Neutropenie (agranulocitoză, granulocitopenie)

Neutropenia (agranulocitoza, granulocitopenia) este o scădere a numărului de neutrofile (granulocite) din sânge. În neutropenia severă, riscul și severitatea infecțiilor bacteriene și fungice sunt crescute. Simptomele infecției pot fi subtile, dar febra este prezentă în majoritatea infecțiilor grave. Diagnosticul se pune prin numărarea leucocitelor, dar trebuie determinată și cauza neutropeniei. Prezența febrei sugerează o infecție și necesitatea unor antibiotice empirice cu spectru larg. Tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage sau factor de stimulare a coloniilor de granulocite este eficient în majoritatea cazurilor.

Neutrofilele reprezintă principalul mecanism de apărare al organismului împotriva infecțiilor bacteriene și fungice. În neutropenie, răspunsul inflamator al organismului la acest tip de infecție este ineficient. Limita inferioară a nivelului normal de neutrofile (numărul total de neutrofile segmentate și în bandă) la persoanele albe este de 1500/μl, puțin mai mică la persoanele de culoare (aproximativ 1200/μl).

Severitatea neutropeniei este asociată cu riscul relativ de infecție și este clasificată ca ușoară (1000-1500/μl), moderată (500-1000/μl) și severă (< 500/μl). Când numărul de neutrofile scade sub 500/μl, flora microbiană endogenă (de exemplu, orală sau gastrointestinală) poate provoca infecție. Când numărul de neutrofile scade sub 200/μl, răspunsul inflamator poate fi absent. Neutropenia acută severă, în special în prezența unor factori concomitenți (de exemplu, cancer), are, de asemenea, un efect negativ asupra sistemului imunitar și predispune la dezvoltarea unei infecții rapid fatale. Integritatea pielii și a membranelor mucoase, alimentarea cu sânge a țesuturilor și starea energetică a pacientului afectează riscul complicațiilor infecțioase. Cele mai frecvente complicații infecțioase la pacienții cu neutropenie profundă sunt inflamația țesutului subcutanat, abcesul hepatic, furunculoza și septicemia. Prezența cateterelor în vase, locurile de puncție reprezintă un factor de risc suplimentar pentru dezvoltarea infecțiilor, dintre care cei mai comuni agenți patogeni sunt stafilococii coagulazo-negativi și Staphylococcus aureus. Stomatita, gingivita, paraproctita, colita, sinuzita, paronichia și otita medie sunt frecvente. Pacienții cu neutropenie prelungită după transplantul de măduvă osoasă sau chimioterapie, precum și cei care primesc doze mari de glucocorticoizi sunt predispuși la dezvoltarea infecțiilor fungice.

[ 1 ]

Cauzele neutropeniei

Neutropenia acută (care se dezvoltă în decurs de ore sau zile) poate rezulta din consumul rapid, distrugerea sau producția deficitară de neutrofile. Neutropenia cronică (care durează de luni până la ani) se datorează de obicei scăderii producției de celule sau sechestrării excesive în splină. Neutropenia poate fi clasificată ca primară, din cauza unui deficit intrinsec de celule mieloide în măduva osoasă, sau secundară, din cauza factorilor externi care afectează celulele mieloide din măduva osoasă.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenie cauzată de un defect intrinsec în maturarea măduvei osoase a celulelor mieloide sau a precursorilor acestora

Acest tip de neutropenie este mai puțin frecvent. Neutropenia ciclică este o tulburare granulocitopoietică congenitală rară, transmisă pe cale autosomal dominantă. Se caracterizează prin fluctuații regulate și periodice ale numărului de neutrofile periferice. Perioada medie a fluctuațiilor este de 21+3 zile.

Neutropenia congenitală severă (sindromul Kostmann) este o boală rară care apare sporadic și se caracterizează printr-o perturbare a maturării mieloide în măduva osoasă în stadiul de promielocit, rezultând un număr absolut de neutrofile mai mic de 200/μl.

Neutropenia idiopatică cronică este un grup de afecțiuni rare și puțin înțelese care implică celule stem dedicate liniei mieloide; liniile de globule roșii și trombocite sunt cruțate. Splina nu este mărită. Neutropenia benignă cronică este un subtip de neutropenie idiopatică cronică în care alte funcții imune rămân intacte, chiar și cu un număr de neutrofile sub 200/μL; infecțiile grave sunt de obicei mai puțin frecvente, probabil pentru că uneori se produc un număr adecvat de neutrofile ca răspuns la infecție.

