Hepatită hemoragică (malignă)

Hepatită fulminantă - o formă specială de hepatită acută clinică care rezultă din necroza hepatica submassive sau masivă indusă de agentul etiologic, și caracterizat printr-un complex de simptome clinice si biochimice de insuficienta hepatica progresiva.

Infecția HCV maligne este descrisă de către diferite denumiri: necroze acută a ficatului, hepatice toxice, masive sau submassive hepatodystrophy necroză hepatică, atrofie galbenă acută a ficatului și etc. Toate titlurile existente nu pot fi considerate un succes complet, deoarece acestea fie reflectă modificări morfologice (necroză hepatică). , sau deloc nu acoperă esența patogenetică a modificărilor în ficat (distrofia toxică a ficatului). În literatura străină, termenul "hepatită fulminantă", adică hepatită cu curs fulminant, este folosit pentru a desemna astfel de forme. În principiu, această terminologie nu este inacceptabil, dar termenul „fulminantă“, sau „fulger“ suna prea fatale, mai ales atunci când consideră că boala se termină de multe ori de recuperare în ultimii ani.

Nu satisface clinicieni si termeni cum ar fi „hepatodystrophy“, „insuficiență hepatică“, „encefalopatiei portale“, „encefalopatie hepatică“, „gepatargiya“ gepatonekroz „et al.

Potrivit majoritatea clinicienilor, de exemplu, hepatita virală, însoțite de necroza masivă sau hepatice submassive si insuficienta hepatica progresiva, numit in mod corespunzator maligne, avand in vedere severitatea simptomelor clinice și mortalitate ridicată. Forma malignă nu poate fi identificată cu o formă severă a bolii. Aceste două stări diferite calitativ - atât în manifestările clinice (forma malignă a simptomelor observate sunt absente în alte forme de hepatită) și prin morfologice (necroza masivă, uneori totală, hepatică se găsește numai în formă malignă). Pe de altă parte, forma malignă nu poate fi identificată cu conceptul de "insuficiență hepatică" sau "comă hepatică". Termenul "formă malignă" servește la o formă clinică separată de hepatită virală, în timp ce conceptul de "insuficiență hepatică" reflectă o încălcare a funcției hepatice. Pentru a distinge insuficiență hepatică I, II, gradul III și compensate forme, decompensata subcompensat și maligne de hepatită. În cazurile în care insuficiența hepatică este însoțită de leziuni ale SNC, este obișnuit să se vorbească despre o comă hepatică. În consecință, coma hepatică este o manifestare extrem de gravă a insuficienței hepatice, stadiul final al acesteia.

Forma malignă nu poate fi interpretată ca o complicație a hepatitei virale. Totuși, S.P. Botkin a prezentat propunerea că atrofia acută galbenă se încadrează în conceptul de "icter catarrhal" ca forma cea mai gravă, unificată cu ea în etiologie și esență. Conform ideilor moderne, în fiecare caz, chiar și cel mai simplu, de hepatită virală, celulele hepatice mor, adică există "atrofie hepatică în miniatură". În acest sens, forma malignă ar trebui considerată ca cea mai severă formă de hepatită virală.

[1], [2], [3], [4],

Cauzele hepatitei maligne

Printre factorii care pot conduce la procesul de dezvoltare in ficat fulminante secreta virusuri in primul rand hepatotropic - activatori hepatita A, B, C, D și E, cu proporția lor în apariția hepatitei maligne este de 60-70%.

Tipurile de virusuri virale 1, 2, 4, 5 și 6 pot fi izolate ca agenți cauzali ai hepatitei fulminante.

Hepatită fulminantă pot apărea atunci când leziuni hepatice toxice din cauza intoxicații cu alcool, ciuperci, otrăvuri industriale si medicamente (antidepresive, medicamente anti-tuberculoza, paracetamol și colab.). Unele boli metabolice "cum ar fi boala lui Wilson-Konovalov, steatohepatita, devin în unele cazuri cauza hepatitei fulminante. Trebuie remarcat faptul că, în funcție de diverși autori, în 20-40% din cazuri etiologia hepatitei fulminate rămâne nesoluționată.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pathomorphology

În ceea ce privește severitatea și prevalența, necroza hepatică în forme maligne de hepatită poate fi masivă sau supusă. Cu necroza masiva, aproape tot epiteliul se pierde sau o margine nesemnificativa de celule ramane in jurul periferiei lobulilor. Cu necroza supusă, majoritatea hepatocitelor sunt distruse. în principal în centrul lobulilor.

Necroza ficatului poate fi acută sau subacută. Cu hepatita virală, se observă, de obicei, la înălțimea manifestărilor clinice, de la a 5-a până la a 14-a zi a bolii. Mai puțin frecvent, necroza masivă a ficatului se dezvoltă la debutul bolii, chiar înainte de apariția icterului (forme cu fulgere rapidă) sau în perioada târzie - în săptămâna 3-4 de la debutul bolii (forme subacute).

Atunci când ancheta pathoanatomică a relevat necroza acută a ficatului, o scădere de masă aproape de două ori, se observă o capsulă încrețită de consistență falsă; ficatul pare să se estompeze pe masă, țesutul ușor de lacrimi. Pe o secțiune, zone întinse de culoare ocru-galben sau roșu închis sunt determinate prin impregnarea țesutului cu bilă și circulația sângelui deranjantă (muscat subliniat). Examinarea histologică relevă câmpuri extinse ale stroma devastată, adormită, cu conservarea doar a unei mici margini a epiteliului hepatic de-a lungul periferiei lobilor; procesele regenerative sunt absente sau nesemnificative. Stroma și reticuloendoteliul, de obicei, nu suferă necroză. Modificările necrotice sunt atât de mari încât medicamentul seamănă cu o imagine a autolizei complete a cavității hepatice.

O astfel de imagine se observă de obicei în cazurile de letală în ziua a 6-a 8 a bolii. La un debut mai târziu al morții ficatului este de asemenea redus în dimensiune și în vrac, dar textura oarecum mai elastică, și apare pe tăiat pestriț prin alternarea o multitudine de mici chiuveta roșu și galben vybuhayushih mai multe porțiuni. Histologic determinat domenii vaste de diferite grade de prevalență a modificărilor distrofice în parenchimul hepatic, cu o eliminare treptată a resturilor celulare, până la golirea completă a parenchimului.

In necroza hepatica subacuta obicei plotnovata, fără reducerea substanțială a greutății corporale. Observate microscopic heterogenitatea modificărilor morfologice în diferite regiuni ale acestora datorită lobilor de angajare treptată în procesul necrotic: în plus față de necroza masivă și submassivnsh în anumite lobuli regenerarea activă vizibilă a supraviețuit hepatocite cu localizare a celulelor de regenerare de preferință în jurul portalului tractului s, cu proliferarea țesutului conjunctiv și afectarea parenchimului architectonic . Zonele de regenerare celulară există un fel de atomizare hepatocitelor obezitate cu o creștere a mărimii lor și persistența în centrul nucleului. Procesele din diferite părți ale ficatului se desfășoară diferit. Central, prigilyusnth mai ales, în imediata apropiere a dezvoltării vaselor mari de modificări patologice în procesul înainte de părțile periferice ale organului. În plus, lobul stâng al ficatului este afectat este de obicei mai mare decât dreapta. În cazul în care o necroză hepatică acută a fost amânată pentru o lungă perioadă de timp (5-6 luni sau mai mult), apoi imaginea cirozei postnecrotic.

In formele maligne ale modificărilor distrofice hepatita sunt detectate nu numai in ficat, dar, de asemenea, în rinichi, splină, creier si alte organe. Pacienții care au murit de comă hepatică, renală prezintă diferite grade de severitate grăsime și proteine distrofie, până la necroza pe scara larga a epiteliului renal; în splină - bufeuri și hiperplazia pulpei myelosis reticular: in creier - modificări degenerative severe ale celulelor nervoase, peretii vaselor Glia localizate preferențial în cortexul, regiunile subcorticale ale trunchiului cerebral și cerebel. În unele cazuri, studiul histologic al creierului copiilor care au murit de comă hepatică, a relevat infiltrate de celule perivascular în jurul ganglionilor bazali în pia mater și materia albă subcorticale. De obicei, există tulburări circulatorii, stază, edem perivascular severe macroglia modificari degenerative, ceea ce duce la moartea ei, și microglii. În unele cazuri, degenerescenta subacută a înregistrat modificări proliferative în macroglia. Modificările morfologice ale creierului asociate de obicei cu efecte toxice, in curs de dezvoltare din cauza dezintegrarea rapidă a țesutului hepatic.

De ce are hepatita individuală un curs malign?

Întrebarea este foarte complicată. Având în vedere că hepatita fulminantă se dezvolta aproape exclusiv la copiii mici, și foarte des -. Preterm în vârstă de 2-6 luni, se poate presupune că factorii determinanți sunt sisteme imunitare inadecvate și sensibilitatea deosebită a proceselor metabolice care au loc în parenchimul hepatic scăzută diferențiate

De asemenea, trebuie să ținem seama de faptul că, la vârsta de 1 an, se observă o creștere rapidă a copilului și o creștere a greutății ficatului, care, la rândul său, determină intensitatea proceselor metabolice și, în consecință, vulnerabilitatea sporită.

Factorul care afectează negativ cursul hepatitei virale, poate fi, de asemenea, o infecție ridicată a agentului patogen. Este important să subliniem că toți copiii care au decedat din cauza necrozei hepatice masive sunt diagnosticați cu hepatită B sau hepatită B și D; infecția în acestea a apărut cu transfuzii intravenoase de plasmă sau sânge, uneori multiple, adică infecția a fost masivă.

Paradoxal, la prima vedere pare a fi absența HBsAg în serul copiilor cu forme maligne de hepatită. Dintre cei 36 de pacienți examinați cu necroză hepatică masivă, HBsAg a fost detectat la 9 copii. Și antigenul la acești pacienți a fost determinat numai pentru primele zile de boală; în timpul studiilor ulterioare în perioadele precomate și comate nu mai este determinată. Aceste date pot fi explicate prin distrugerea totală a parenchimului hepatic, care servește ca un substrat morfologic pentru replicarea virală.

