detectată.

Unii pacienți cu neutropenie cronică benignă și un număr de neutrofile mai mic de 200 / μL nu pot avea infecții grave. Pacienții cu neutropenie ciclică sau cu neutropenie congenitală severă au adesea ulcerații orale, stomatită, faringită și mărirea ganglionilor limfatici în timpul unei perioade de neutropenie cronică severă. Deseori există pneumonie și septicemie.

[8], [9], [10]

Clasificarea neutropeniei

Categoria de clasificare	Etiologie
Neutropenia datorată deficienței interne a maturizării măduvei osoase a celulelor mieloide sau a precursorilor acestora	Anemie aplastică. Neuropropenia idiopatică cronică, inclusiv neutropenie benignă. Neutropenia ciclică. Mielodisplazie. Neutropenia asociată cu disgamaglobulinemia. Hexoglobinuria nocturnă paroxistică. Neitropenie congenitală severă (sindrom Kostmann). Sindromul asociat neutropeniei. (de exemplu, discerozitatea congenitală, glicogenoza de tip 1B, sindromul Schwachman-Diamond)
Neutropenia secundară	Alcoolismului. Neutropenie autoimună, inclusiv neutropenie cronică secundară în SIDA. Înlocuirea măduvei osoase în cancer, mielofibroză (de exemplu, din cauza granulomului), boala Gaucher. Chimioterapie sau radiații citotoxice. Neutropenia indusă de droguri. Vitamina B 12 sau deficit de acid folic. Hipersplenism. Infecție. Boala limfoproliferativă T

Neutropenia secundară

Neuropenia secundară poate rezulta din utilizarea anumitor medicamente, infiltrarea sau înlocuirea măduvei osoase, infecții sau răspunsuri imune.

Neutropenia indusă de droguri este cea mai frecventă cauză a neutropeniei, în care producția de neutrofile poate scădea ca rezultat al toxicității, idiosincrasiei, hipersensibilității sau distrugerii crescute a neutrofilelor în sângele periferic prin mecanisme imune. Cu mecanismul toxic al neutropeniei, există un efect dependent de doză ca răspuns la administrarea de medicamente (de exemplu, atunci când se utilizează fenotiazine). Reacția idiosincrasiei apare imprevizibil și este posibilă prin utilizarea unei game largi de medicamente, inclusiv medicamente alternative, precum și extracte și toxine. O reacție de hipersensibilitate este un eveniment rar și uneori apare atunci când se utilizează anticonvulsivante (de exemplu, fenitoină, fenobarbital). Aceste reacții pot dura mai multe zile, luni sau ani. Adesea, hepatita, nefrita, pneumonia sau anemia aplastică sunt însoțite de neutropenie indusă de o reacție de hipersensibilitate. Implantarea neurotropiei induse de medicamente apare atunci când se utilizează medicamente care au proprietăți haptenice și stimulează formarea de anticorpi și de obicei durează aproximativ o săptămână după terminarea tratamentului. Astfel de medicamente ca aminopyrin, propiltiouracil, peniciline sau alte antibiotice determină neutropenie imună. Neitropia severă dependentă de doză se manifestă în mod previzibil după utilizarea de medicamente citotoxice anticanceroase sau prin radioterapie, care inhibă hematopoieza măduvei osoase. Neutropenia datorată hematopoiezei ineficiente poate apărea cu anemie megaloblastică cauzată de o deficiență a vitaminei B ₁₂ și a acidului folic. Anemia macrocytică și uneori trombocitopenia se dezvoltă de obicei simultan.

Infiltrația măduvei osoase în leucemie, mielomul multiplu, limfomul sau metastazele tumorilor solide (de exemplu, cancerul de sân, cancerul de prostată) pot interfera cu producerea de neutrofile. Tumorile induse de mielofibroză pot intensifica în continuare neutropenia. Myelofibroza poate apărea, de asemenea, la infecțiile granulomatoase, boala Gaucher și radioterapia. Orice cauza de hipersplenism poate duce la neutropenie moderată, trombocitopenie și anemie.

