Insuficiență hepatică cu chimioterapie pentru cancer

Nu există o definiție general acceptată a insuficienței hepatice (PN). Mulți clinicieni aflați sub PN înțeleg sindromul care se dezvoltă în boli hepatice acute sau cronice, mecanismul său patogenic principal fiind insuficiența hepatică și hipertensiunea portală.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologie

Hepatita de droguri cu severitate variabilă este dezvoltată la 2-10% dintre pacienții spitalizați cu cancer.

[8], [9], [10]

Motive

La pacienții vârstnici, medicamente hepatotoxice crește, ceea ce contribuie la dezvoltarea insuficienței hepatice este cauzată de scăderea activității enzimelor implicate în biotransformarea medicamentelor, reducerea volumului hepatic și o scădere a fluxului sanguin hepatic.

[11],

Cum se dezvoltă insuficiența hepatică cu chimioterapia cancerului?

Metabolizarea medicamentelor în ficat poate fi împărțită în faze, deși într-o anumită condiție:

• Faza 1 - metabolismul care implică sistemul de fracție microzomală a hepatocitelor, monoooxigenazelor, reductazei citocromului C și citocromului P450. Un cofactor universal în aceste sisteme este NADP restaurat.
• Faza 2 - biotransformarea la care sunt expuse medicamentele sau metaboliții acestora, esența fazei este conjugarea metaboliților cu molecule endogene. Sistemele de enzime care asigură conjugarea nu sunt specifice pentru ficat, ele sunt detectate într-o concentrație suficient de ridicată.
• Etapa 3 - transportul activ și excreția produselor biotransformate cu bilă și urină.

Există mai multe mecanisme principale de afectare a ficatului:

• Încălcarea proceselor metabolice în hepatocite (în special zona acinus).
• Distrugerea toxică a structurilor subcelulare.
• Inducerea reacțiilor imune.
• Carcinogeneza.
• Tulburări de aprovizionare cu sânge a hepatocitelor.
• Exacerbarea unei leziuni hepatocelulare existente anterior.

Lista medicamentelor hepatotoxice

Simptomele insuficienței hepatice în chimioterapia cancerului

Manifestările clinice și morfologice leziunilor hepatice medicamentoase clasificate în necroză hepatocitară și zonele acini III I, tsitopatii mitocondriale, steatohepatita, fibroză hepatică, boală vasculară, hepatită acută și cronică, reacțiile de hipersensibilitate, colestaza acută și cronică, colangita, stază biliară.

Necroza hepatocitelor din zona III a acinelor are loc cu utilizarea paracetamolului, salicilaților, cocainei. Deteriorarea hepatocitelor la acest tip de leziuni la nivelul ficatului este cauzată de metaboliții activi ai medicamentelor care au o polaritate ridicată. Acești intermediari au exprimat o alchilare sau o acțiune acetilarea este însoțită de o scădere a detoxifiere intracelular și se caracterizează printr-o scădere semnificativă a glutationului (o peptidă endogenă), unul dintre cei mai importanți agenți detoxifiante intracelulare. Caracteristicile cursului clinic includ înfrângerea altor organe și sisteme, în special a rinichilor, care este exprimată prin încălcarea funcțiilor lor, până la dezvoltarea OPN.

Necroza hepatocitelor din prima zonă a acinei provoacă preparate de fier și compuși organofosforici atunci când sunt ingerate în doze mari. Nu există semne evidente de implicare în procesul renal în imaginea clinică, însă se observă deseori leziuni gastrointestinale (gastrită și enteritis).

Tsitopatii mitocondrial asociate cu administrarea de antibiotice tetraciclina (doxiciclina) și analogi nucleozidici pentru tratarea infecțiilor virale (didanosină, zidovudină). Mecanismul acțiunii toxice se datorează blocării enzimelor din lanțul respirator în mitocondrii. Caracteristicile morfologice ale înfrângerii parenchimului hepatic se caracterizează prin necroza hepatocitelor, în special în zona III. Din punct de vedere clinic, se observă dezvoltarea hiperamonemiei, lactatului-acidoză, hipoglicemiei, sindromului dispeptic și polineuropatiei.