Aparent, cu hepatită fulminantă datorită sintezei sărace HBsAg în hepatocite și profund aport insuficient deteriorat în sânge în loc de exces de antigen (așa cum este cazul cu lumina si formele moderate) există un exces de anticorpi adecvați (anti-NVE;, anti-HBs și anti-HBV).

Astfel, studiile noastre ne-au permis să aprofundăm înțelegerea noastră a imunopatogenezei hepatitelor virale. Acestea ne-au permis într-o anumită măsură să credem că atacul hiperimunitar asupra ficatului infectat joacă un rol în dezvoltarea formei maligne a bolii. Există, de asemenea, motive pentru a considera efectul virusului și complexelor sale cu anticorpi ca factor determinant în dezvoltarea necrozei hepatice masive. În mecanismul intim al interacțiunii virusului cu hepatocitele, procesele activate de peroxidare a lipidelor și acțiunea hidrolazelor lizozomale sunt de o mare importanță.

Ipoteza sugerată de noi poate servi drept bază pentru construirea terapiei patogenetice pentru formele severe de hepatită virală și pentru a deveni un punct de plecare pentru studiul aprofundat al patogenezei bolii.

Cum se dezvoltă hepatita malignă?

Rolul virusurilor hepatotropice

Patogenia formelor maligne rămâne dificilă și puțin înțeleasă. În primul rând, nu este ușor să răspundă la întrebarea care se află în centrul avalanșă de colaps necontrolată a parenchimului hepatic, ceea ce este rolul virușilor și a factorilor de agresiune autoimune, care sunt mecanismele de conducere ale citoliza și autoliză.

Pentru a răspunde la aceste întrebări pe care le-am încercat pe baza unui studiu cuprinzător de persistența virusurilor hepatotropic, studiul peroxidarea lipidelor, activitatea hidrolazelor lizozomale, fixarea anticorpilor și autoanticorpi specifici țesutului hepatic.

In lzolyatah VHB, obținute de la pacienți cu formă fulminantă de hepatita B, semnificativ mai frecvent decât la pacienții cu varianta benignă a bolii sunt detectate de mutații multiple și unice în RRE-CORE și miez regiuni ale gena P, precum și în gena polimerazei. Mai mult, cu o frecvență ridicată cu hepatită fulminantă în genomul VHB marcate integral regiune sintetică încălcare RRE-82.

Există dovezi ale unei detectări predominante la pacienții cu hepatită B fulminantă a unei tulpini mutante de HBVe-minus.

La apariția formei maligne în hepatitele virale acute, pe lângă tulpinile mutante ale agenților patogeni, o mare importanță se acordă infecției mixte. De exemplu, co-infecția cu virusurile hepatitice B și D, precum hepatita D superinfekniya la purtător cronice cu VHB sau hepatita cronică poate fi o frecvență ridicată determină formarea formelor fulminante de hepatită.

După cum au arătat studii, cu coinfecție cu hepatita B și D, forma ușoară a bolii a fost înregistrată la 14%, moderată - la 18 ani, severă - la 30 de ani și malignă - la 52% dintre pacienți.

Superinfecția hepatitei D în purtătorii cronici ai virusului HBV în formă fulminantă a fost stabilită în 42% din cazuri.

Hepatologists numiților, hepatită fulminantă se dezvoltă în principal în hepatita B & D, dar există apariție sporadice a formelor maligne de comunicare si hepatita C. Cu toate acestea, un bol cu genom HCV hepatită fulminantă detectate simultan cu virusul hepatitei B

Hepatita hepatică A și E se pot dezvolta în formă fulminantă relativ rar.

Cu virusul hepatitei E, o incidență ridicată a hepatitei fulminante este asociată la femeile gravide în regiunile endemice ale hepatitei E, ajungând la 20-40%.

Hepatita A în ceea ce privește posibila dezvoltare a formei maligne este cea mai periculoasă pentru persoanele în vârstă.

Mecanismul de necroză hepatică acută masivă sau subacute sau submassive este una dintre cele mai dificile și mai puțin înțeles în Hepatology. Majoritatea hepatologists moderne aspect necroza hepatica masiva asociată cu sindromul citolitic, prin care se înțelege mulțimea tuturor modificărilor hepatocite care reflectă histologice, tulburări biochimice și umorale în ficat apar ca răspuns la deteriorarea celulelor hepatice factorii agresivi (preimushestvenno virusuri hepatotropic).

În acest pachet se încearcă prezentarea patogenezei necrozei hepatice pe baza studiului peroxidării lipidelor, a rolului proteinazelor lizozomale, a stării imunologice și a proceselor autoimune.

Oxidarea oxidului de lipide și sindromul de citoliză

Se știe că semnalul primar și cel mai timpuriu al diferitelor leziuni celulare sunt schimbările în membranele celulare și printre cauzele care cauzează aceste tulburări, una dintre primele locuri este oxidarea cu lipide a peroxidului.

Oxidarea peroxidului are loc în orice celulă și în diferite structuri de membrană. Acest proces are un caracter lant, liber radical în condiții patologice. În condiții fiziologice, acest lucru nu se întâmplă, deoarece există un întreg sistem care reglează peroxidarea. Permanent nivel scăzut de proces endogen guvernat în mod normal, în principal, antioxidanți de țesut (tocoferol, glucocorticoizi, etc.)., Existența peroxidazei glugation hidroperoxizi lipidelor fără descompune formarea celulelor radicalilor liberi structura ordonate strict. Cu toate acestea, în diferite condiții patologice, atunci când efectul de restrictie de antioxidanti scade sau variază organizarea structurală a celulelor peroxidării poate accelera dramatic, dobândind „exploziv“ periculoase.

Pentru studiul peroxidării lipidice, a fost utilizată o metodă cinetică pentru măsurarea chemiluminescenței serului de sânge, adică o luminiscență ultra-luminoasă inițiată de ionii feroși. În opinia lui Yu.A. Vladimirov și colab. (1969), această emisie se datorează recombinării radicalilor de peroxid și, prin urmare, intensitatea acesteia caracterizează viteza procesului de peroxidare a lipidelor. Acesta din urmă a fost de asemenea evaluat în funcție de cantitatea produsului final, dialdehida malonică (MDA). Spectrul de lipide al serului de sânge a fost examinat prin cromatografie în strat subțire pe un gel fixat în Yu.A. Boryshkova și colaboratorii (1966); YE Veltisheva ssoavt. (1974). Această tehnică face posibilă identificarea fosfolipidelor, colesterolului liber, mono-, di- și trigliceridelor esterilor de colesterol, precum și NLC. Cu o simplă adăugare, puteți calcula nivelul colesterolului total și al lipidelor totale și, de asemenea, puteți obține factorul de esterificare a colesterolului.

Sa constatat că în perioada acută de hepatită virală din serul de sânge numărul de creșteri semnificative ale peroxidării lipidice crește brusc, iar luminescența superioară a serului de sânge crește. Gradul de severitate al tulburărilor revelate depinde direct de severitatea bolii.

Niveluri ridicate de peroxidare lipidică sunt de asemenea observate în timpul dezvoltării hepatodistrofiei, în perioada de reducere acută a mărimii hepatice. Odată cu dezvoltarea comăi hepatice, acești indicatori la unii pacienți arată o tendință descendentă. In perioada comei hepatice intensitate profundă chemiluminiscenta a scăzut brusc (de 3 ori, comparativ cu cel din precoma) și conținutul MDA după o anumită scădere a crescut din nou, apropiindu-se de valorile marcate în formele severe, mai întâi de necroză hepatică. Aceste modificări în faza terminală a necrozei hepatice sunt asociate, aparent, cu dezintegrarea și devastarea completă a parenchimului acestui organ. Procesele de peroxidare a lipidelor la hepatitele virale se intensifică pe fundalul schimbărilor semnificative ale spectrului lipidic al serului de sânge. În faza acută a bolii în toate formele crește trigliceride, fosfolipide, NEFA, beta-lipoproteină, colesterol în timp ce scăderea ratei de esterificare a colesterolului.

Gradul de exprimare a acestor tulburări, precum și parametrii de peroxidare, este direct legat de severitatea bolii. Dacă forma ușoară de trigliceride, fosfolipide, mono- și diglitteridov, colesterol si lipidelor totale este crescut cu 44-62%, apoi cu forme moderate și severe - cu 70-135%, comparativ cu norma. Chiar mai mult crește conținutul de PEGC. Cu o formă ușoară, cantitatea lor depășește valoarea normală de 2,8 ori, iar în cazul unei forme severe de 4,3 ori. O relație diferită caracterizează dinamica esterilor de colesterol; cu o formă ușoară, conținutul lor este în limitele normei, cu o severitate - sub nivelul normei cu 40,2%. Nivelul colesterolului total nu se corelează cu severitatea bolii. În toate formele, acesta crește cu 16-21%, în principal datorită creșterii fracțiunii libere, a cărei conținut în formă ușoară crește de 1,6 ori, iar în formă severă - de 2,2 ori mai mare decât norma. Coeficientul de esterificare al colesterolului scade cu atât mai mult, cu atât mai gravă este forma bolii.

Odată cu dezvoltarea de necroza hepatica masiva redus drastic conținutul de esteri ai colesterolului beta-lipoproteine și trigliceride în timp ce o scădere moderată a altor fracțiuni lipidice, în afară de fosfolipidele și PEZHK al căror conținut cu dezvoltarea creșterii comei hepatice și mai mult.

Atunci când se compară peroxidarea lipidelor din spectrul lipidelor serice în cursul bolii indicat corelație directă între intensitatea peroxidării lipidelor, pe de o parte, și conținutul NEFA de mono- și digliceride, fosfolipide, trigliceride, - pe de altă parte, atunci performanța rețelei acestor fracțiuni lipidice cu cât intensitatea luminoasă a serului sanguin și un conținut mai mare MDA.

Pentru factorii care sporesc procesele de peroxidare lipidică, mulți autori atribuie fenomenul hipoxiei.

Sub hipoxie, apare o perturbare parțială a structurii membranei, se acumulează fier redus și sunt create condiții pentru a crește peroxidarea lipidelor.

Studiile au arătat prezența hipoxiei la pacienții cu hepatită virală. Natura hipoxiei nu este stabilită definitiv. Se sugerează că dezvoltarea hipoxiei circulatorii cu tulburări circulatorii locale în ficat și hipoxia tisulară este asociată cu o scădere a activității proceselor de oxidare-reducere. MV Melk a stabilit o relație directă între gradul de intoxicare și severitatea hipoxiei.