Infecțiile pot provoca neutropenie, pot afecta producția de neutrofile sau pot determina distrugerea imunității sau consumul rapid de neutrofile. Sepsisul este cea mai gravă cauză a neutropeniei. Neutropenia, care apare la infecțiile virale tipice din copilărie, se dezvoltă în primele 1-2 zile și poate dura între 3 și 8 zile. Neutropenia tranzitorie poate rezulta din redistribuirea neutrofilelor induse de virusul sau endotoxina din circulație în bazinul local. Alcoolul poate contribui la dezvoltarea neutropeniei prin inhibarea răspunsului neutrofil al măduvei osoase în timpul infecțiilor (de exemplu, pneumonia pneumococică).

Neutropenia secundară cronică însoțește adesea HIV, deoarece există o deteriorare a producției și o creștere a distrugerii neutrofilelor prin anticorpi. Neutropenia autoimună poate fi acută, cronică sau episodică. Anticorpii pot fi direcționați împotriva neutrofilelor înșiși sau a progenitorilor măduvei osoase. Majoritatea pacienților cu neutropenie autoimună au boli autoimune sau limfoproliferative (de exemplu, sindromul SLE, sindromul Felty).

[11], [12], [13]

Diagnosticul neutropeniei

Neutropenia este suspectată la pacienții cu infecții frecvente, severe sau neobișnuite sau la pacienții cu factori de risc pentru dezvoltarea neutropeniei (de exemplu, terapie citotoxică sau radioterapie). Diagnosticul este confirmat după efectuarea unui număr total de sânge.

Prioritatea este confirmarea prezenței infecției. Deoarece infecția poate avea semne subtile, este necesară o examinare sistematică a zonelor afectate cel mai frecvent: membranele mucoase ale tractului digestiv (gura, faringe, anus), plămânii, stomacul, uretra, pielea și unghiile, locurile de venipunctură și cateterizarea vasculară.

În cazul neutropeniei acute, este necesară o evaluare rapidă a laboratorului. La pacienții cu temperatură febrilă, trebuie efectuate culturi de sânge pentru culturi bacteriene și fungice de cel puțin 2 ori; în prezența unui cateter venos, sângele pentru însămânțare este luat din cateter și separat de vena periferică. În prezența drenării permanente sau cronice, este necesar un material pentru cultivarea microbiologică a micobacteriilor și ciupercilor atipice. Materialul pentru examinarea citologică și microbiologică este preluat din leziunile cutanate. Analiza urinei, cultura urinei, radiografia pulmonară se efectuează la toți pacienții. În prezența diareei, fecalele ar trebui examinate pentru enterobacterii patogeni și pentru toxinele Clostridium difficile.

Dacă există simptome sau semne de sinusită (de exemplu, dureri de cap pozitive, dureri la maxilarul superior sau dinți, umflarea feței, descărcare nazală), radiografie sau tomografie computerizată pot fi utile.

Următorul pas este de a determina cauza neutropeniei. Anamneza este studiată: ce medicamente sau alte medicamente, și posibil otrăvuri, au fost luate de pacient. Un pacient este examinat pentru splenomegalie sau semne de alte boli (de exemplu, artrita, limfadenopatia).

Detectarea anticorpilor antineutrofili sugerează prezența neutropeniei imune. Pacienții cu risc de dezvoltare a deficienței de vitamina B ₁₂ și a acidului folic determină nivelul sângelui. Cel mai important este studiul măduvei osoase, care determină dacă neutropenia se datorează unei scăderi a producției de neutrofile sau are o natură secundară și este cauzată de creșterea distrugerii sau consumului de celule (stabilirea unui nivel normal sau ridicat al formării neutrofilelor). O examinare a măduvei osoase poate indica, de asemenea, o cauză specifică a neutropeniei (de exemplu, anemia aplastică, mielofibroza, leucemia). Se efectuează studii suplimentare asupra măduvei osoase (de exemplu, analiza citogenetică, colorarea specială și citometria de flux pentru diagnosticarea leucemiei, a altor boli oncologice și a infecțiilor). În cazul prezenței neutropeniei cronice din copilărie, episoadelor recurente de febră și gingivită cronică din istorie, este necesară determinarea numărului de leucocite cu formula leucocitelor de 3 ori pe săptămână timp de 6 săptămâni pentru a determina posibila prezență de neutropenie ciclică. În același timp se determină numărul de trombocite și reticulocite. Nivelurile de eozinofile, reticulocite și trombocite se schimbă adesea în mod sincron cu nivelul neutrofilelor, în timp ce monocitele și limfocitele pot avea un ciclu diferit. Efectuarea altor studii pentru a determina cauza neutropeniei depinde de diagnosticul așteptat. Diagnosticul diferențial între neutropenie cauzat de utilizarea anumitor antibiotice și infecții poate fi destul de dificil. Nivelul de celule albe din sange inainte de inceperea tratamentului cu antibiotice reflecta de obicei schimbarile in sange cauzate de infectie. Dacă neutropenia se dezvoltă în timpul tratamentului cu un medicament capabil să inducă neutropenie (de exemplu, cloramfenicol), trecerea la un antibiotic alternativ este adesea utilă.