Neutropenia poate rezulta și din insuficiența măduvei osoase în sindroame rare (de exemplu, diskeratoza congenitală, glicogenoza de tip IB, sindromul Shwachman-Diamond, sindromul Chediak-Higashi). Neutropenia este o trăsătură caracteristică a mielodisplaziei (în care poate fi însoțită de modificări megaloblastoide în măduva osoasă), a anemiei aplastice și poate apărea în disgamaglobulinemie și hemoglobinurie paroxistică nocturnă.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomele agranulocitozei

Neutropenia nu se manifestă până la apariția infecției. Febra este adesea singurul semn de infecție. Se pot dezvolta simptome locale, dar sunt adesea subtile. Pacienții cu neutropenie indusă de medicamente din cauza hipersensibilității se pot prezenta cu febră, erupții cutanate și limfadenopatie.

Unii pacienți cu neutropenie benignă cronică și număr de neutrofile mai mic de 200/μL pot să nu prezinte infecții grave. Pacienții cu neutropenie ciclică sau neutropenie congenitală severă prezintă adesea ulcere orale, stomatită, faringită și limfadenopatie în perioada de neutropenie cronică severă. Pneumonia și septicemia sunt frecvente.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Clasificarea neutropeniei

Categorie de clasificare	Etiologie
Neutropenie cauzată de deficiența intrinsecă a maturării măduvei osoase a celulelor mieloide sau a precursorilor acestora	Anemia aplastică. Neutropenie idiopatică cronică, inclusiv neutropenie benignă. Neutropenie ciclică. Mielodisplazie. Neutropenie asociată cu disgamaglobulinemie. Hemoglobinurie paroxistică nocturnă. Neutropenie congenitală severă (sindromul Kostmann). Neutropenie asociată sindromului (de exemplu, diskeratoză congenitală, boala de stocare a glicogenului tip 1B, sindromul Shwachman-Diamond)
Neutropenie secundară	Alcoolism. Neutropenie autoimună, inclusiv neutropenie secundară cronică în SIDA. Înlocuirea măduvei osoase în cancer, mielofibroză (de exemplu, din cauza granulomului), boala Gaucher. Chimioterapie citotoxică sau radioterapie. Neutropenie indusă de medicamente. Deficit de vitamina B12 sau folat. Hipersplenism. Infecții. Tulburare limfoproliferativă T

Neutropenie secundară

Neutropenia secundară poate rezulta din utilizarea anumitor medicamente, infiltrarea sau înlocuirea măduvei osoase, infecții sau reacții imune.

Neutropenia indusă de medicamente este cea mai frecventă cauză a neutropeniei, care poate implica scăderea producției de neutrofile din cauza toxicității, idiosincraziei, hipersensibilității sau distrugerii crescute a neutrofilelor din sângele periferic prin mecanisme imune. În neutropenia toxică, există un efect dependent de doză ca răspuns la medicație (de exemplu, fenotiazine). Reacțiile idiosincratice apar imprevizibil și pot apărea cu o gamă largă de medicamente, inclusiv medicamente alternative, extracte și toxine. Reacțiile de hipersensibilitate sunt evenimente rare și uneori apar cu anticonvulsivante (de exemplu, fenitoină, fenobarbital). Aceste reacții pot dura zile, luni sau ani. Hepatita, nefrita, pneumonia sau anemia aplastică sunt adesea însoțite de neutropenie indusă de o reacție de hipersensibilitate. Neutropenia indusă de medicamente imune apare cu medicamente care au proprietăți haptenice și stimulează formarea de anticorpi și durează de obicei aproximativ 1 săptămână după oprirea medicației. Neutropenia imună este cauzată de medicamente precum aminopirina, propiltiouracilul, penicilinele sau alte antibiotice. Neutropenia severă dependentă de doză apare în mod previzibil după utilizarea de medicamente antineoplazice citotoxice sau radioterapie care suprimă hematopoieza măduvei osoase. Neutropenia datorată hematopoiezei ineficiente poate apărea în anemia megaloblastică cauzată de deficitul de vitamina B12 și folat _. Anemia macrocitară și uneori trombocitopenia se dezvoltă de obicei simultan.