Steatogepatita este cauzată de utilizarea de estrogeni sintetici, antagoniști ai ionilor de calciu și medicamente antimalarice. înfrângere clinic reprezentat foarte larg de la asimptomatic pentru a spori activitatea de dezvoltare a transaminazele insuficiență hepatică fulminantă (2-6% din medicament acestei leziuni tip), de asemenea, se poate dezvolta sindromul colestatice.

Fibroza ficatului este asociată cu utilizarea citostaticelor, retinoizilor, compușilor de arsen. Fibroza unuia sau a altui grad de severitate ca proces morfologic se dezvoltă cu afectarea parenchimului hepatic de aproape orice tip. Cu toate acestea, în unele exemple de realizare, o leziuni hepatice active medicament este caracteristica morfologica principală, în care țesutul fibros este format în principal în spațiul perisinusoidală, provocând întreruperea fluxului sanguin în sinusoidele și într-o măsură violare funcție hepatocitului manifestare clinică mult mai mică - netsirroticheskaya hipertensiune portală.

Dilatarea vasculară este reprezentată de pelioză, boală veno-ocluzivă și sinusoide. Când pacientul este examinat, se evidențiază mărirea hepatică, ascita, citoliza marcată și icterul minor în stadiul inițial.

• Extinderea sinusoidelor este localizată în principal în zona I a acinusului, procesul fiind observat atunci când se utilizează contraceptive, steroizi anabolizanți și azatioprină.
• Pelioză - morfologic leziuni hepatice varianta de droguri, în care cavitățile mari formate umplute cu leziuni hepatice din sânge astfel din cauza utilizării contraceptivelor, androgeni, steroizi anabolizanți, medicamente anti-estrogenice (tamoxifen) Preparate antigonadotropnym.
• Boala Venookklyuzionnaya este cel mai adesea asociată cu receptarea citostaticelor (ciclofosfamida, derivați de uree) și caracterizată prin deteriorarea constricția venelor hepatice din zona acinar III, care sunt deosebit de sensibile la agenți toxici.

Hepatită acută descrisă folosind agenți antituberculoase (izoniazidă), aminoglicozide, antifungicele (ketoconazol, fluconazol), androgeni (de exemplu, flutamida), pentru a prezice dezvoltarea hepatitei acute imposibilă. Înfrângerea ficatului este detectată la aproximativ 5-8 zile după începerea consumului de droguri. Perioada pre-ou este caracterizată prin simptome nespecifice ale anorexiei, dispepsiei, adinamiei. În perioada icterică, sunt observate achiolii, întunecarea urinei, hepatomegalia, corelând cu creșterea activității transaminazelor. Odată cu retragerea medicamentului, probabil cauzată de boală, regresia simptomelor clinice este rapidă, dar este posibilă dezvoltarea insuficienței hepatice fulminante. Din punct de vedere clinic și morfologic, distrugerea leziunilor hepatice de acest tip de hepatită virală acută nu este posibilă, severitatea infiltrării inflamatorii este diferită, necrozele se dezvoltă adesea.

Hepatita cronică, prin caracteristicile sale, seamănă cu hepatita autoimună, nu există markeri ai unei infecții virale, în unele cazuri este posibil să se detecteze autoanticorpi. Cronica de hepatita indusa de droguri este deseori detectata din intamplare, fara un episod diagnosticat anterior de hepatita acuta. Imaginea morfologică se caracterizează în principal prin localizarea acinară și periportală a leziunilor, conținutul unui număr mare de celule plasmatice în infiltrate, uneori exprimat prin fibroză. Dintre medicamentele care pot provoca leziuni hepatice de acest tip, puteți observa isoniazidul, nitrofuranii, antibioticele.

Reacțiile de hipersensibilitate provoacă sulfonamide, AINS, antitiroidiene și anticonvulsivante. Imaginea morfologică a necrozei "variate", implicarea în procesul canalelor biliare, infiltrarea eozinofilică semnificativă a parenchimului hepatic, formarea granuloamelor. Imaginea clinică a leziunilor hepatice este diferită de manifestările de hepatită acută obișnuită cu activitate moderată până la forme foarte active, cu icter sever, artrită, vasculită cutanată, eozinofilie și hemoliză.