Fenomenele hipoxiei, acumularea de fier, acizi grași nesaturați și modificări pronunțate în spectrul lipidic creează condițiile necesare pentru creșterea peroxidării lipidelor în hepatitele virale.

Nu mai puțin semnificativă în îmbunătățirea peroxidării lipidelor poate fi o încălcare a sistemelor antioxidante - absorbenții procesului. În condiții fiziologice, antioxidanții reduc intensitatea peroxidării lipidelor. Unii cercetători asociază proprietățile antioxidante cu anumite substanțe, de exemplu cu tocoferol, hormoni steroizi. Alții cred că proprietățile antioxidante sunt inerente în suma componentelor lipidice, influența reciprocă a cărora duce la o schimbare a proprietăților antioxidante.

Sa demonstrat că substanțele bogate în grupări sulfhidril (SH) pot atenua efectul dăunător al produselor de peroxidare a lipidelor. Cu toate acestea, acest mecanism de neutralizare a peroxizilor toxici nu poate să apară în hepatitele virale, deoarece conținutul de grupări sulfhidril în această boală este redus drastic. Un nivel deosebit de scăzut de grupări SH din serul de sânge este observat la necroza masivă a ficatului cu un rezultat letal. În consecință, creșterea peroxidării lipidelor și acumularea de peroxizi toxici care cauzează deteriorarea membranelor celulare în hepatitele virale sunt asociate cu o scădere a activității sistemelor antioxidante.

Astfel, studiile noastre a relevat tulburări semnificative metabolismului lipidic în hepatita virală, esența, care este de a crește în conținutul NEFA ser, mono-, di- și trigliceride și colesterol, creșterea peroxidarea lipidelor. Aceste tulburări sunt proporționale cu gravitatea procesului patologic din ficat. Se crede că, ca urmare a pătrunderii virusului în celulele epiteliale ale ficatului și interacțiunea sa ulterioară cu celulele substrate apar reacții radicale în lanț care acționează ca inițiatori ai peroxidării lipidelor - componentă esențială a membranelor celulare. Grupările hidroxilice rezultate determină apariția "găurilor" în bariera hidrofobă a membranei biologice. Mai întâi, crește permeabilitatea membranelor pentru ioni de hidrogen, potasiu, sodiu și calciu. Celulele pierd substanțe biologic active, inclusiv enzime. Potențialul biologic al hepatocitelor cade. Se activează proteinazele lizozomale, care pot deveni stadiul final al decesului parenchimului hepatic.

Lizozomale enzimele proteolitice și sindromul de autoliză

Lizozomii conțin mai mult de 60 de enzime hidrolitice (incluzând catepsinele A, B, D, C), capabile să scadă compușii biologic activi din toate clasele principale și astfel să servească drept cauza morții celulare. Cu toate acestea, astăzi ideea de lizozomi domină ca o "pungă" care conține tot ceea ce este necesar pentru viața celulară.

Proteoliza intra proteică joacă un rol important în reacțiile de imunitate, sinteză și dezintegrare a substanțelor active din punct de vedere fiziologic. Este arătat, de exemplu, participarea hidrolazelor acide la formarea izoformelor anumitor enzime, precum și a substanțelor hormonale de natură proteică (tiroxină, insulină, etc.). Reacțiile care apar în lizozomi în condiții fiziologice pot fi caracterizate ca autolize limitate, care fac parte integrantă din procesul continuu de reînnoire a celulelor. Multe date au fost obținute cu privire la rolul lizozomilor și enzimelor lizozomale în accelerarea proceselor de dezintegrare și liză a celulelor inadecvate din punct de vedere funcțional. Energia și materialul plastic eliberat în același timp se utilizează în construcția de noi structuri celulare. Astfel, lizozomii "clarifică calea" pentru regenerarea intracelulară, eliberând celulele de produsele dezintegrării. Izolarea structurală a hidrolazelor acide din lizozomi are o mare importanță biologică, deoarece asigură protecția fiziologică a proteinelor intracelulare împotriva efectului distructiv al propriilor enzime. O protecție suplimentară este prezența în celulă a inhibitorilor de proteoliză. În prezent, inhibitorii catepsinelor B, C, D și alte enzime proteolitice sunt cunoscuți.

Un rol important poate fi jucat de pH-ul mediului, de concentrația ionilor de calciu și de sodiu. Hidrolaze lizozomale particular ușor activat prin modificarea pH la partea acidă, deoarece într-un mediu acid, nu numai că sunt activate hidrolază, dar promovează denaturante și proteine substraturi, facilitând astfel enzimele despicarea lor lizozomi. Este deosebit de important pentru activarea hidrolazelor lizozomale starea membranelor lizozomale. Cu permeabilitate crescută a acestora din urmă sau în cazul ruperii lor, este deosebit de ușor să se contacteze enzimele cu substraturi. În acest caz, hidrolazele acide pot difuza în citoplasmă și pot provoca degradarea hidrolitică a celulelor. Se poate presupune că sunt create condiții similare în hepatitele virale, în special în cazurile însoțite de necroza masivă a ficatului

Studiile au arătat unele schimbări foarte importante în sistem și antiproteoliticheskoy activității proteolitice a serului sanguin în hepatita virală la copii. Esența acestor schimbări este faptul că faza acută a bolii marcat creșterea regulată a acidului ARNazei, aminopeptidaza leucina, catepsina D, C, și într-o măsură mai mică - cathepsin B. În acest caz, activitatea inhibitorului - a2-macroglobulina - tendință pronunțată detectează reducere.

Deplasările consemnate sunt mai pronunțate în formele severe ale bolii decât în plămâni. Reducând manifestările clinice ale bolii hepatice și refacerea capacității funcționale a activității enzimelor lizozomale scade activitatea pe măsură ce crește a2-macroglobulina, apropiindu-se de valorile normale în timpul perioadei de convalescență, dar numai în forme ușoare ale bolii.

Creșterea activității enzimelor lizozomale indică o creștere accentuată a permeabilității membranelor lizozomi - „stocare“ a enzimelor proteolitice. Se creează condiții pentru acțiunea distructivă a enzimelor asupra parenchimului ficatului afectat de virus. Cu toate acestea, în cazurile în care apar fără necroză masivă, acțiunea distructivă a hidrolazelor lizozomale limitate conservate organizare celulară structurală și aparent lipsite de condiții optime de mediu (pH, concentrația de K +, Ca2 +, Na2 +, etc.), iar efectul de restrictie al sistemelor inhibând .

Când necroza voluminoase și submassive datorită proceselor degenerative profunde în parenchimul hepatic special redus drastic inhibitor al sintezei de proteinaze lizozomale - a2-macroglobulina și marcat schimbarea pH la partea acidă, există condiții optime pentru activarea și eliberarea hidrolazelor lizozomale vacuole acide. Faza finală a acțiunii lor poate fi autoliza parenchimului hepatic.

În stadiile incipiente ale unei perioade de necrobiosis „celulă vie“ - „celule moarte“ autoliticheekih procese de intensificare are loc ca urmare a creșterii „atacat“ enzime de proteine, și, ca urmare a creșterii activității enzimelor proteolitice. La o necrobiosis mai profundă (mai ales în perioada de „celule moarte“ - „celula necrotic“) activitatea enzimei proteolitice scade datorită propriei lor putrezire mai mult redus drastic posibilitatea de expunere la proteine proteaze, așa cum se produce proteine de coagulare și poate produce stabil , compuși puțin solubili. Este evident că în hepatitele virale există interacțiuni complexe între procesele de necrobioză, coagulare și proteoliză. Necrobioza și proteoliza în celule par să se dezvolte simultan, întărindu-se reciproc. În acest caz, enzimele proteolitice sunt susceptibile de a schimba starea fizică și chimică a structurilor celulare, cauzand degenerarea lor, iar aceasta, la rândul său, îmbunătățește proteoliza. Se creează o crudă închisă - hepatocitele devin o "victimă" a propriilor sisteme proteolitice.

Concluzii importante rezultă din analiza rezultatelor determinării activității proteinazelor de sânge de tip trypsină,

Cu hepatita virala intr-o perioada acuta a bolii, activitatea proteinazelor asemanatoare cu tripsina este mai mica decat cea normala, iar in caz de boala severa nu este determinata deloc. Activitatea scăzută a proteazelor tripsină poate fi explicată în special printr-o creștere bruscă a conținutului seric al inhibitorului lor - un 1-antitripsină, a căror activitate în forme ușoare depășește norma de 0,5-2 ori, în timp ce grele - 2-3.

Ca stihanija manifestările clinice ale hepatitei virale și hepatice teste funcționale normalizarea activitatii proteinei inhibitor de tripsină Az scade, în timp ce serul proteolitichesygh crește activitatea enzimatică, se apropie normal. Normalizarea completă a proteinazelor asemănătoare cu tripsina are loc în ziua 15-20 a bolii, indiferent de severitate, și inhibitorul lor - în ziua 25-30 a bolii și numai în forme ușoare.

La pacienții cu hepatită fulminantă în perioada precomatică și în special în perioada de comă, activitatea proteinazelor tip tripsină începe să crească dramatic, în timp ce activitatea inhibitorului scade rapid.

Creșterea activității de a1-antitripsină cu un curs favorabil al hepatitei virale, avem tendinta de a considera ca o reacție de apărare în scopul suprimării activității proteazelor tripsină -. Tripsina, kalikreina, plasmina, etc. Această poziție este confirmată de nivelurile scăzute ale proteazelor serice în forme ușoare, moderate și severe care nu sunt însoțite de necroză hepatică.