Infiltrarea măduvei osoase din cauza leucemiei, mielomului multiplu, limfomului sau metastazelor din tumori solide (de exemplu, cancer de sân, cancer de prostată) poate afecta producția de neutrofile. Mielofibroza indusă de tumoră poate exacerba neutropenia. Mielofibroza poate apărea și în cazul infecțiilor granulomatoase, bolii Gaucher și radioterapiei. Hipersplenismul din orice cauză poate duce la neutropenie ușoară, trombocitopenie și anemie.

Infecțiile pot provoca neutropenie prin afectarea producției de neutrofile sau prin inducerea distrugerii imune sau a consumului rapid de neutrofile. Sepsisul este cea mai gravă cauză a neutropeniei. Neutropenia care apare în cazul infecțiilor virale tipice din copilărie se dezvoltă în primele 1 până la 2 zile și poate dura 3 până la 8 zile. Neutropenia tranzitorie poate rezulta din redistribuirea neutrofilelor din circulație indusă de virusuri sau endotoxine către o rezervă locală. Alcoolul poate contribui la neutropenie prin inhibarea răspunsului neutrofilelor din măduva osoasă în timpul infecțiilor (de exemplu, pneumonia pneumococică).

Neutropenia secundară cronică însoțește adesea HIV, deoarece există afectarea producției și o distrugere crescută a neutrofilelor de către anticorpi. Neutropenia autoimună poate fi acută, cronică sau episodică. Anticorpii pot fi îndreptați împotriva neutrofilelor în sine sau împotriva precursorilor lor din măduva osoasă. Majoritatea pacienților cu neutropenie autoimună au boli autoimune sau limfoproliferative (de exemplu, LES, sindromul Felty).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnosticul neutropeniei

Neutropenia este suspectată la pacienții cu infecții frecvente, severe sau neobișnuite sau la pacienții cu factori de risc pentru neutropenie (de exemplu, cei care primesc terapie citotoxică sau radioterapie). Diagnosticul se confirmă prin efectuarea unei hemoleucograme complete.

Sarcina prioritară este confirmarea prezenței infecției. Întrucât infecția poate avea semne subtile, este necesară o examinare sistematică a zonelor cel mai frecvent afectate: mucoasele tractului digestiv (cavitatea bucală, faringele, anusul), plămânii, abdomenul, tractul urinar, pielea și unghiile, locurile de venipunctură și cateterizare vasculară.

În neutropenia acută, este necesară o evaluare rapidă de laborator. La pacienții cu febră, se efectuează hemoculturi pentru culturi bacteriene și fungice de cel puțin două ori; dacă este prezent un cateter venos, se prelevează sânge pentru cultură din cateter și separat dintr-o venă periferică. În prezența drenajului permanent sau cronic, este necesar și material pentru cultivarea microbiologică a micobacteriilor și fungilor atipice. Materialul pentru examen citologic și microbiologic se prelevează din leziunile cutanate. La toți pacienții se efectuează analiză de urină, urocultură și radiografie toracică. În prezența diareei, este necesar examenul scaunului pentru enterobacterii patogene și toxine Clostridium difficile.

Dacă aveți simptome sau semne de sinuzită (de exemplu, dureri de cap poziționale, dureri la nivelul maxilarului superior sau al dinților superiori, umflarea zonei faciale, secreții nazale), o radiografie sau o tomografie computerizată pot fi utile.

Următorul pas este determinarea cauzei neutropeniei. Se studiază anamneza: ce medicamente sau alte droguri și, eventual, otrăvuri a luat pacientul. Pacientul este examinat pentru splenomegalie sau semne ale altor boli (de exemplu, artrită, limfadenopatie).