[14],

Tratamentul agranulocitozelor

Tratamentul neutropeniei acute

Dacă se suspectează o infecție, tratamentul ar trebui să înceapă imediat. În cazurile de detectare a febrei sau a hipotensiunii, se sugerează prezența unei infecții grave și se prescrie doze mari de antibiotice cu spectru larg în conformitate cu schema empirică. Selectarea antibioticelor se bazează pe prezența microorganismelor infecțioase cele mai probabile, sensibilitatea antimicrobiană și toxicitatea potențială a regimului. Din cauza riscului de a dezvolta rezistență, vancomicina este utilizată numai cu presupusa rezistență a microorganismelor gram-pozitive la alte medicamente. Atunci cand un cateter venos permanent de obicei nu este îndepărtată, chiar dacă aceasta este suspectată sau dovedită bacteriemie, dar fezabilitatea extragerii sale trebuie luată în considerare în prezența activatorilor cum ar fi S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp sau culturi de sange constant pozitive, în ciuda terapie antibiotică adecvată. Infecțiile stafilococice cu coagulază negativă sunt de obicei bine tratate cu terapie antimicrobiană.

Dacă există o cultură bacteriană pozitivă, se selectează terapia cu antibiotice în conformitate cu testele de sensibilitate ale microorganismelor. Dacă un pacient are o tendință pozitivă în decurs de 72 de ore, tratamentul cu antibiotice este continuat timp de cel puțin 7 zile, până când disconfortul și simptomele infecției dispar. În cazul neutropeniei tranzitorii (de exemplu, după terapia mielosupresivă), tratamentul cu antibiotice este de obicei continuat până când numărul de neutrofile depășește 500 μl; totuși, întreruperea terapiei antimicrobiene poate fi discutată la pacienți individuali cu neutropenie persistentă, în special în cazul rezolvării simptomelor și semnelor de inflamație și cu rezultate negative ale culturii bacteriene.

Dacă febra persistă mai mult de 72 de ore, în ciuda terapiei cu antibiotice, se sugerează o cauză non-bacteriană a febrei, infecția cu un tip de microorganisme rezistentă, superinfecția cu două tipuri bacteriene, nivelurile inadecvate ale serului sau ale țesuturilor antibiotice sau infecția localizată, cum ar fi abcesul. Pacienții cu neutropenie și febră persistentă trebuie examinați la fiecare 2-4 zile cu o examinare externă, cu o cultură bacteriană și cu raze X în piept. Odată cu îmbunătățirea stării pacientului, cu excepția febrei, modulul inițial al antibioticelor poate fi continuat. Atunci când starea pacientului se deteriorează, se ia în considerare un regim antibacterian alternativ.

Prezența unei infecții fungice este cea mai probabilă cauză a păstrării febrei și a deteriorării pacientului. Terapia antifungică (de exemplu, itraconazol, voriconazol, amfotericin, fluconazol) se adaugă empiric, cu persistența inexplicabilă a febrei după 4 zile de tratament cu antibiotice cu spectru larg. Când febra persistă după 3 săptămâni de terapie empirică (inclusiv 2 săptămâni de terapie antifungică) și atunci când neutropenia este rezolvată, se ia în considerare problema întreruperii tuturor medicamentelor antibacteriene și revizuirea cauzei febrei.

Administrarea profilactică a antibioticelor la pacienții cu neurotropie și fără febră rămâne controversată. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) asigură prevenirea cauzate Pneumcystis jiroveci (ex P. Carinii) pneumonie la pacienții cu tulburări neitropeniei și imunitate celulară. În plus, TMP-SMX previne dezvoltarea de infecții bacteriene la pacienții care se așteaptă să dezvolte neutropenie profundă mai mult de o săptămână. O destinație dezavantaj TMP-SMX este dezvoltarea efectelor secundare potențial efecte mielosupresive, dezvoltarea bacteriilor rezistente, candidoză orală. Profilaxia de rutina antimicotice nu este recomandată pentru pacienții din perioada de neutropenie, dar pentru pacienții care au un risc crescut de infecții fungice ( de exemplu, după transplantul de măduvă osoasă după doze mari de glucocorticoizi), poate fi util.

