Miastenia gravis - Tratament

Tratamentul miasteniei include terapie simptomatică cu inhibitori de acetilcolinesterază și terapie care vizează modificarea istoricului natural al bolii (timectomie, imunosupresie cu corticosteroizi, azatioprină și/sau ciclosporină, plasmafereză, imunoglobulină intravenoasă). Deși cunoașterea patogenezei miasteniei ajută, fără îndoială, la explicarea efectelor benefice ale acestor tratamente, din păcate, nu există studii clinice controlate, de amploare, dublu-orb, care să determine ce tratament este cel mai potrivit pentru un anumit pacient la un moment dat. Drept urmare, diferiți specialiști recomandă diferite scheme de tratament pentru miastenie.

Medicamentele anticolinesterazice pot crește forța musculară prin prelungirea timpului de înjumătățire al AChR la joncțiunea neuromusculară, crescând probabilitatea ca neurotransmițătorul să poată traversa fanta sinaptică lărgită și să interacționeze cu numărul redus de AChR de pe membrana musculară. Piridostigmina este cel mai utilizat inhibitor de acetilcolinesterază. Tratamentul se inițiază de obicei cu o doză de 60 mg, administrată de până la 4 până la 6 ori pe zi. Este disponibilă o formă de piridostigmină cu eliberare prelungită care conține 180 mg și se administrează de obicei la culcare pentru a menține forța musculară în primele ore ale dimineții și pentru a permite pacientului să înghită doza de dimineață. Acțiunea farmacologică a unei doze de 60 mg începe după 30-60 de minute și atinge un vârf după 2-3 ore, apoi slăbește în decurs de 2-3 ore. Sensibilitatea musculară la medicament este variabilă, prin urmare, pentru a crește puterea acestora, doza și frecvența de administrare a medicamentului trebuie crescute. Cu toate acestea, este rar să apară necesitatea de a administra medicamentul într-o doză care depășește 120 mg mai des decât la fiecare 3 ore. Este important de menționat că, odată cu creșterea dozei unui inhibitor de acetilcolinesterază, forța poate crește la unii mușchi, în timp ce la alții poate scădea. În timpul perioadei de tratament, este necesar să se monitorizeze cu atenție dacă îmbunătățirea funcției anumitor grupe musculare nu este însoțită de o deteriorare a funcției respiratorii, care trebuie monitorizată în mod special. Efectele secundare ale inhibitorilor de acetilcolinesterază includ diaree, spasme dureroase, creșterea secreției bronșice, majoritatea fiind ușor de corectat. Deoarece inhibitorii de acetilcolinesterază oferă doar o ameliorare simptomatică, aceștia sunt adesea combinați cu terapie imunosupresoare, care afectează evoluția bolii.

Corticosteroizii au, fără îndoială, un efect pozitiv în miastenie, dar nu există un consens între specialiști cu privire la schema optimă de utilizare a acestora. Efectul terapeutic al corticosteroizilor este probabil asociat cu influența lor asupra proceselor imune, dar mecanismele specifice ale acțiunii lor în miastenie rămân neclare. Ca și în cazul altor boli autoimune, inițierea tratamentului cu doze mari de corticosteroizi poate obține un efect mai rapid decât prescrierea unor doze mai mici. Efectele secundare sunt principalul factor care limitează durata terapiei cu corticosteroizi. Aceste efecte secundare includ diabetul zaharat, ulcerul gastric, hipertensiunea arterială, creșterea în greutate, retenția de lichide, necroza osoasă aseptică, osteoporoza, cataracta. De asemenea, există îngrijorări cu privire la posibilitatea unor infecții recurente, care apar adesea odată cu utilizarea oricărui regim de tratament. Dacă pacientul are una dintre aceste afecțiuni (de exemplu, diabet zaharat, ulcer gastric), corticosteroizii sunt contraindicați înainte de tratament.

Utilizarea corticosteroizilor în miastenie este asociată cu un risc deosebit, deoarece dozele mari pot provoca o creștere rapidă a slăbiciunii, în special a mușchilor respiratori. În funcție de doză și calea de administrare, această complicație poate apărea la 4-7 zile de la începerea tratamentului. Prin urmare, dozele mari de corticosteroizi trebuie prescrise numai cu posibilitatea unei monitorizări atente a stării pacientului. În cazurile de slăbiciune severă a mușchilor orofaringieni sau respiratori, spitalizarea este de obicei indicată pentru a asigura monitorizarea stării neurologice, a funcției respiratorii și a răspunsului la tratament. În miastenia generalizată severă la pacienții cu tulburări de deglutiție și insuficiență respiratorie ușoară până la moderată, în absența contraindicațiilor, se pot utiliza doze mari de metilprednisolon intravenos (1000 mg/zi timp de 5 zile) cu monitorizarea atentă a glicemiei, a tensiunii arteriale și a funcției respiratorii. Preparatele de calciu și antagoniștii receptorilor H2 trebuie prescrise concomitent. Dacă funcția respiratorie se agravează, pacientul trebuie transferat la unitatea de terapie intensivă și trebuie luate în considerare alte metode de imunoterapie, cum ar fi plasmafereza și imunoglobulina intravenoasă. Pe măsură ce simptomele dispar, pacientul este trecut la prednisolon oral o dată la două zile. Unele centre au administrat cu succes metilprednisolon intravenos folosind scheme de tratament ușor diferite.