Colestază canalicular dezvolta atunci cand primesc tratament hormonal (androgeni, estrogeni) conținând inel tsiklopentanpergidrofenantrenovoe. De asemenea, această patologie ficat induce steroizi anabolizanți, ciclosporina A. Proces Fiziopatologia se bazează pe reducerea fluxului de bilă, care este independent de acizi biliari în scădere fluiditate membranei și sinusoide contractilitatea okolokanaltsevyh microfilamente aborda contactele cu densitate intercelular. Semn morfologică - stocate Arhitektonika componenta colestază hepatică afectează în principal III, zona acin răspuns celular ușoară de dezvoltare. Principalele manifestări clinice includ prurit la niveluri nesemnificative ale bilirubinei, o creștere tranzitorie a transaminazelor, în timp ce creșterea activității fosfatazei alcaline (ALP) nu este înregistrată întotdeauna, de multe ori rămâne în intervalul normal.

În cazul colestazei parenchimato-tubulare, se observă o deteriorare mai semnificativă a hepatocitelor. Principalele medicamente care cauzează acest tip de leziuni hepatice sunt sulfonamide, peniciline, macrolide (eritromicină). Imaginea morfologică a reprezentat componenta colestatice, în special în zonele I și III acin, cu răspuns celular marcat, localizat în principal de portal, în timp ce în eozinofile infiltrează detectate în cantități mari, este de asemenea posibilă formarea de granuloame. O trăsătură distinctivă clinică este un sindrom colestatic prelungit (mai multe luni sau ani, în ciuda retragerii medicamentului).

Intr-o colestază a fluxului. Canalele și tuburile sunt umplute cu cheaguri care conțin bilirubină și bilă concentrată, fără o reacție inflamatorie în țesuturile din jur. Această leziune a medicamentului la ficat este foarte rară (a descris o reacție similară atunci când luați numai benoxiprofen, a cărui tratament este în prezent interzis).

Nămolul din biliu caracterizează încălcarea trecerii biliarilor prin canalele extrahepatice. Acest fenomen este cauzat de o încălcare a transportului acizilor biliari în ficat și de excreția lipidelor cu bila. Modificarea proprietăților fizico-chimice ale bilei este combinată cu o creștere a conținutului de săruri de calciu din preparate medicamentoase. Medicamente esențiale, a căror utilizare este asociată cu dezvoltarea de nămol-sindromul - grupul de antibiotice cefalosporină (ceftriaxon, ceftazidim) nămol clinic este adesea asimptomatice, dar unii pacienti dezvolta un atac de zholchnoy colicilor.

Colangita sclerozantă se dezvoltă atunci când sunt prescrise agenți antitumorali (5-fluorouracil, cisplatin) direct în artera hepatică, radioterapie cu iradierea abdomenului inferior. Imaginea clinică este caracterizată de colestază persistentă și persistentă. Principalul semn că această complicație poate fi distinsă de cholangita sclerozantă primară este intactitatea conductelor pancreatice.

Diagnosticare

[12], [13], [14], [15]

Cercetare de laborator

Studiile clinice și biochimice privind integritatea celulelor, capacitatea de excreție și colestază, funcția hepatică, activitatea mezenchimică și răspunsul imun sunt utilizate pentru evaluarea leziunilor hepatocitelor.

