Metabolismul medicamentelor în ficat

Faza 1

Principalul sistem de metabolizare a medicamentelor este situat în fracția microsomală a hepatocitelor (în reticulul endoplasmatic neted). Acesta include monooxigenaze cu funcție mixtă, citocrom C reductază și citocrom P450. Cofactorul este NADP redus în citosol. Medicamentele suferă hidroxilare sau oxidare, ceea ce le sporește polarizarea. O reacție alternativă de fază 1 este conversia etanolului în acetaldehidă de către alcool dehidrogenaze, care se găsesc în principal în citosol.

Inducerea enzimatică este cauzată de barbiturice, alcool, anestezice, medicamente hipoglicemiante și anticonvulsivante (griseofulvină, rifampicină, glutetimidă), fenilbutazonă și meprobamat. Inducerea enzimatică poate fi cauza măririi ficatului după inițierea terapiei medicamentoase.

Faza 2

Biotransformarea, pe care o suferă medicamentele sau metaboliții acestora, constă în conjugarea lor cu molecule endogene mici. Enzimele care asigură acest lucru nu sunt specifice ficatului, ci se găsesc în acesta în concentrații mari.

Transport activ

Acest sistem este situat la polul biliar al hepatocitului. Transportul se realizează cu consum de energie și depinde de gradul de saturație cu substanța transportată.

Excreție cu bilă sau urină. Produșii biotransformării medicamentelor pot fi excretați cu bilă sau urină; metoda de excreție este determinată de mulți factori, dintre care unii nu au fost încă studiați. Substanțele foarte polare, precum și metaboliții care au devenit mai polari după conjugare, sunt excretați nemodificați cu bila. Substanțele cu o greutate moleculară de peste 200 kDa sunt, de asemenea, excretate cu bila. Cu cât greutatea moleculară a substanței este mai mică, cu atât mai multă din aceasta este excretată cu urină.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Sistemul citocromului P450

Sistemul hemoproteic P450, situat în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor, metabolizează medicamentele, producând metaboliți toxici. Au fost identificate cel puțin 50 de izoenzime ale sistemului P450 și, fără îndoială, există mai multe. Fiecare dintre aceste enzime este codificată de o genă separată. La om, metabolismul medicamentelor este asigurat de citocromi aparținând a trei familii: P450-I, P450-II și P450-III. Fiecare moleculă de citocrom P450 are un situs substrat unic care se poate lega de medicamente (dar nu de toate). Fiecare citocrom este capabil să metabolizeze mai multe medicamente. Diferențele genetice în activitatea catalitică a enzimei pot provoca dezvoltarea de idiosincrazie față de medicament. De exemplu, cu expresia anormală a izoenzimei P450-I I-D6, se observă deteriorarea metabolismului debrisochinei (un medicament antiaritmic). Același sistem enzimatic metabolizează majoritatea beta-blocantelor și neurolepticelor. Metabolismul afectat al debrisochinei poate fi identificat prin detectarea regiunilor genelor mutante ale citocromului P450-II-D6 utilizând reacția în lanț a polimerazei (PCR), ceea ce duce la speranța că în viitor va fi posibilă prezicerea reacțiilor patologice la medicamente.

Izoenzima P450-II-E1 este implicată în formarea produșilor electrofili ai metabolismului paracetamolului.

Izoenzima P450-III-A este implicată în metabolismul ciclosporinei, precum și al altor medicamente, în special eritromicina, steroizii și ketoconazolul. Polimorfismul izoenzimei P450-II-C afectează metabolismul mefenitoinei, diazepamului și al multor alte medicamente.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Inducția enzimatică și interacțiunile medicamentoase

O creștere a conținutului de enzime citocrom P450 ca urmare a inducției duce la o creștere a producției de metaboliți toxici. S-a constatat că în ficatul transplantat, expresia enzimelor P450 și inducerea acesteia de către fenobarbital sunt păstrate în hepatocite, indiferent de poziția lor în acinus sau de starea sinusoidelor.

Când două medicamente active concurează pentru același situs de legare pe o enzimă, metabolismul medicamentului cu afinitate mai mică este încetinit, iar durata sa de acțiune este prelungită.

Etanolul induce sinteza P450-II-E1 și, prin urmare, crește toxicitatea paracetamolului. Toxicitatea paracetamolului crește, de asemenea, odată cu tratamentul cu izoniazidă, care induce și ea sinteza P450-II-E1.

Rifampicina și steroizii induc P450-III-A, care metabolizează ciclosporina. Aceasta explică scăderea nivelului sanguin al ciclosporinei atunci când este administrat în combinație cu aceste medicamente. Ciclosporina, FK506, eritromicina și ketoconazolul concurează pentru situsul de legare al izoenzimei P450-III-A, astfel încât atunci când aceste medicamente sunt prescrise, nivelul sanguin al ciclosporinei crește.

Omeprazolul induce P450-IA. Această izoenzimă joacă un rol important în biotransformarea procarcinogenelor, substanțelor cancerigene și a multor medicamente. Este posibil ca administrarea de omeprazol să crească riscul de dezvoltare a tumorilor.

În viitor, va fi posibilă determinarea profilurilor P450 și identificarea persoanelor cu risc crescut de reacții adverse la medicamente. Inhibitorii sau inductorii selectivi pot fi utilizați pentru a modifica profilul P450.

Hepatotoxicitate imună

Metabolitul poate fi o haptenă pentru proteinele celulelor hepatice și poate provoca leziuni imune ale acestora. Enzimele sistemului P450 pot participa la acest proces. Există mai multe izoenzime P450 pe membrana hepatocitelor, a căror inducere poate duce la formarea de anticorpi specifici și la leziuni imune ale hepatocitelor.

În hepatita cauzată de halotan, în serul pacienților se detectează anticorpi împotriva proteinelor microsomale hepatice afectate de acest medicament.

Idiosincrazia la diuretice și acid tienilic este însoțită de apariția de autoanticorpi care interacționează cu microsomii hepatici și renali (anti-LKM II). Antigenul către care sunt direcționați acești anticorpi aparține familiei P450-II-C, care este implicată și în metabolizarea acidului tienilic.