În cazurile de slăbiciune ușoară, pacienții pot fi tratați în regim ambulatoriu, inițial se prescrie prednisolon în doză de 60 mg/zi, iar după câteva săptămâni, medicamentul se schimbă treptat la o dată la două zile. Ulterior, doza de prednisolon se reduce cu 10 mg pe lună până la doza minimă care asigură menținerea efectului clinic. De obicei, doza de întreținere este de 15-20 mg o dată la două zile. Cu toate acestea, chiar și atunci când se administrează o doză de 60 mg/zi, unii pacienți prezintă brusc o slăbiciune crescândă. În acest sens, unii specialiști încep tratamentul cu o doză de 20 mg/zi, apoi cresc doza cu 10 mg săptămânal până când se atinge o doză de 60 mg/zi. Apoi, se trece treptat la administrarea medicamentului o dată la două zile. Prin creșterea lentă a dozei de corticosteroid, este posibil să se evite o deteriorare bruscă a funcției respiratorii, dar cu această schemă, efectul terapeutic se dezvoltă mai lent, iar probabilitatea altor efecte secundare nu scade. Necesitatea unei reduceri treptate a dozei de corticosteroizi este dictată de dorința de a echilibra ameliorarea clinică sub forma creșterii forței musculare cu riscul tot mai mare de efecte secundare. Cu toate acestea, dacă doza de corticosteroizi este redusă prea rapid, simptomele miasteniei se pot agrava.

Azatioprina în doză de 2-3 mg/kg/zi are un efect pozitiv la o proporție semnificativă (70-90%) dintre pacienții cu miastenie. După cum arată studiile clinice, eficacitatea monoterapiei cu prednisolon sau azatioprină, precum și a combinației acestora, nu diferă semnificativ. Cu toate acestea, în cazurile severe cu rezistență la prednisolon, o combinație de prednisolon și azatioprină poate fi eficientă. Dezavantajele azatioprinei includ dezvoltarea lentă a efectului clinic (acesta apare abia după 3-6 luni). Tratamentul cu azatioprină se inițiază de obicei cu o doză de 50 mg/zi, apoi se crește cu 50 mg la fiecare 3 zile până se atinge o doză zilnică de 150-200 mg. O atenție deosebită trebuie acordată posibilității de a dezvolta complicații hematologice și leziuni hepatice. Efectul iritant asupra tractului gastrointestinal poate fi slăbit dacă azatioprina este administrată fracționat după mese. Posibilitatea unui efect mutagen exclude utilizarea azatioprinei la femeile fertile. Utilizarea azatioprinei este, de asemenea, limitată de costul său relativ ridicat.

Conform unor date, ciclosporina provoacă o ameliorare semnificativă la pacienții cu miastenie gravis care nu au fost tratați anterior cu agenți imunosupresori. Tratamentul cu ciclosporină începe cu o doză de 5 mg/kg/zi, care se prescrie în 2 prize la intervale de 12 ore, sub controlul nivelului medicamentului din ser. Utilizarea ciclosporinei este limitată de costul său ridicat și de posibilele efecte secundare, inclusiv efecte toxice asupra rinichilor și ficatului, hipertensiune arterială, care, însă, pot fi corectate prin reducerea dozei medicamentului. Cu toate acestea, din cauza costului ridicat și a riscului de efecte secundare, majoritatea clinicienilor nu consideră ciclosporina medicamentul de elecție pentru miastenia gravis.

Plasmafereza este indicată în principal în cazurile de creștere bruscă a simptomelor miasteniei, când este necesară creșterea forței musculare în pregătirea pentru intervenția chirurgicală, când apar efecte secundare ale corticosteroizilor și când alte tratamente sunt ineficiente. Plasmafereza provoacă o ameliorare care poate dura doar câteva zile, dar uneori durează mai multe săptămâni. Cel mai adesea, se efectuează 6 ședințe cu o înlocuire a 2 litri pe parcursul a 9 zile. După procedură, se prescriu zilnic 30 mg de prednisolon și 100 mg de ciclofosfamidă pentru a evita o creștere bruscă a simptomelor. După terminarea curei de plasmafereză, regimul de prednisolon se schimbă - pacientul alternează dozele de 50 mg și 10 mg de medicament o dată la două zile, se prescrie ciclofosfamidă timp de 1 lună, apoi se întrerupe. Combinația plasmaferezei cu cei doi agenți imunosupresori indicați permite prelungirea efectului său, de obicei limitat în timp, timp de câteva luni. Drept urmare, mulți pacienți tratați cu acest regim nu necesită plasmafereză repetată decât după 1 an. Efectele secundare ale acestui regim sunt de obicei minime. Utilizarea plasmaferezei este limitată în principal de costul ridicat și de posibilele complicații, cum ar fi durerea și infecția, asociate cu plasarea unui șunt pentru a oferi acces la patul vascular.