O altă imagine este văzută la pacienții cu necroză hepatică masivă, dezvoltarea comei hepatice și moartea ulterioară. În aceste cazuri, o scădere bruscă a activității inhibitorului este însoțită de cel puțin o creștere accentuată a activității proteazei tip tripsină de sânge creează condiții optime pentru acțiunea lor patologice. Este cunoscut faptul că creșterea activității proteazelor tripsină conduce la creșterea formării de precursor - substanțe kininele bioactive (bradikinină, kalidina) care cresc dramatic permeabilitatea vasculară, scăderea tensiunii arteriale și de urină, cauza sindrom de durere, sufocare și palpitații. Există toate motivele să credem că în patogeneza comei hepatice, mai ales în geneza sindromului hemoragic în kinine hepatitelor virale, activat de enzime proteolitice de sânge, joacă un rol important. Astfel, prin creșterea permeabilității membranei lizozomale in ser acuta hepatita virala creste dramatic activitatea tesutului proteaze acide - ARNază. Aminopeptidaza leucină (LAP), catepsina B și C. Într-un curs favorabil al acțiunii distructive hepatita virală a proteinaze limitată conservate organizare structurală a hepatocitelor suficient produs și 1-antitripsină și a2-macroglobulina și, eventual, o lipsă de condiții de mediu optime (pH, concentrația de ioni, și și colab.).

Când o manieră malignă datorită proceselor distructive adânci în parenchimul ficatului, tulburări ale structurilor subcelulare organizare, reducerea drastică a inhibitorilor proteoliza sunt condiții optime pentru eliberarea hidrolazelor lizozomale vacuole acide și efectele lor nocive asupra substraturilor proteice din cadrul hepatocite. Aceasta este într-o anumită măsură contribuie la modificarea pH la partea acidă, acumularea de ioni de sodiu și de calciu în hepatocite. Hidrolaze lizozomale faza finala de acțiune la pacienți cu hepatită fulminantă devine parenchimului hepatic autoliza cu prăbușirea proteinelor proprii în substanțe mai simple - aminoacizi și peptide. Clinic, se manifestă o scădere a dimensiunii ficatului și masa a parenchimului hepatic, creșterea rapidă a simptomelor intoxicației, dezvoltarea comei hepatice. Reducerea activității enzimelor lizozomale la zero după o reducere drastică a dimensiunii ficatului într-o perioadă de coma hepatică profundă se referă la distrugerea completă a hepatocitului aparatelor lizozomale urmată de încetarea activității sale funcționale.

Aceasta este principala semnificație patogenetică a hidrolazelor lizozomale în hepatitele virale, însoțite de necroze hepatice masive sau supuse.

Rolul imunității celulare în patogeneza necrozei hepatice masive

Răspunsurile imunitare celulare sunt cunoscute a fi esențiale în determinarea naturii cursului hepatitei virale. Se sugerează că distrugerea virusului rezultat celulelor hepatice și ajustarea acesteia asupra sintezei proteinelor virale având o reacție autoimună împotriva celulelor hepatice, procesul patologic se dezvolta hipersensibilitate de tip întârziat ca cu o predominanță a reacțiilor autoimune celulare. Esența acestuia din urmă constă în faptul că, datorită interacțiunii virusului și hepatocitelor, pe suprafața acestuia apar antigeni indus de virus; Celulele T care recunosc acești factori noi determină distrugerea hepatocitelor infectate. Virusul este eliberat din celule și, la rândul său, infectează alte hepatocite. În consecință, celulele hepatice sunt eliberate din virus cu prețul morții lor. In plus, ca rezultat al stimulării celulelor T hepatocitelor deteriorate sunt activate celulele B care răspund la antigenele de suprafață hepatocitului, inclusiv specifice pentru lipoprotein hepatice. Există o sinteză a anticorpilor la această macrolipoproteină, care este considerată o componentă normală a membranelor hepatocitelor intacte. Acești anticorpi, ajungând la ficat, se leagă la suprafața hepatocitelor. Întrucât cel mai probabil mecanism care conduce la necroză este fixarea complementului, se presupune și activarea celulelor K. Conform acestui concept, procesul patologic în formele severe de hepatită virală este cauzată nu atât de mult replicarea și efectul citotoxic al virusului, ci mai degraba o reactie a celulelor imune la determinanții antigenici.

HM Wexler și colab. A fost studiată funcția citotoxică a limfocitelor pe modelul de hepatocite de regenerare a unui explant de cultură al țesutului hepatic biopsic la pacienții cu hepatită B (1973). Studiile au făcut posibilă detectarea efectului citotoxic distinct al limfocitelor asupra celulelor hepatice la 55% dintre pacienții cu hepatită virală acută și la 67% dintre pacienții cu ciroză. Odată cu aceasta, serul de sânge, bogat în HBsAg, și preparatul HBsAg purificat au stimulat proliferarea celulelor de culturi de țesut biopsie din ficat și conductele biliare.

Pe baza rezultatelor acestor studii, hepatologists a început să creadă cel mai important, dacă nu decisiv, factor în dezvoltarea de necroza masivă a activității ficatului și a celulelor mmunokompetentnyh la epitopi imunogeni ai virusului. În consecință, hepatita virală, inclusiv formele sale severe, poate fi considerată o boală imunologică cauzată de reacția celulelor imunocompetente. Ar trebui să se presupună că la pacienții cu necroză masivă a ficatului în hepatocite, predomină în special particule active cu valoare completă a virusului. Conform acestui punct de vedere, principalul mecanism pentru dezvoltarea necrozei hepatice este citoliza imună, care determină moartea masei parenchimului hepatic. Deoarece semnele de sensibilizare specifice pentru lipoprotein ficat găsit în majoritatea pacienților cu hepatită, un mecanism de sensibilizare antigenului membranele celulelor hepatice a fost văzută ca un proces autoimun major, care este comun pentru toate soiurile de boli, și mai presus de toate, ea devine cauza leziuni hepatice prelungite.

Cu toate acestea, în ciuda acestor date, mulți hepatologi manifestă restrângere în interpretarea rezultatelor obținute în ceea ce privește citotoxicitatea. Faptul este că fenomenul citotoxicității limfocitelor este un proces universal răspândit și nu este necesar să fie considerat o legătură importantă în patogeneza bolii. De asemenea, trebuie să ținem seama de faptul că la pacienții morți cu curs de fulminant de necrozare masivă a ficatului la disecție și în investigarea morfologică, infiltrarea limfocitară masivă nu poate fi detectată; În același timp, sunt evidențiate câmpuri solide de epiteliu hepatic necrotitat fără fenomenul resorbției și agresivității limfomonocitare.

Rezultatele au arătat că , în faza acută a hepatitei B este detectat ca un antigen de suprafață și e antigen de sânge-HBs, legat plicul interior al virusului. Circulația antigenului E este de scurtă durată (în primele 2 săptămâni de boală), iar mai târziu anticorpii - anti-HBE. În general, componentele e-sistemului, adică HBeAg și anti-HBe, au fost găsite în 33,3% din examinat. Circulația HBsAg în sânge a fost mai lungă (o medie de 31 zile); în timp ce titrurile HBsAg la pacienții cu formă moderată până la severă au fost mai mari decât la pacienții cu formă ușoară. Anticorpii la HBsAg nu au fost detectați. In varianta malignă a hepatitei B în majoritatea intervievați prin e-sistem la începutul bolii marcat apariția în sânge , împreună cu NVeAg și HBsAg, ci ca antigeni Precoma și virusul comă în sânge nu mai este detectată. Pe fondul circulației componentelor virale în dinamica hepatitei B, se observă schimbări în rapoartele cantitative ale subpopulațiilor limfocitelor. Astfel, prima și a doua decade ale bolii, adică la înălțimea bolii, nivelul de E-ROC pentru toate formele de boala este redus semnificativ ca procent, deoarece valoarea absolută a salcie. În al patrulea deceniu cu forme ușoare până la moderate ale numărului de E-ROCK crește la valoarea sa normală, în conținut sever boala ROCK-E în această perioadă nu este încă normală, constituind 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Conținutul celulelor B crește semnificativ în mijlocul hepatitei numai în forme ușoare și fluctuează în limitele normale pentru formele moderate până la severe. Până la începutul perioadei de convalescență a pacienților cu severe crește conținutul de celule B la 525,4 ± 98,9 celule / mm ³ vs 383,9 + 33,2 celule / mm ³ la înălțimea bolii (p <0,05 In general, dinamica conținutului celulelor B caracterizate prin cursul ciclic al bolii la variații mici în comparație cu dinamica la copii sănătoși. Conţinutul limfocitelor fără celule receptoare și B T (celule nule), înălțimea hepatitei depășește norma cu mai mult de 2 timpi pentru toate formele bolii.În perioada de convalescență timpurie, nivelul celulelor zero rămâne semnificativ mai mare cu forme ușoare și severe ale bolii.

Conținutul limfocitelor T, care au un rol de reglementare în relația dintre celulele T-T, celulele T și B (celulele T și TG), depinde foarte puțin de severitatea bolii. În mod tipic a fost o scădere a numărului de celule TM în forme ușoare și medii grele, în medie de 1,5 ori față de normă, ceea ce a fost de 22,7 ± 3,1% (normă 36,8 ± 1,2%). Fracția de celule TG rămâne neschimbată în timpul bolii: nivelul la înălțimea bolii este de 10,8 ± 1,8% (norma 10,7 + 0,8%).

Răspunsul limfocitelor la stimulatorul mitogen universal al PHA la pacienții cu ciclu acut ciclic al hepatitei B rămâne aproape de normal; numărul de limfocite T mature este de 57,2 ± 3,6% la vârful bolii la o normă de 62,0 ± 2%.

Reactivitatea specifică a celulelor T la stimularea HBsAg crește odată cu recuperarea: incidența rezultatelor RTML pozitive crește de la 42% în primele două săptămâni ale bolii la 60% în săptămâna 4. Valoarea medie a indicelui de migrație este de 0,75 ± 0,05 (normă 0,99 + 0,03). Ca urmare, la 86% dintre pacienți se detectează sensibilizarea specifică la antigenul de suprafață al hepatitei B. La examinarea ulterioară în a treia-a noua lună după hepatita B acută, inhibarea migrației leucocitelor în timpul stimulării in vitro a HBsAg persistă la jumătate dintre convalescenți.