Studiul Integrității Celulare

Simptomele clinice sunt exprimate prin intoxicație și icter cu severitate variabilă. Testele enzimatice sunt indicatori foarte sensibili ai citolizei hepatocitelor, care determină rolul lor în diagnosticul primar al hepatitei acute de diferite etiologii. Calculat ACT / raportul ALT, în mod normal, mai aproape de 1. Se reduce în continuare sub 0,7 confirmă ficatul și creșterea 1.3 - nepechenochny geneza giperfermentemii. O scădere deosebit de semnificativă a coeficientului este considerată un indicator al afectării hepatice severe. Pentru a evalua natura giperfermentemii, în funcție de utilizarea sa gepatogennoy testarea activității așa-numitele enzime pechenochnospetsificheskih - sorbitol dehidrogenaza (LDH), fructoza-1-fosfataldolazy, urokinaza și anumite alte. Heavier deteriorarea celulelor hepatice apare ca urmare a distrugerii mitocondriilor și este însoțită de niveluri crescute de glutamat dehidrogenaza (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Studiul capacității excretoare și colestazei

Metabolismul bilirubinei completează substanțial evaluarea clinică a icterului și de a determina gradul de afectare a parenchimului hepatic. O mai informativ de cuantificare separat în fracțiunile bilirubinemiei liberă și legată. Index Bilirubina este raportul dintre fracțiunea legată la totalul conținutului său în hepatita virală și 50-60%, în timp ce în condiții fiziologice fracție asociată este absentă sau conținutul acesteia nu depășește 20-25%. Icter Rafinarea natura (citoliza predominanța sau colestază), este important să se informeze planul de tratament pacientului, selectarea agenților terapeutici mai raționale. Colestaza - un concept funcțional care caracterizează încălcarea fluxului de bilă. Prin urmare, în ficat și se acumulează în sânge nu numai pigmenți biliari (bilirubinglyukuronidy) ca natura icter citolitic, dar și alte componente ale acizilor biliari biliari, colesterol, enzime excretor, adică. E. Fosfatază alcalină, aminopeptidaza leucină (LAP), y glyutamintranspeptidaza SuGT) și colestază prelungită și cupru. Apariția icter în sine nu este o dovadă a dezvoltării colestază. Semnificativ mai puține semne de ieșire de bilă detectate prin forme anicteric de insuficiență hepatică. Criteriul colestaza în acest caz este ultrasonografie ficat de date, detectarea dilatate canalelor biliare.

Testul funcției hepatice

Cu afectarea extensivă a parenchimului hepatic sau a PN fulminant, sinteza aproape tuturor proteinelor plasmatice este redusă. Scăderea nivelului de albumină, colinesterază (CE) și factori de coagulare în plasmă însoțesc bolile hepatice cronice.

Studiul activității mezenchimale

Studiul se realizează prin determinarea nivelurilor de y-globuline, imunoglobuline și peptidă procollagen-III. Afecțiunile hepatice cronice sunt însoțite de niveluri crescute de y-globuline, IgA, IgG și IgM. În plus, imunoglobulinemia indică un proces autoimun pronunțat.

Evaluarea răspunsului imun

Această metodă este utilizată pentru diagnosticul diferențial și evaluarea cursului bolilor hepatice.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Cercetare instrumentală

Pentru a confirma rezultatele diferitelor studii clinice și biochimice, sunt utilizate studii instrumentale de CT, scintigrafie hepatică, ultrasunete și laparoscopie.

Tratamentul insuficienței hepatice în chimioterapia cancerului

Programul de tratament ar trebui să fie cuprinzător și să includă două domenii principale (terapii etiotropice și patogenetice). Tratamentul cauzala are ca scop corectarea terapia anticanceroasă, se realizează conform recomandărilor OMS, ceea ce distinge cinci grade de intensitate a efectelor secundare ale medicamentelor anticancer și manifestări hepatotoxicitate de la 0 - fără manifestări 4 - coma hepatică. Având în vedere aceasta, o ajustare a dozelor de citostatice a fost dezvoltată în funcție de funcția ficatului. Odată cu respingerea continuă a indicatorilor de laborator de la nivelul normal, se recomandă oprirea terapiei antitumorale.

Reducerea dozei de antracicline cu 50%, a altor citostatice cu 25%, cu o creștere a nivelului de bilirubină totală cu 1,26-2,5 ori, transaminază de 2-5 ori.

Reducerea dozei de antracicline cu 75%, a altor citostatice cu 50%, cu o creștere a nivelului bilirubinei totale de 2,6-5 ori, transaminazelor cu 5,1-10 ori.