Imunoglobulina intravenoasă este utilizată cu succes și în miastenie. În medie, efectul imunoglobulinei apare după câteva zile și durează câteva săptămâni, dar reacția variază foarte mult în funcție de pacient. Dacă există contraindicații pentru utilizarea corticosteroizilor și a plasmaferezei, administrarea intravenoasă de imunoglobuline poate fi metoda de elecție. În miastenie, imunoglobulina este prescrisă în aceeași doză ca și în alte boli neuromusculare, și anume 2 g/kg. Se administrează intravenos în mai multe doze pe parcursul a 2-5 zile. Pentru a menține efectul, se utilizează „terapia cu puls” cu administrare intravenoasă a 600 mg/kg de imunoglobulină o dată pe lună. Deși mecanismul de acțiune al imunoglobulinei în miastenie nu este cunoscut cu precizie, este probabil același ca în alte boli: datorită prezenței anticorpilor antiidiotipici care blochează componentele Fc ale anticorpilor, imunoglobulina previne depunerea complementului, dezvoltarea unei reacții imune și producerea de citokine. Efectele secundare ale imunoglobulinei - frisoane, dureri de cap, febră - au fost descrise anterior. Principalul factor care limitează utilizarea imunoglobulinei intravenoase este costul său ridicat. Într-un studiu recent, 87 de pacienți cu miastenie gravis cu agravarea simptomelor au fost randomizați în două grupuri, care au fost tratați cu trei sesiuni de plasmofereză sau imunoglobulină intravenoasă (400 mg/kg) timp de 3-5 zile. Efectul a fost observat în cazul utilizării ambelor metode, dar în cazul utilizării imunoglobulinei, efectele secundare au fost oarecum mai puțin frecvente. Dimensiunea eșantionului în acest studiu a fost destul de mică și sunt necesare studii clinice mai ample, bine concepute și controlate pentru a compara eficacitatea plasmoferezei și a imunoglobulinei intravenoase și pentru a determina regimul optim de utilizare a acestora.

Timectomia are, fără îndoială, și un efect pozitiv asupra miasteniei. Efectul său continuă să crească chiar și la 7-10 ani după operație, rata de remisie fiind de aproximativ 50%. Ameliorarea se observă atât la bărbați, cât și la femei și este de lungă durată. La femeile cu debut precoce al bolii, hiperplazie a glandei timus, titru ridicat de anticorpi anti-AChR, efectul apare mai devreme, dar nu este întotdeauna mai semnificativ. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, țesutul timus funcțional este foarte limitat ca dimensiuni și, prin urmare, eficacitatea timectomiei poate fi mai mică. Pregătirea optimă pentru intervenția chirurgicală la pacienții cu slăbiciune severă poate necesita plasmafereză preliminară sau terapie imunosupresoare. În mâinile unui chirurg experimentat, accesul transtoracic transsternal creează cele mai bune condiții pentru îndepărtarea maximă a țesutului timus. Tratamentul postoperator, efectuat în unitatea de terapie intensivă de către specialiști cu experiență, asigură un rezultat final bun. Prezența unui timom în mediastinul anterior, detectată prin tomografie computerizată, necesită intervenție chirurgicală. În perioada postoperatorie, sensibilitatea pacienților la inhibitorii de acetilcolinesterază crește brusc, prin urmare, este necesară prudență atunci când se utilizează aceste medicamente în primele 24-36 de ore după operație.

Dezvoltarea unei crize miastenice cu dificultăți respiratorii și de înghițire necesită spitalizare de urgență. O scădere a capacității vitale a plămânilor sub 2 litri este o indicație pentru transferul la o unitate de terapie intensivă cu experiență în tratamentul insuficienței respiratorii. În cazul deteriorării ulterioare a funcției respiratorii și a scăderii capacității vitale a plămânilor sub 1 litru sau 25% din valoarea așteptată, sunt indicate intubația și ventilația artificială. De asemenea, trebuie acordată o atenție deosebită echilibrului apă-electrolitic și posibilei dezvoltări a infecției. În unitatea de terapie intensivă, în absența infecției, este indicată plasmafereza pentru a accelera recuperarea. În prezența infecției, imunoglobulina intravenoasă este preferabilă în combinație cu o terapie antibacteriană adecvată. Deși terapia imunosupresoare poate fi, de asemenea, eficientă, un factor mai important care determină rezultatul crizei este, aparent, terapia de susținere adecvată și, mai presus de toate, terapia respiratorie, efectuată de specialiști cu experiență. Astăzi, prognosticul pacienților cu miastenie s-a îmbunătățit dramatic, peste 90% dintre aceștia putând reveni la o viață deplină și productivă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]