Comparativ cu formele benigne ale bolii formelor maligne ale mediată celular și umorală imunitate la pacienții au o serie de caracteristici distinctive. Astfel, conținutul de E-ROCK. Destul de scăzută în precomă. Caracterizat printr-o scădere constantă în perioada de comă este de aproape 2 ori mai mic decât norma, în timp ce numărul de celule B în 2 ori mai mare decât în mod normal. Conținutul cantitativ al subpopulatiilor activ E-ROCK și ROK stabil E variază puțin în dinamica bolii și în comparație cu cantitatea la pacienți sănătoși. În paralel o scădere a numărului de celule T de celule nule a crescut de 3 ori în raport cu standardul. În hepatita maligne într-o perioadă de necroză hepatică masivă și comă în special hepatic este indicat transformarea completă blastică incapacitatea de limfocite sub influența phitohemaglutin, Staphylococcus endotoxina și HBsAg handicapul lor funcțional, se poate concluziona că hepatita virală, în special în formă malignă, are un limfocite daune brute.

Datele prezentate demonstrează tulburări semnificative ale legăturii celulare a imunității la pacienții cu hepatită virală însoțită de necroza masivă a ficatului. Natura încălcărilor relevate rămâne neclară. Acestea pot indica o deficienta a imunității celulare la pacienții cu forme maligne de hepatită virală, dar mult mai probabil ca aceste modificări rezultă din distrugerea celulelor imune ale sângelui periferic sunt metaboliți toxici. În acest context, se pune întrebarea: cum limfocitele degenerative modificate cu membrane anormale nu sunt în măsură să suflu de transformare, și migrația, cu o astfel de scădere bruscă a cantității lor, au un efect devastator asupra parenchimul hepatic, până la necroză completă și liza. De aceea, ipoteza agresiunii autoimune care implică celule imunocompetente necesită un studiu aprofundat.

Rolul autoanticorpilor în patogeneza necrozei hepatice în hepatitele virale

Ideile moderne despre natura autoimună a leziunilor hepatice se bazează pe detectarea foarte frecventă a anticorpilor anti-corp în hepatita virală. Mulți autori consideră că autoanticorpii sunt mai des găsiți în forme severe ale bolii.

Cu toate acestea, detectarea simplă a anticorpilor anti-organi care circulă în sânge nu determină încă rolul lor real în patogeneza bolii. Mai promițătoare în acest sens sunt metodele de studiere a modificărilor imunomorfologice direct în țesutul hepatic. Într-una din primele lucrări privind examinarea imunopathochimică a țesutului hepatic la hepatită, au fost utilizați anticorpi marcați fluorescenți cu coloranți împotriva y-globulinei umane. Sa demonstrat că, cu hepatită virală acută în țesutul hepatic, celulele care conțin globulină-y sunt găsite în mod constant, localizate în principal în tracturile portal și sinusoidele din lobule. Potrivit F, Paronetto (1970), celulele care sintetizează y-globulinele nu sunt legate de virus; numărul acestora este interdependent cu gradul de distrugere a țesutului hepatic. Rezultatele acestor studii au fost în mare măsură confirmate de studiile recente care utilizează seruri monovalente marcate care conțin anticorpi împotriva IgA, IgG, IgM.

Pentru a stabili rolul autoaggression de dezvoltare necroza masivă de ficat la copii efectuat histochimice si tesatura studii de imunofluorescență decese hepatice 12 copii cu simptome de comă hepatică (dintre acestea, 8 au avut o necroză hepatică masivă, în 2 - necroza submassive, în 2 - hepatita colestatică gigant activ subacută ). În plus față de metodele convenționale de studiu morfologic și histochimic folosit o variantă directă a Koons.

Factorii imunității umorale (imunoglobuline și autoanticorpi) au fost studiați la 153 pacienți cu hepatită virală. Forma severă a bolii a fost la 12, moderată - la 48 de ani, ușoară - în 80; 13 copii au fost afectați de hepatită virală cu o formă liberă sau anemică.

Determinarea anticorpilor circulanți anti-organ a fost efectuată în mod repetat în cursul bolii. În aceleași seruri au fost examinate nivelele IgA și IgM.

Anticorpii anticorpi la ficat și mușchii intestinali netede au fost determinați în reacția PGA, conform lui Boyden, conținutul de imunoglobuline - prin metoda difuziei radiale simple în agar. Prelucrarea statistică a rezultatelor a fost efectuată utilizând un sistem multicanal pentru reacții serologice simple și multiple, ținând cont de rezultatele negative.

Metoda de tratament statistic utilizată de noi se bazează pe distribuția logaritmică normală a titrurilor de anticorpi; Numerele de serie ale diluțiilor din rândul tuburilor sunt distribuite în conformitate cu legea normală. Mediavalorizarea seriei a fost efectuată după stabilirea poziției tubului cu evaluarea reacției de 2+ în fiecare rând și ținând cont de rezultatele negative, datorită cărora întregul material a participat la tratament.

Fiabilitatea diferenței dintre înălțimea titrurilor de anticorpi la diferite grupuri de pacienți a fost calculată prin testul Student. Corelația dintre titrurile de anticorpi antitumorali și conținutul de imunoglobuline din zer a fost determinată pe un calculator prin programul standard.

Rezultatele studiilor au arătat că la persoanele sănătoase, anticorpi anti-organ cu un titru de 1:16 și peste sunt rareori găsiți; În 2 din 20 de cazuri examinate, s-au detectat anticorpi la țesutul hepatic, în țesuturi renale de 2 până la 1 și la mușchii netezi ai intestinului. Dintre pacientii cu anticorpi hepatitelor virale pentru a tesutului hepatic la un titru diagnostic (01:16) și mai mari au fost găsite în 101 (66%) din cele 153 de examinees țesutului renal - la 13 (21,7%) de 60, și intestin musculaturii netede - în 39 (26,4%) dintre cele 144 examinate. Anticorpii la țesutul hepatic la pacienții cu forme moderate și ușoare ale bolii au întâlnit cu aproximativ aceeași frecvență (36 din 48 și 52, respectiv, 80), la pacientii cu severe - semnificativ mai puțin frecvent (în 4 din 12).

Cu fluxul ciclic de hepatită virală, curba titrurilor de anticorpi pro-hepatici în forme ușoare și moderate ale bolii a avut o creștere accentuată în perioada manifestărilor clinice și biochimice ale bolii. Curba titrurilor anticorpilor musculare netede a repetat curba anterioară, dar la un nivel inferior. Figura arată că, odată cu creșterea severității bolii, titrurile de anticorpi de organe scad semnificativ, cu cele mai mici titruri de anticorpi în formă severă de hepatită virală. La pacienții cu formă malignă, titrurile de anticorpi față de țesutul hepatic au fost deosebit de scăzute și nu au fost detectate autoanticorpi în perioada de comă hepatică profundă.

Atunci când nivelul imunoglobulinelor din serul de sânge a fost examinat simultan, s-au obținut următoarele rezultate.

In formele severe ale bolii, la o înălțime de manifestări clinice observate creștere moderată (1,5-1,8 ori în comparație cu norma) concentrația de imunoglobuline din toate clasele, conținutul IgM egal cu 1,72 ± 0,15 g / l „- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. În perioada convalescenței timpurii, o scădere a nivelului IgM a fost statistic semnificativă. O concentrație crescută de IgA și IgG a persistat.

La pacienții cu formă malignă în perioada de comă hepatică profundă, conținutul de imunoglobulină a avut tendința de a scădea și a fost de 1,58 față de 2,25 g / l în perioada precomatoză.

Rezultatele analizei corelației titrurilor anticorpilor anti-hepatitei și imunoglobulinelor au permis stabilirea unei corelații înalte între anticorpii hepatici și IgM (coeficienți de corelație 0,9 și 0,8).

Deoarece hepatita virală detectat autoanticorpi (protivotkanevye, anticorpi față de componentele celulare, factorii reumatoizi, și altele.), Bazinul comun al imunoglobulina poate fi un anticorp pentru a găzdui țesuturi și celule. Este de asemenea cunoscut faptul că în timpul hepatitei virale acute generat anticorpi pentru a netezi musculare sunt anticorpi IgM, cu toate acestea, este posibil ca un nivel mai scăzut de IgM la pacienții cu hepatită B datorită conținutului mic al anticorpilor serici protivoorgannyh. La pacienții cu formă malignă, în care nu au fost detectați autoanticorpi sau au fost detectați în titruri scăzute, conținutul a scăzut odată cu apariția comăi hepatice profunde.

Astfel, datele studiilor confirmă posibilitatea reacțiilor autoimune la hepatitele virale la copii. Implicarea autoanticorpilor în patogeneza necrozei hepatice este confirmată indirect de o scădere a titrului de autoanticorpi circulanți în forme mai severe ale bolii, în special la pacienții cu formă malignă. Aparent, adâncimea afectării hepatice în hepatitele virale se corelează cu gradul de fixare a anticorpilor pe organ. Tigrii mai mari de anticorpi hepatice și netede în forme hepatice ușoare pot să reflecte un grad scăzut de fixare a acestora.

Studiile efectuate utilizând metoda anticorpilor fluorescenți indică de asemenea includerea ficatului în hepatita virală în procesul imunopatologic. La toți pacienții care au decedat din cauza necrozei hepatice masive și submaxive, a fost detectat conținutul de celule imunoglobulinice în ficat, splină și ganglionii limfatici. Aceste celule au fost localizate atât individual sau în grupuri în jurul hepatocite care au supraviețuit și în celulele hepatice devastate de zonele centrale și germediarnoy dolyut caracteristic □ DN că celulele care conțin IgA, IgG si IgM au fost aproximativ egale. S-au identificat și grupuri de hepatocite luminoase cu imunoglobuline fixate pe suprafața lor.

Pe baza datelor din literatură care indică faptul că ficatul în perioada postnatală, în condiții normale, nu este implicat în imunogeneza și nu conține celule plasmatice și nu imunoglobulinele produse pot fi considerate că atunci când o formă malignă de ficat incluse în procesul de imunopatologice și că grupurile de luminescență specifice hepatocite, aparent, datorită formării complexelor antigen-anticorp. Este cunoscut faptul că complement sau o parte dintre componentele sale în timpul fixării pe antigen-anticorp cauza complexa o serie de procese patologice care contribuie la necroza (coagularea sângelui intravasculară, agregarea leucocitelor în încălcarea integrității membranelor și eliberarea ulterioară a enzimelor lizozomii hidrolitice, eliberarea de histamină și colab.) Nu Este de asemenea exclusă posibilitatea unui efect dăunător direct al anticorpilor fixați asupra hepatocitelor.