Detectarea anticorpilor antineutrofile sugerează prezența neutropeniei imune. La pacienții cu risc de a dezvolta deficit de vitamina B12 și folat, se determină nivelurile sanguine _{ale acestora}. Cel mai important este examenul măduvei osoase, care stabilește dacă neutropenia se datorează scăderii producției de neutrofile sau este secundară creșterii distrugerii sau consumului celular (producție normală sau crescută de neutrofile). Examinarea măduvei osoase poate indica, de asemenea, o cauză specifică a neutropeniei (de exemplu, anemie aplastică, mielofibroză, leucemie). Se efectuează studii suplimentare ale măduvei osoase (de exemplu, analize citogenetice, colorații speciale și citometrie în flux pentru diagnosticarea leucemiei, a altor tipuri de cancer și a infecțiilor). La pacienții cu neutropenie cronică din copilărie, febră recurentă și antecedente de gingivită cronică, trebuie obținută o leucogramă cu test diferențial de 3 ori pe săptămână timp de 6 săptămâni pentru a determina dacă este prezentă neutropenie ciclică. Numărul de trombocite și reticulocite trebuie obținut simultan. Nivelurile de eozinofile, reticulocite și trombocite se modifică adesea sincron cu nivelurile de neutrofile, în timp ce monocitele și limfocitele pot avea cicluri diferite. Alte teste pentru a determina cauza neutropeniei depind de diagnosticul suspectat. Diferențierea între neutropenia cauzată de anumite antibiotice și infecție poate fi dificilă. Numărul de leucocite înainte de începerea terapiei cu antibiotice reflectă de obicei modificările din sânge cauzate de infecție. Dacă neutropenia apare în timpul tratamentului cu un medicament despre care se știe că induce neutropenie (de exemplu, cloramfenicol), trecerea la un antibiotic alternativ este adesea utilă.

[ 14 ]

Tratamentul agranulocitozei

Tratamentul neutropeniei acute

Dacă se suspectează o infecție, tratamentul trebuie inițiat prompt. Dacă se detectează febră sau hipotensiune arterială, se presupune o infecție gravă și se administrează empiric doze mari de antibiotice cu spectru larg. Selecția antibioticelor se bazează pe prezența organismelor cele mai probabil infectante, sensibilitatea antimicrobiană și potențialul de toxicitate al schemei terapeutice. Din cauza riscului de rezistență, vancomicina este utilizată numai atunci când se suspectează că organismele gram-pozitive sunt rezistente la alte medicamente. Dacă este prezent un cateter venos permanent, acesta este de obicei lăsat la locul său, chiar dacă se suspectează sau se dovedește bacteriemie, dar trebuie luată în considerare îndepărtarea acestuia dacă sunt prezente organisme precum S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp sau dacă hemoculturile sunt persistent pozitive în ciuda terapiei antibiotice adecvate. Infecțiile cauzate de stafilococi coagulazo-negativi răspund de obicei bine la terapia antimicrobiană.

Dacă este prezentă o cultură bacteriană pozitivă, terapia cu antibiotice este ajustată în funcție de testele de sensibilitate. Dacă pacientul prezintă o dinamică pozitivă în decurs de 72 de ore, terapia cu antibiotice este continuată timp de cel puțin 7 zile, până când dispar plângerile și simptomele de infecție. În neutropenia tranzitorie (de exemplu, după terapia mielosupresivă), terapia cu antibiotice este de obicei continuată până când numărul de neutrofile depășește 500 μL; cu toate acestea, întreruperea terapiei antimicrobiene poate fi luată în considerare la pacienții selectați cu neutropenie persistentă, în special atunci când simptomele și semnele de inflamație dispar și culturile bacteriene sunt negative.

Dacă febra persistă mai mult de 72 de ore în ciuda terapiei cu antibiotice, se ia în considerare o cauză non-bacteriană a febrei, o infecție cu o specie rezistentă, o suprainfecție cu două specii bacteriene, niveluri inadecvate de antibiotice serice sau tisulare sau o infecție localizată, cum ar fi un abces. Pacienții neutropenici cu febră persistentă trebuie evaluați la fiecare 2 până la 4 zile cu examen fizic, cultură bacteriană și radiografie toracică. Dacă starea pacientului se ameliorează, cu excepția febrei, se poate continua regimul antibiotic inițial. Dacă starea pacientului se agravează, se ia în considerare un regim antibiotic alternativ.

O infecție fungică este cea mai probabilă cauză a febrei persistente și a deteriorării stării pacientului. Terapia antifungică (de exemplu, itraconazol, voriconazol, amfotericină, fluconazol) se adaugă empiric dacă febra persistă neexplicată după 4 zile de terapie antibiotică cu spectru larg. Dacă febra persistă după 3 săptămâni de terapie empirică (inclusiv 2 săptămâni de terapie antifungică) și neutropenia se rezolvă, se ia în considerare întreruperea administrării tuturor agenților antibacterieni și reevaluarea cauzei febrei.