Factori de creștere mieloide [granulocite - macrofage factor de stimulare a coloniilor (GM-CSF) și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF)] este larg răspândit pentru creșterea nivelului de neutrofile și prevenirea infecțiilor la pacienții cu neitropeniei severe ( de exemplu, după transplantul de măduvă osoasă și chimioterapie intensivă). Acestea sunt medicamente scumpe. Cu toate acestea, dacă riscul de dezvoltare a neutropeniei febrile este> 30%, este indicată prescrierea factorilor de creștere (estimată atunci când numărul de neutrofile este <500 / μl, prezența infecțiilor în cursul chimioterapiei anterioare, prezența bolilor concomitente sau vârsta> 75 ani). În general, efectul clinic cel mai mare este atins atunci când se prescriu factorii de creștere în termen de 24 de ore de la finalizarea chimioterapiei. Factorii de creștere mieloizi sunt arătați pacienților cu neurofenie cauzate de dezvoltarea idiosincraziei asupra medicamentelor, în special dacă se așteaptă o întârziere în recuperare. Doza de G-CSF este de 5 μg / kg subcutanat 1 dată pe zi; pentru GM-CSF 250 μg / m ² subcutanat 1 dată pe zi.

Glucocorticoizii, steroizii anabolizanți și vitaminele nu stimulează producția de neutrofile, dar pot afecta distribuția și distrugerea acestora. Dacă suspectați apariția neutropeniei acute ca răspuns la un medicament sau la o toxină, toți potențialii alergeni sunt anulați.

Se clătește cu soluție salină sau peroxid de hidrogen la fiecare câteva ore, tablete analgezice (15 mg benzocaina după 3 sau 4 ore) sau clătire cu clorhexidină (soluție 1%) de 3 sau 4 ori facilitează zilnic disconfortul cauzat de stomatite, sau ulcerație în gură și gât. Candidoza cavității orale sau esofagului este tratată cu nistatină (400 000-600 000 IU irigare orală sau ingestie cu esofagită) sau cu administrare sistemică a agenților antifungici (de exemplu, fluconazol). În timpul stomatitei sau esofagitei, este necesară o dietă ușoară, lichidă pentru a minimiza disconfortul.

Tratamentul neutropeniei cronice

Producția de neutrofile cu neutropenie ciclică sau idiopatică congenitală poate fi îmbunătățită prin prescrierea G-CSF la o doză de 1 până la 10 μg / kg sc zilnic. Efectul poate fi susținut prin prescrierea zilnică sau în fiecare zi pentru G-CSF timp de mai multe luni sau ani. Pacienții cu inflamație la nivelul gurii și faringe (chiar și într-un grad mic), febră, alte infecții bacteriene trebuie să primească antibiotice adecvate. Administrarea pe termen lung a G-CSF poate fi utilizată la alți pacienți cu neutropenie cronică, inclusiv mielodisplazia, HIV și bolile autoimune. În general, concentrațiile de neutrofile cresc, deși eficacitatea clinică nu este suficient de clară, în special la pacienții care nu prezintă neutropenie severă. La pacienții cu neutropenie autoimună sau după transplantul de organe, administrarea de ciclosporină poate fi eficientă.

La unii pacienți cu distrugere neutrofilă crescută cauzată de boli autoimune, glucocorticoizii (de obicei, prednisolon, la o doză de 0,5-1,0 mg / kg oral o dată pe zi) cresc nivelul neutrofilelor din sânge. Această creștere poate fi adesea susținută de numirea G-CSF în fiecare zi.

Splenectomia crește nivelul neutrofilelor la unii pacienți cu splenomegalie și sechestrarea neutrofilelor în splină (de exemplu, sindromul Felty, leucemia celulară păroasă). Cu toate acestea, splenectomia nu este recomandată pentru pacienții cu neutropenie severă (<500 / μl) și cu procese inflamatorii grave, deoarece această procedură conduce la apariția unor complicații infecțioase cu microorganisme încapsulate.