Astfel, un studiu cuprinzător al proceselor imunologice la pacienții cu hepatită virală sugerează că, în răspuns la antigene multiple care rezultă din descompunerea autolitice, anticorpii protivoorgannye se acumulează în serul sanguin al pacienților care sunt susceptibile de IgM. Deoarece titrul anticorpilor protivoorgannyh scade odată cu creșterea severității bolii și feliile de ficat monovalent tratate anti-IgM, Ig-IgA- și seruri fluorescente detectate complexe antigen-anticorp, putem presupune ca hepatita virala autoanticorpi de fixare în țesutul hepatic. Acest proces este deosebit de intens în formele severe ale bolii. Antiantigele fixe sunt capabile să aprofundeze procesul patologic în ficat. Acest lucru probabil organ și manifestă rolul de anticorpi in patogeneza necrozei hepatice în hepatita virală.

Ipoteza patogenezei necrozei hepatice masive la hepatita virală

Rezultatele studiului global al peroxidării lipidelor, marker hidrolaze lizozomale împreună cu inhibitorii lor, imune și autoimune schimbări de stare permit prezentarea patogeneza necrozei hepatice urmeaza.

Virusurile hepatitice tropism datorate celulele epiteliale ale ficatului penetrează hepatocitelor, unde interacțiunea cu macromolecule biologice (eventual cu componente ale membranei reticulului endoplasmatic, capabil să participe la procesele de detoxifiere, prin analogie cu alți agenți de deteriorare, așa cum sa arătat în raport cu tetraclorura carbon, se formează radicali liberi care acționează ca inițiatori ai peroxidării lipidelor lipidelor membranei celulare. Lipide conduce la schimbări în organizarea structurală a componentelor lipidice ale membranelor din cauza grupurilor formării gidroperekicnyh, care determină apariția unor „găuri“ în bariera hidrofobă a membranelor biologice și crescând astfel permeabilitatea lor. Devine posibilă mișcare a substanțelor biologic active, prin gradientul de concentrație. Deoarece concentrația enzimei în celulele zeci sau chiar îndoiți de mii de ori mai mare decât în spațiul extracelular, creșteri ale activității enzimelor serice a unui citoplasmatic, mit hondrialnoy și alte localizare lizozomală, care indică în mod indirect scăderea concentrației lor în structurile intracelulare și, în consecință, a redus transformările chimice de tratament bioenergetic. Substituirea ionilor de sodiu și de potasiu de calciu intracelular mărește distrugerea în fosforilării oxidative și promovează acidoza intracelulara (acumularea H ioni).

Mediul de reacție modificat în hepatocite și perturbarea membranelor subcelulare organizării structurale conduc la activare și lizozomale ieșire vacuole hidrolaze acide (PHK-aza, DNA-aza si catepsinele al.). Aceasta este, într-o anumită măsură, facilitată de o scădere a activității inhibitorilor proteinază-a2-macroglobulină și a1-antitripsinei. Acțiunea enzimelor proteolitice duce în cele din urmă la dezintegrarea celulelor hepatice cu eliberarea componentelor proteice. Acestea pot acționa ca autoantigeni și, împreună cu virusul hepatotropic, stimulează formarea de anticorpi anti-hepatiți specifici capabili de a ataca parenchimul hepatic. Aceasta poate fi etapa finală a apariției modificărilor ireversibile ale parenchimului hepatic. Problema sensibilizării limfocitelor T și B și participarea acestora la patogeneza necrozei hepatice masive necesită studii suplimentare.

Produsele de peroxidare lipidică, care controlează, așa cum sa dovedit acum, permeabilitatea membranelor celulare, declanșează procesul patologic. Rezultatele studiilor au arătat o creștere accentuată a proceselor de peroxidare din primele zile ale bolii la hepatitele virale.

O ipoteză despre rolul peroxidării lipidelor și a morții celulare a fost prezentată și susținută de Yu A. Vladimirov și A.I. Archakov (1972). Conform acestei ipoteze, în condiții de aprovizionare cu oxigen suficient orice tip de leziuni tisulare la o anumită etapă implică oxidarea lanț radical de lipide și dăunează celulei datorate perturbărilor severe a permeabilității membranelor celulare și inactivarea enzimelor și a proceselor esențiale. Printre consecințele formării excesive a peroxizilor lipidici, potrivit autorilor, esența poate fi acumularea de Ca2 + în celulă, decuplarea timpurie a fosforilării oxidative și activarea hidrolazelor lizozomale.

Studiile au arătat că, în hepatita virală, se observă o creștere accentuată a activității hidrolazelor acide, iar mișcarea electroliților de-a lungul gradientului de concentrație este observată în mod regulat.

În ipoteza propusă de patogeneza necrozei hepatice, reacțiile deconectate de fosforilare oxidativă servesc ca o cauză directă a decesului hepatocitelor în stadiile incipiente ale bolii. Acest proces implică participarea hidrolazelor lizozomale și este probabil să fie limitat în stadiul inițial cu dezintegrarea autolitice a hepatocitelor individuale și eliberarea complecșilor antigenici. Totuși, în viitor, procesul devine avalanșă. Există mai multe motive pentru acest mecanism de dezvoltare a procesului.

În primul rând, oxidarea peroxidului a lipidelor prin natura sa are un caracter de avalanșă în lanț, astfel încât, la înălțimea bolii, se acumulează o cantitate suficientă de produse toxice de peroxid. Ele provoacă polimerizarea proteinelor, distrug grupările sulfhidril ale enzimelor, perturba organizarea structurală a membranelor celulare, ceea ce duce în cele din urmă la disocierea totală a fosforilării oxidative. În al doilea rând, la înălțimea bolii, activitatea hidrolazelor lizozomale este deosebit de ridicată: efectul lor patologic este facilitat de dezorganizarea structurală completă a celulei și de o scădere bruscă a activității inhibitorilor de proteoliză. Și, în final, în sânge până în această perioadă, se acumulează titruri suficient de mari de anticorpi anti-hepatice, care dăunează parenchimului hepatic.

Apariția unei necroza hepatica masiva care precede producția intensivă a virusului, așa cum este evidențiat prin prezența AgHBs și AgHBe în sânge în primele stadii de dezvoltare a formelor maligne ale hepatitei. Simultan constant scăderea numărului de limfocite T în creșterea aparentă în conținutul celulelor B și a observat în fluxul de ejecție de sânge de concentrații mari de imunoglobuline, în principal IgM. Aceste date se corelează bine cu datele pe care multi pacienti cu curs malign al hepatitei B este mai mare de anti-HBG-IgM, în timp ce cu un curs favorabil al bolii anti-HBe în perioada acută se găsesc foarte rar.

Antigene insuficiente și tranzitorii de detectare a VHB in sange in hepatita fulminantă este greu de explicat încetarea bruscă a produselor lor; cel mai probabil, acestea sunt produse din abundență, dar sunt in sange si ficat blocat de un exces de anticorpi, așa cum este indicat prin detectarea complexelor de HBsAg-anti-HBs în picătura de sânge titruri umorale de autoanticorpi și fixarea imunoglobulinei pe hepatocitele au murit de necroza hepatica masiva. Se poate presupune că, ca urmare a infekta masive infestare (de obicei, pacienții care au primit transfuzii de sânge și componente sanguine) în organism există un răspuns imun de mare rezistență de tip IgM-răspuns, care este puțin afectat de influența celulelor T și duce la blocarea virusului în situ și, în consecință, la moartea celulei infectate. Deoarece există o invazie masivă a virusului are loc și distrugerea masivă a datorat țesutului epitelial prezentat în mecanismele Schema.

În scădere numărul de celule T, in special la pacientii in coma, si pareza capacitatea functionala a limfocitelor (Rosetting la RBTL pâine prăjită și RTML, nici redistribuirea subpotgulyatsiyah limfocitelor T, și permeabilitate crescută a membranelor de limfocite devin fenomene secundare datorate efectelor toxice asupra celulelor metaboliților imunocompetente și radicalii metabolismul intermediar incomplet.

În concluzie, trebuie subliniat faptul că ipoteza de mai sus patogenezei formelor severe ale bolii poate fi extinsă la cazurile de hepatită virală cu un curs favorabil, stai doar dispun de faptul că toate link-urile din patogeneza a realizat astfel un nivel calitativ diferit. Spre deosebire de formă malignă, cu un curs favorabil al peroxidării lipidelor hepatitei virale amplificat nu este atât de semnificativ: activarea hidrolazelor acide duce numai la autolizei limitată cu eliberare complex antigenic irelevant, prin urmare, fără autoaggression masivă. Asta este, toate link-urile din patogeneza la un rezultat favorabil sunt efectuate în cadrul organizării structurale în curs de desfășurare a parenchimului hepatic și caracterul adecvat al sistemelor de protecție, iar acest proces nu are o astfel de forță distructivă, la fel ca în hepatita fulminantă.

Simptomele hepatitei maligne

Simptomele clinice ale formei hepatice maligne depind de prevalența necrozei hepatice masive, de rata de dezvoltare a acestora, de stadiul procesului patologic. Pentru a distinge perioada inițială de boală, sau perioada de precursori, timpul necrozei hepatice masive (care de obicei corespunde unei precoma de stat), iar perioada funcțiilor decompensării hepatice rapid progresiva manifestata clinic coma si coma I II.

Boala de multe ori incepe acut - temperatura corpului crește la 38-39 ° C, există letargie, slăbiciune, somnolență, uneori, crize de anxietate sau de excitație cu motor alternativ. Tulburările dispeptice sunt exprimate: greață, vărsături (adesea repetate), uneori diaree. Cu toate acestea, nu toate aceste simptome apar în prima zi a bolii. Printre pacienții observați, debutul acut a fost de aproape 70%, vărsăturile repetate au fost semnalate la jumătate, anxietatea cu tulburări de somnolență - în 40%, diaree - la 15% dintre pacienți. În unele cazuri, simptomele de intoxicare au fost absente la început, iar apariția icterului a fost considerată debutul bolii. Durata perioadei de pre-icter cu formă malignă este mică: până la 3 zile - în 50%, până la 5 zile - la 75% dintre pacienți.

Cu apariția icterului, starea pacienților se deteriorează rapid: simptomele de creștere a intoxicației, vărsăturile devin frecvente și cu un amestec de sânge. Icterul este însoțit de un sindrom hemoragic rapid progresiv, mărimea ficatului scade și apar simptome de insuficiență cardiovasculară.