În programul de terapie patogenetică, sunt date terapii de bază și nespecifice.

Terapia de bază este un complex de măsuri care nu sunt legate de utilizarea medicamentelor și care vizează asigurarea unui regim de protecție și o alimentație terapeutică adecvată.

Terapia medicamentoasă nespecifică include normalizarea homeostaziei de aminoacizi și electroliți, realizarea unui echilibru pozitiv al azotului, prevenirea și tratamentul PE, precum și detoxifierea și terapia metabolică.

Medicament

Terapia medicamentoasă implică utilizarea de medicamente vizate pentru afecțiuni hepatice, medicamente care reduc absorbția de amoniac formată în intestinul gros și medicamente care îmbunătățesc formarea de amoniac în ficat.

Preparate care reduc formarea, absorbția amoniacului și a altor toxine care se formează în intestinul gros.

Lactuloză 10-30 ml de 3 ori pe zi, lactitol 0,3-0,5 g / kg pe zi. Doza este selectată individual, este optimă, dacă întâlnirea atinge un scaun moale de 2-3 ori pe zi.

Antibiotice (rifaximină, ciprofloxacină, metronidazol). Eficacitatea antibioticelor este similară cu aceea a lactulozei. În plus, antibioticele opresc rapid simptomele PE și sunt mai bine tolerate decât lactuloza. Un dezavantaj semnificativ al tratamentului cu antibiotice este durata limitată a utilizării acestora (5-7 zile).

Arsenal de droguri de acțiune la nivelul leziunilor hepatice de mici Acestea includ ademetionine, acid ursodeoxicolic (UDCA), fosfolipide esențiale flumetsinol, metadoksin vizate.

Ademethionina este produsă în flacoane cu liofilizat pentru preparate injectabile și tablete în stratul enteric. Medicamentul este administrat inițial parenteral pentru 5-10 ml (400-800 mg) intravenos sau intramuscular timp de 10-14 zile, apoi 400-800 mg (1-2 comprimate) de 2 ori pe zi. Durata tratamentului este de 30 de zile. Dacă este necesar, este posibilă extinderea sau repetarea cursului. Pacienții cu risc trebuie să primească în mod constant ademtionină pe parcursul chimioterapiei. Contraindicațiile privind numirea ademetioninei nu sunt stabilite.

Indicatii pentru utilizare:

• apariția icterului și a hiperfermentației (o creștere a transaminazelor de 5 ori sau mai mult) cu hepatită toxică sau virală, cu colestază,
• pacienții inițial infectați cu virusurile hepatitei B și C,
• prevenirea hepatotoxicității la pacienții cu istoric de leziuni hepatice în cursurile anterioare de polihemoterapie,
• reducerea manifestărilor deja dezvoltate de hepatopatie,
• planificată polihemoterapie cu doze mari,
• transplantul de măduvă osoasă.

UDCA - acid biliar terțiar, format în hepatocite și intestine, este hidrofil și netoxic. Atunci când prescriu ia în considerare următoarele mecanisme coleretice, imunomodulatori, acțiuni coleretic, anti-fibrotice, și efecte citoprotectoare, care are ca scop hepatocite si canalelor biliare. Alocați 10-15 mg / kg pe zi la rezoluția colestazei. Agenții chologogi contribuie la menținerea secreției biliare și la prevenirea condensării biliare. Utilizarea recomandată a medicamentelor numai după terminarea achioliei complete, altfel stimularea secreției bilei poate provoca hipertensiune biliară și poate promova progresia colestazei.

Medicamente coleretice biliar zhelchesoderzhaschie (utilizate după masă), flori immortelle de legume, mătase de porumb, taxe coleretice flakumin, tanatsehol, extract de trandafir șolduri, solubil în ulei vitamine retinol + vitamina E, vitamina E, retinol.