Administrarea profilactică de antibiotice la pacienții afebrili cu neutropenie rămâne controversată. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) oferă profilaxie împotriva pneumoniei cu Pneumcystis jiroveci (fosta P. carinii) la pacienții cu neutropenie și imunitate mediată celular afectată. În plus, TMP-SMX previne infecțiile bacteriene la pacienții despre care se așteaptă să aibă neutropenie profundă mai mult de o săptămână. Dezavantajele TMP-SMX includ efecte adverse, potențiale efecte mielosupresoare, dezvoltarea de bacterii rezistente și candidoză orală. Profilaxia antifungică de rutină nu este recomandată la pacienții cu neutropenie, dar poate fi utilă la pacienții cu risc crescut de infecții fungice (de exemplu, după transplantul de măduvă osoasă și după terapia cu glucocorticoizi în doze mari).

Factorii de creștere mieloizi [factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF)] sunt utilizați în prezent pe scară largă pentru creșterea numărului de neutrofile și prevenirea infecțiilor la pacienții cu neutropenie severă (de exemplu, după transplant de măduvă osoasă și chimioterapie intensivă). Aceștia sunt scumpi. Cu toate acestea, dacă riscul de a dezvolta neutropenie febrilă este >30%, sunt indicați factorii de creștere (evaluați prin numărul de neutrofile <500/μL, prezența infecțiilor în timpul cursurilor anterioare de chimioterapie, prezența comorbidităților sau vârsta >75 de ani). În general, cel mai mare beneficiu clinic se obține atunci când factorii de creștere sunt administrați în decurs de 24 de ore de la finalizarea chimioterapiei. Factorii de creștere mieloizi sunt indicați la pacienții cu neutropenie datorată unei reacții idiosincratice la medicament, în special dacă se așteaptă o întârziere a recuperării. Doza de G-CSF este de 5 mcg/kg subcutanat o dată pe zi; pentru GM-CSF 250 mcg/m2 ^subcutanat o dată pe zi.

Glucocorticoizii, steroizii anabolizanți și vitaminele nu stimulează producția de neutrofile, dar pot afecta distribuția și distrugerea acestora. Dacă există suspiciunea de neutropenie acută ca răspuns la un medicament sau o toxină, administrarea tuturor alergenilor potențiali se întrerupe.

Clătirea cu soluție salină sau peroxid de hidrogen la fiecare câteva ore, administrarea de comprimate analgezice (benzocaină 15 mg la fiecare 3 sau 4 ore) sau clătirea cu clorhexidină (soluție 1%) de 3 sau 4 ori pe zi poate ameliora disconfortul cauzat de stomatită sau ulcere la nivelul gurii și faringelui. Candidoza orală sau esofagiană se tratează cu nistatină (400.000-600.000 UI prin irigare bucală sau prin înghițire în caz de esofagită) sau antifungice sistemice (de exemplu, fluconazol). În timpul stomatitei sau esofagitei, este necesară o dietă moale și lichidă pentru a minimiza disconfortul.

Tratamentul neutropeniei cronice

Producția de neutrofile în neutropenia ciclică congenitală sau idiopatică poate fi crescută prin administrarea subcutanată zilnică de G-CSF, la o doză de 1 până la 10 mcg/kg. Efectul poate fi menținut prin administrarea zilnică sau o dată la două zile de G-CSF, timp de luni sau ani. Pacienții cu inflamație a gurii și faringelui (chiar și ușoară), febră sau alte infecții bacteriene necesită antibiotice adecvate. Administrarea pe termen lung a G-CSF poate fi utilizată și la alți pacienți cu neutropenie cronică, inclusiv mielodisplazie, HIV și boli autoimune. În general, nivelurile de neutrofile sunt crescute, deși beneficiul clinic este neclar, în special la pacienții fără neutropenie severă. Ciclosporina poate fi eficientă la pacienții cu neutropenie autoimună sau după transplantul de organe.

La unii pacienți cu distrugere crescută a neutrofilelor din cauza bolilor autoimune, glucocorticoizii (de obicei prednisolon în doze de 0,5-1,0 mg/kg, administrat oral, o dată pe zi) cresc nivelurile de neutrofile din sânge. Această creștere poate fi adesea menținută prin administrarea de G-CSF la fiecare două zile.

Splenectomia crește nivelurile de neutrofile la unii pacienți cu splenomegalie și sechestrare a neutrofilelor în splină (de exemplu, sindromul Felty, leucemia cu celule păroase). Cu toate acestea, splenectomia nu este recomandată la pacienții cu neutropenie severă (< 500/μL) și procese inflamatorii severe, deoarece această procedură duce la dezvoltarea complicațiilor infecțioase cu microorganisme încapsulate.