Tulburări neuropsihiatrice. Principalul și cel mai vechi semn clinic al dezvoltării formei maligne la copiii mici este agitația psihomotorie, în care există o preocupare accentuată, plânsul nepăsător, țipătul. Atacurile durează ore întregi, de obicei apar pe timp de noapte. Copilul este rupt, cere o mână, în căutarea piept mamei încearcă să suge lacomie, dar apoi cu un strigăt refuză pieptul, picioarele Sucitu, datul din cap. Cauza acestei excitații este, cel mai probabil, înfrângerea centrelor subcortice, manifestată în stadiile incipiente ale bolii prin dezinhibarea gangliei subcortice și bazale. În ceea ce privește dezvoltarea și aprofundarea insuficienței hepatice și dezvoltarea comăi hepatice, se dezvoltă un proces de frânare, răspândit la nodurile subcortice, tulpina creierului și cortexul cerebral.

Frecvența simptomelor clinice la diferite perioade ale formei maligne de hepatită virală (%)

Simptom clinic	Perioadă
	Debutul bolii	Comă	Comă
Moleșeală	100	100	100
Deteriorarea apetitului, Anshexia	42.2	100	100
Vărsături repetate sau repetate	44.4	66,6	97.7
Vărsături cu un amestec de sânge	17.7	66,6	86.6
Face griji	64.4	86.6	95.5
Inversiunea somnului	26.6	42.2	64.4
Hămăit	26.6	44.4	66,6
Sindromul convulsiv	22.22	53.3	84.6
Creșterea temperaturii corpului	48,8	31.3	46,6
Tahicardie	45.4	81,5	85.2
Respirație toxică	13 3	55.5	86.6
Erupții hemoragice	40	62.2	66,6
Îndepărtarea țesuturilor	17.7	33.3	41.5
Distensie abdominală	26.6	64.4	91,5
Ascita	-	4.4	8.8
Miros de ficat	-	28,8	40.0
Simptomul hipocondrului gol	-	6.8	60.4
Anurie	-	_	31.1
Sol	-	-	15.5
Edem pulmonar	-	-	13.5

La copii și adulți mai mari, printre simptomele care indică implicarea SNC, trebuie notat instabilitatea psihicului, iritabilitatea, dezorientarea în timp și spațiu. Copiii mai în vârstă se pot plânge de crize de dor, memoriile de memorie, tulburări de scriere de mână. Progresia ulterioară a acestor simptome poate fi însoțită de psihoză acută și stare delirantă cu excitare motorică, delir, halucinații. În stadiul final al bolii, se observă o stare de excitare și convulsii.

Conform cercetărilor, copiii din primele luni de viață, schimbări în sistemul nervos central, caracterizată prin apariția unor simptome cum ar fi anxietatea, strigatele, somnolență, bărbie tremurături, convulsii tonico-clonice, și în cazurile avansate otmechatis scădere a reflexelor tendinoase, alterarea stării de conștiență și de multe ori - apariția unor diferite rapoarte patologice (proboscis, simptom Babinsky, oprire clonus).

Caracteristică pentru forma malignă la adulți a "tremuratului tremor", pe care mulți autori le acordă copiilor de vârstă mică pentru diagnosticul de comă hepatică iminentă, nu este observat. De obicei, acestea au înțepături involuntare haotice ale degetelor, mai puțin perii. Multe dintre aceste simptome, indicând înfrângerea sistemului nervos central, apar chiar înainte de apariția stării precomate, dar cel mai adesea și cel mai des apar în perioada de comatoză.

Vărsarea este un semn caracteristic al unei forme de hepatită maligne. Dacă în variante virale de hepatită virală vărsături apare în perioada pre-zheltushnom, atunci la pacienții cu formă maligne, este repetată, pe tot parcursul bolii. La copiii mici, în plus față de aceasta, există frecvente regurgitări frecvente. La începutul bolii, vărsăturile se produc, de obicei, după ingerarea alimentelor, a apei sau a medicamentelor, apoi apare spontan, adesea având culoarea cafelei. Adaosul de sânge în masele de vomă se observă numai la pacienții cu formă malignă. Acest simptom indică apariția unor tulburări severe în sistemul de coagulare a sângelui. Un amestec de sânge poate fi inițial nesemnificativ, o culoare maro închis se observă numai în porțiuni individuale ale vărsăturilor, astfel încât acest simptom important nu este uneori înregistrat. Cu hemoragie abundentă gastrică și intestinală, care apare, de obicei, la înălțimea manifestărilor clinice de formă malignă, petele de vărsături devin mai intense și dobândesc o culoare maro închis. Se prezintă, de asemenea, scaun întunecat. Printre copiii pe care i-am observat, se observă vărsături repetate la toate, vărsături cu un amestec de sânge - în 77%, scaun de taru (melena) - în 15%.

În plus, au fost sângerări nazale, hemoragii minore și chiar ecimoză pe pielea gâtului, trunchiului, mai puțin frecvent pe membre.

Pot apărea hemoragii în mucoasa cavității orofaringiene și sângerări uterine. În centrul sindromului hemoragic se află o încălcare bruscă a sintezei în ficat a factorilor de coagulare și a daunelor toxice vaselor de sânge. O mare importanță se acordă coagulopatiei de consum (coagulare intravasculară), care se desfășoară pe fondul creșterii activității factorilor de procoagulare. Se crede că procesul de coagulopatie se desfășoară în principal prin tromboplastina eliberată din hepatocite necrotice și, eventual, prin acțiunea virusului asupra celulelor endoteliale și a trombocitelor.

Sindromul hemoragic poate fi privit ca un semn tipic al unei forme maligne de hepatita B. Conform studiului, erupții cutanate hemoragice pe piele și membranele mucoase vizibile au fost prezente la 66,6% dintre pacienți și au fost găsite în toate cazurile cu rezultatul legal al studiului morfologic al hemoragiei în organele interne: de multe ori - sub pleura, în epicardului, substanța creierului, plămâni, ficat, stomac și intestin, cel puțin - în rinichi, splină, timus, și, uneori, în glandele suprarenale, pancreas, mușchiul cardiac și mezenter.

Miros miros (Peach Peach) poate fi de asemenea considerat un semn patognomonic al unei forme maligne a bolii. De obicei seamănă cu mirosul de ficat proaspăt proaspăt. Cel mai bine este să prindeți atunci când pacientul respiră, dar aproximativ același miros ca urina, voma, rufe contaminate. Se presupune că acest semn se datorează unei încălcări a metabolismului metioninei, ca urmare a acumulării în sânge a metil mercaptanului care dă un miros caracteristic. Apariția unui miros aproape întotdeauna indică o leziune hepatică severă, dar nu se întâmplă în toate cazurile de forme maligne de hepatită. Acest simptom este observat numai la o treime din pacienți.

Febra este de obicei în perioada terminală a formelor maligne, dar uneori apare la momentul o reducere acută a dimensiunii ficatului, care ne face sa ne gândim la febra relație cu dezintegrarea parenchimului hepatic. La pacienții cu afecțiuni maligne, a fost observată febră în 46,6% din cazuri. Temperatura corpului a atins 40 ° C și peste. În perioada terminală, febra a fost persistentă și nu a răspuns la medicamente antipiretice. Se poate presupune că hipertermia la acești pacienți a fost rezultatul unei deteriorări severe a regiunii diencefalice, cu încălcarea funcției centrului termoregulator.

La unii pacienți, boala poate să apară la temperatura corporală normală. Uneori apariția febrei este asociată cu stratificarea afecțiunilor intercurente - boli respiratorii acute, pneumonie etc.

Prin natura sa, febra sub formă malignă nu are caracteristici specifice. Cel mai adesea, temperatura corpului crește treptat sau în trepte. Există cazuri în care se ridică rapid la valori ridicate.

Sindromul de durere poate fi atribuit semnelor precoce ale bolii maligne. Adulții se plâng, de obicei, de dureri dureroase și dureroase în hipocondrul drept. Uneori există dureri ascuțite care, în unele cazuri, se aseamănă cu un atac de colelitoză sau apendicită acută. Apariția durerii la copiii mici este în primul rând o dovadă a anxietății acute și a țipărilor periodice, atunci când încercați să palpați ficatul, există anxietate motorică și un strigăt crește.

Cauzele durerii, cel mai probabil, sunt necroza și decolorarea autolitice a parenchimului hepatic. Mai puțin important, aparent, este înfrângerea tractului biliar, a capsulei și a pancreasului.

Reducerea acută a mărimii ficatului este unul dintre semnele cele mai caracteristice ale unei forme maligne în curs de dezvoltare. La decedat, o scădere a greutății organului este de 1,5-2 sau chiar de 3 ori. Este important să se acorde atenție ratei de reducere a dimensiunii hepatice și consistenței acesteia. În primele etape ale dezvoltării bolii, ficatul este încă în mod obișnuit mărit, dar devine mai puțin dens, chiar și în aluat, în consistență. Mai mult, începe o scădere rapidă a ficatului, iar rata acesteia reflectă dinamica dezvoltării necrozei masive a parenchimului hepatic, a decăderii și a autolizei. În cazurile ostroprotekayuschih formă malignă de dimensiuni hepatice este de obicei redusă destul de repede, literalmente in 12-24 ore, cu tunete cav în timpul bolii - treptat, sacadat, fiecare reducere ulterioară în organism este insotita de simptome crescute de intoxicație. Uneori, în boala acută, scăderea dimensiunii ficatului nu este atât de rapidă - în 2-3 zile; în unele cazuri cu fluxul de fulgere este imposibil să se detecteze acest proces, deoarece deja la admitere dimensiunile ficatului sunt mici (marginea sa este palpabilă la arcul costal și are o consistență testiculară). Reducerea dimensiunii ficatului este de obicei observată în cazurile de comă hepatică în hepatita cronică. Această circumstanță trebuie luată în considerare la diagnosticarea formelor maligne.