Fosfolipidele sau fosfogliceride aparțin clasei de foarte lipide, ele sunt esteri ai acidului glicerofosforic. Principala lor funcție este formarea unui strat dublu de lipide în membranele celulare. Recomandat Mod fosfolipid recepție este 2 + capsule de 2-4 multivitamin ori pe zi, timp de cel puțin 2-3 luni, fosfolipide - 2-4 fiole de 5 ml, timp de 4-6 săptămâni (1 fiolă conține 250 mg de fosfolipide esențiale) capsule administrate 3 o dată pe zi, 4-6 săptămâni (înainte de mese). Atunci când se prescriu medicamente din acest grup, este posibil să se obțină efecte semnificative din punct de vedere clinic:

• scăderea nivelului indicatorilor enzimelor hepatice în plasma sanguină,
• slăbirea peroxidării lipidice,
• reducerea gradului de afectare a membranei,
• accelerarea regenerării hepatocitelor,
• îmbunătățesc procesele metabolice care apar în ficat.

Flumecinolul este clasificat ca un grup de inductori de tip fenobarbital. Atunci când se administrează observat o creștere semnificativă a sistemului P450 monooxigenazei conținutul total cheie al enzimei citocromului, și crește activitatea hepatice glutation enzimelor microzomale transferaza Bytes. Administrarea flumecinolului este indicată pentru pacienții inițial infectați cu virusurile hepatitei B și C și la pacienții cu antecedente de reacții hepatice semnificative la terapia anterioară. Regimul recomandat pentru flumecinol este de 10 mg / kg greutate corporală (dar nu mai mare de 800 mg) o dată pe săptămână. Pentru a reduce manifestările deja dezvoltate ale hepatopatiei - 1-2 medicamente, pentru a preveni manifestările de hepatotoxicitate, aveți nevoie de un consum constant al medicamentului pe parcursul chimioterapiei.

Metadoxina este o pereche de ioni de piridoxină și pirolidonă de acid carboxilic. Medicamentul este prescris mai întâi în 5-10 ml (300-600 mg) intravenos sau intramuscular timp de 10-14 zile și apoi 500-1000 mg (1-2 comprimate) de 2 ori pe zi. La administrarea intravenoasă, doza necesară de medicament este diluată în 500 ml soluție izotonică de clorură de sodiu sau în soluție de glucoză 5% și injectată timp de 1,5 ore. Durata cursului este de 30 de zile. Dacă este necesar, este posibilă extinderea sau repetarea cursului. Utilizarea metadoxinei poate îmbunătăți starea subiectivă a pacienților, reduce semnele de depresie. Scopul metadoxinei este prezentat:

• pacienții care au avut o anamneză a leziunilor hepatice alcoolice,
• pacienții cu anamneză care au informații despre reacțiile hepatice toxice în cursurile anterioare de polihemoterapie,
• cu polihemoterapia planificată în doze mari,
• atunci când transplantul de măduvă osoasă.

Un medicament care îmbunătățește formarea de amoniac în ficat - ornitina aspartat afectează anumite părți ale metabolismului hepatic afectat și patogeneza PE. Granulatul se dizolvă în 200 ml de lichid și se ia după masă, concentratul de soluție de perfuzie se dizolvă în 500 ml soluție perfuzabilă. Pacienții cu insuficiență hepatică cronică în timpul perioadei de remisiune sunt recomandați să ia doze orale de ornitină la 9-18 g pe zi.

Schema de aplicare a ornitinei

granulat	Concentrat pentru perfuzie
Hepatită cronică de diverse genesis (inclusiv viroză, toxică alcoolică), degenerare grasă	Hepatită cronică cu diverse geneze (în viroză, toxice alcoolice), degenerare grasă
Cu simptome severe, de 3 ori 2 pachete de granule pe zi	La simptomatologia neurologică exprimată (doză mare) până la 4 fiole pe zi
Cu simptome de dimensiuni medii de 2-3 ori pe 1 pachet de granule pe zi	Ciroza hepatică cu o simptomatologie ușoară de 1-4 fiole pe zi
Ciroza hepatică cu simptomatologie severă de PE de 3 ori pe 1-2 pachete de granule pe zi, în funcție de severitatea bolii	Ciroza hepatică cu simptome severe de PE cu tulburări psihice (precomă) sau o comă de până la 8 fiole pe zi