Metabolizarea medicamentelor în ficat

Faza 1

Sistemul principal care metabolizează medicamentele este situat în fracția microsomală a hepatocitelor (în reticulul endoplasmatic neted). Acesta include monooxygenaze cu funcție mixtă, citocrom C-reductază și citocrom P450. Cofactorul este NADPH redus în citozol. Medicamentele sunt supuse hidroxilării sau oxidării, care asigură o creștere a polarizării lor. O reacție alternativă a fazei 1 este conversia etanolului în acetaldehidă utilizând alcool dehidrogenaze, care sunt detectate în principal în citozol.

Inducerea enzimelor este cauzată de barbiturice, alcool, anestezice, hipoglicemide și anticonvulsivante (griseofulvin, rifampicină, glutetimidă), fenilbutazonă și meprobamat. Inducerea enzimelor poate fi cauza unei creșteri a ficatului după inițierea terapiei cu medicamente.

Faza 2

Biotransformarea la care sunt expuse medicamentele sau metaboliții lor constă în conjugarea lor cu molecule endogene mici. Enzimele care o furnizează nu sunt specifice ficatului, dar se găsesc în concentrații ridicate.

Transportul activ

Acest sistem este situat pe polul biliar al hepatocitelor. Transportul se face cu consumul de energie și depinde de gradul de saturație cu substanța transportată.

Excreție cu bilă sau urină. Produsele de biotransformare a medicamentelor pot fi excretate cu bilă sau urină; Metoda de izolare este determinată de mulți factori, dintre care unele nu au fost încă studiate. Substanțele foarte polare, precum și metaboliții care au devenit mai polari după conjugare, sunt excretați cu bilă în formă neschimbată. Substanțele cu o masă moleculară de peste 200 kDa sunt, de asemenea, excretate cu bilă. Cu cât este mai mică masa moleculară a substanței, cu atât mai mult se excretă în urină.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Sistemul de citocrom P450

Sistemul de hemoproteine P450, localizat în rețeaua hepatocitelor endoplasmice, asigură un metabolism al medicamentelor; în același timp se formează metaboliți toxici. Au fost identificate cel puțin 50 de izoenzime ale sistemului P450 și nu există nici o îndoială că există și mai multe dintre acestea. Fiecare dintre aceste enzime este codificată de o gena separată. La om, metabolismul medicamentelor este asigurat de citocromii aparținând a trei familii: P450-I, P450-II și P450-III. Fiecare moleculă de citocrom P450 are un sit unic pentru substrat, capabil să lege medicamentele (dar nu toate). Fiecare citocrom este capabil să metabolizeze mai multe medicamente. În acest caz, diferențele genetice în activitatea catalitică a enzimei pot provoca dezvoltarea idiosincrasiei asupra medicamentului. De exemplu, expresia anormală a izoenzimei P450-I I-D6 arată o agravare a metabolizării debrisoquinei (medicament antiaritmic). Același sistem enzimatic este metabolizat de majoritatea beta-blocantelor și antipsihoticelor. Perturbarea metabolismului debrisoquinei poate fi determinată prin descoperirea situsurilor genelor mutante ale citocromului P450-II-D6 prin reacția în lanț a polimerazei (PCR). Acest lucru ne permite să sperăm că în viitor va fi posibilă prezicerea reacțiilor patologice la medicamente.

Izoenzima P450-II-E1 este implicată în formarea de produse electrofile de metabolizare a paracetamolului.

Isozomul P450-III-A este implicat în metabolismul ciclosporinei, precum și alte medicamente, în special eritromicina, steroizii și ketoconazolul. Polimorfismul izoenzimului P450-II-C afectează metabolismul mefenitoinei, diazepamului și a multor alte medicamente.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Inducția enzimelor și a interacțiunilor medicamentoase

O creștere a conținutului de enzime din sistemul citocromului P450 ca rezultat al inducției conduce la o creștere a producției de metaboliți toxici. Sa arătat că expresia în sistemul enzimatic P450 hepatic transplantat și inducerea sale fenobarbital în hepatocite reținute indiferent de poziția lor în acin sau condiție sinusoidale.

Când două medicamente active concurează pentru un situs de legare al enzimei, metabolismul medicamentului cu o mai mică afinitate încetinește și durata acestuia crește.

Etanolul induce sinteza P450-II-E1 și astfel crește toxicitatea paracetamolului. Toxicitatea paracetamolului crește, de asemenea, cu izoniazidul, care, de asemenea, induce sinteza P450-II-E1.

Rifampicina și steroizii induc ciclosporina metabolizantă P450-III-A. Aceasta explică scăderea nivelului de ciclosporină din sânge atunci când este administrat în asociere cu aceste medicamente. Pentru legarea site-ul izoenzimei P450-III-ciclosporină A neconcurență, FK506, eritromicină și ketoconazol, cu toate acestea, atunci când atribuirea acestor medicamente la nivel de ciclosporină în sânge crește.

Omeprazolul induce P450-IA. Această izoenzimă joacă un rol important în biotransformarea procarcinogenilor, carcinogenilor și a multor substanțe medicinale. Poate că administrarea de omeprazol crește riscul de apariție a tumorilor.

În viitor, va fi posibil să se identifice profilele P450 și să se identifice persoanele cu risc crescut de reacții adverse la medicament. Pentru a modifica profilul P450, pot fi utilizați inhibitori sau inductori selectivi.

Hepatotoxicitate imună

Metabolitul poate fi o haptenă a proteinelor din celulele hepatice și poate provoca leziuni imune. Enzimele sistemului P450 pot participa la acest proces. Pe membrana hepatocitelor există mai multe izoenzime P450, a căror inducere poate duce la formarea de anticorpi specifici și la afectarea imună a hepatocitelor.

În hepatita cauzată de halotan, anticorpii la microzomi de proteine hepatice, afectați de acest medicament, sunt detectați în serul de pacienți.

Idiosincrasia la diuretice și la acidul tienilic este însoțită de apariția de autoanticorpi care interacționează cu microzomii hepatici și de rinichi (anti-LKM II). Antigenul la care sunt directionați acești anticorpi aparține familiei P450-II-C, care participă, de asemenea, la metabolizarea acidului tienilic.