Icterul la apariția formei maligne a bolii crește rapid și atinge un maxim în perioada de comatoză. Cu toate acestea, forme maligne apar, de asemenea, cu icterism relativ slab exprimat. De obicei, acest lucru se întâmplă atunci când boala fulminanta atunci când are loc necroza masivă în perioada primară, preicteric a bolii, dar, ocazional, un icter ușoară se întâmplă și formele subacute de cancer. Cu toate acestea, la acești pacienți, chiar la începutul bolii, icterul este clar pronunțat, apoi, înainte de declanșarea comăi, începe să scadă și în perioada de comatoză poate fi deja slab. În cazuri rare, cu forme maligne, se poate observa și caracterul recurent al icterului.

Evaluând icterul ca indicator al severității, trebuie subliniat că la copiii din primul an de viață conținutul mediu de bilirubină din sânge în forme maligne este semnificativ mai mic decât la copiii mai mari cu forme similare ale bolii. Deci, conform datelor noastre, la copiii mici acest indicator a fost la înălțimea formei maligne în limitele de 137-222 μmol / l, în timp ce la copiii mai mari a fost de peste 250 μmol / l cu aceleași forme.

Modificări ale sistemului cardiovascular se observă la toți pacienții cu boală malignă. De obicei, ele se caracterizează prin apariția tahicardiei și scăderea presiunii arteriale - mai puțin frecvent sistolice, mai des diastolice. Într-o comă, poate exista o scădere a activității cardiovasculare prin tipul de colaps. La înălțimea manifestărilor clinice, uneori există o perturbare a ritmului pulsului sub formă de extrasistol în asociere cu tahicardia. Se crede că apariția prematura a tonusului II din cauza golirea accelerată a inimii ("ciocănitoarea ciocănitoare") este tipică pentru formele maligne. Acest fenomen apare ca urmare a încălcărilor grave ale procesului de contracție din mușchiul inimii.

Odată cu progresia formei maligne în faza terminală în modificări ale sistemului cardiovascular sunt adesea alăturat fenomenului eșec cardiopulmonare, după cum reiese din cresterea paloare, cianoză, edem pulmonar.

Modificările sistemului cardiovascular la pacienții cu forme maligne, pe de o parte, pot fi explicate prin efectul extracardic în legătură cu. înfrângerea sistemului nervos central (creier mijlociu și alungit), precum și a sistemului nervos autonom; iar pe de altă parte - cu dezvoltarea insuficientei hepatice gepatokardialnogo sindrom așa-numita din cauza tulburări metabolice în miocard (insuficiența cardiacă dinamică de energie cauzată de violarea metabolismului ATP).

Cu toate acestea, indiferent de mecanismul afectării cardiovasculare în practică, este important să se știe că apariția tahicardiei în hepatitele virale este un semn prognostic nefavorabil.

Modificările electrocardiografice în formă malignă sunt exprimate în aplatizarea și coborârea valului T, alungirea QT integrat și adesea în omisiunea intervalului ST.

Modificările patologice din inimă se caracterizează prin dilatarea cavităților sale și a proceselor distrofice brute în miocard.

Modificările din partea organelor respiratorii la pacienții cu formă malignă constau în apariția dispneei (respirația toxică zgomotoasă); Pe măsură ce coma se adâncește, respirația devine intermitentă, cum ar fi Kussmaul sau Cheyne-Stokes. În stadiul final, respirația poate fi redusă drastic. Apare și progresează rapid edemul pulmonar. La acești pacienți, un număr mare de raluri de dimensiuni diferite tasat umede, gura și nasul lichid înspumat alocat, uneori amestecat cu sânge (edem pulmonar hemoragic).

Pentru diagnosticare, este deosebit de important ca schimbările din partea organelor respiratorii la pacienții cu formă malignă sub formă de dispnee toxică să apară adesea în primele etape ale dezvoltării necrozei hepatice.

Modificări ale rinichilor sunt observate la toți pacienții cu formă malignă. Cantitatea zilnică de urină excretă este redusă semnificativ deja în stadiile incipiente ale bolii, care este de importanță diagnostică. Uneori, cu progresia procesului se poate produce anurie. În aceste cazuri, boala, de regulă, are un prognostic proastă. Și, dimpotrivă, o creștere a diurezei, în special a poliuriei, poate fi considerată un semn prognostic favorabil, o criză aparte, după care începe o recuperare treptată.

Odată cu scăderea diurezei, forma malignă poate fi însoțită de o creștere moderată a conținutului de azot rezidual, cu o scădere simultană a inulinei și a creatininei, progresia hiponatremiei și a hipokaliemiei. Scăderea plasmotocului renal și, în special, a filtrației glomerulare. Aceste modificări pot fi interpretate ca un sindrom hepatorenal. O importanță majoră în încălcarea stării funcționale a rinichilor este administrarea hormonală, în special a sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Conform cercetării, la pacienții cu formă malignă, sinteza, scindarea și inactivarea anumitor hormoni sunt sever afectate.

Din partea cortexului suprarenal, se remarcă orientarea promineralocorticoid pronunțată cu semne de hiperaldosteronism. Acumularea în sânge a aldosteronului duce la o întârziere a sodiului și a potasiului, ceea ce duce la o creștere a reabsorbției apei în rinichi, ceea ce determină reținerea acestuia în organism. Din punct de vedere clinic, acest lucru se manifestă prin pastozitatea țesuturilor și chiar prin ascite. Cu toate acestea, sindromul edemato-ascitic, am observat numai în cursul subacut al formei maligne. În cazurile cu evoluție acută a bolii, disfuncția renală a fost de asemenea pronunțată, însă nu a existat un sindrom edemato-ascitic.

Ar trebui să se presupună că încălcările funcției renale la pacienții cu forme maligne se datorează multor factori. Printre acestea, un loc important aparține modificărilor morfologice în nochek parenchimului, care au cauzat aparent atât cu reacțiile imunologice inițiate de un virus, și efectele toxice ale multor produse ale metabolismului deranjat. Tulburări importante și funcționale (majoritatea extrarenale) asociate cu acumularea în sânge a aldosteronului și a hormonului antidiuretic al glandei pituitare. Un rol important îl joacă acidoza metabolică și tulburările echilibrului apă-electrolitic, precum și hipoproteinemia progresivă rapidă.

Astfel, pacienții cu forme maligne simptomelor clinice mai constantă - agitație repetate vărsături amestecate cu sânge, tahicardie, respirație toxică, balonare, marcata sindrom hemoragic, febra si reducerea diurezei important de subliniat faptul că simptome cum ar fi tipul de vărsături zaț, inversiuni de somn, sindromul convulsiv, hipertermie, tahicardie, toxice hepatice respirație miros, de reducere a dimensiunii ficatului sunt observate doar în formele maligne ale bolii. În urma acestor simptome sau simultan cu acestea apare întreruperea conștienței cu o imagine clinică caracteristică a comăi hepatice.

Diagnosticul hepatitei maligne

Pentru diagnosticarea precoce a formei maligne, rata creșterii icterului și nivelul seric al bilirubinei sunt importante. În formă malignă, conținutul de bilirubină în sânge crește foarte rapid și atinge valorile maxime deja în a 3-a zi de la debutul icterului. O importanță deosebită este creșterea rapidă a nivelurilor serice ale bilirubinei neconjugate. Ca urmare, raportul dintre bilirubina libere conținutul fracției conjugate se apropie de unitate, și, uneori, mai mult de unul, în timp ce la pacienții cu severă, fără dezvoltarea unei necroză hepatică masivă, această cifră este întotdeauna mai mică decât unitatea. Cu toate acestea, amploarea sa are o valoare prognostică numai în cazul unui conținut ridicat de bilirubină totală în serul de sânge; iar severitatea imaginii clinice trebuie luată în considerare.

Pentru formele maligne caracteristice de disociere a bilirubinei enzimatice - cu niveluri crescute ale bilirubinei serice există o scădere a activității citoplasmatice, mitocondriale, lizozomale și alte enzime. Acest proces este asociat cu descompunerea parenchimului hepatic și, prin urmare, prin determinarea activității enzimelor cu diferite subkletochnoylokalizatsiey, pot fi setate nu numai localizarea structurii primare a prejudiciului hepatocitului, dar și etapa la care celulele functioneaza tulburari devin ireversibile.

Conform studiilor, activitatea tuturor enzimelor citoplasmatice, mitocondriale și lizozomale este cea mai mare timpuriu în formele maligne ale bolii, în viitor, cu creșterea simptomelor toxice și pentru a reduce dimensiunea ficatului, activitatea lor scade rapid. Activitatea dinamică se încadrează în mod semnificativ diferite în grupurile de enzime, care să reflecte starea diferitelor structuri subcelulare. Esența acestei diferențe este că activitatea enzimelor lizozomale ca o reducere a dimensiunii ficatului scade în special rapid într-o perioadă de coma hepatică profundă, în general, nu a fost detectată, în timp ce activitatea mitocondriale și citoplasmatice enzimelor scade încet, și chiar imediat înainte de serul morții determinat activitatea crescută a acestor enzime. Datele noastre sugerează că moartea hepatocitelor în forme maligne, apare ca urmare a epuizării sistemelor de enzime lizozomale, iar sistemul ulterior complet dezorganizată mitocondrial enzima, cea mai lungă conservată capacitatea funcțională a matricei citoplasmatice.

Indici foarte indicatori și lipidograme. La pacienții cu formă malignă, conținutul de beta-lipoproteine, trigliceride, colesterolul liber și ester-legat este redus drastic. Raportul de esterificare al picăturilor de colesterol. Mai ales lipoptroteidy beta semnificativ al cărui conținut începe să scadă deja în stadii foarte timpurii ale unei necroză hepatică masivă, atunci când manifestările clinice și parametrii biochimici normali nu au fost încă indică gravitatea deosebită a bolii hepatice.

O valoare auxiliară pentru diagnosticarea formelor hepatice maligne poate avea schimbări în sângele periferic. La forme maligne deja în stadiile incipiente, deseori există o anemie moderată de caracter microcipic, se urmărește tendința exactă de scădere a cantității de hemoglobină și trombocite. Din partea sângelui alb este mai frecvent observată leucocitoza, mai pronunțată în perioada precomatoză; caracterizată prin neutrofilie, cu o schimbare a stabului (uneori până la forme tinere și mielocite), limfopenie și eozinopenie; RTE, ca regulă, este redusă.

Pentru diagnosticarea precoce a formelor maligne, este de asemenea important să se detecteze în circulația liberă a anticorpilor împotriva antigenului de suprafață - anti-HBs. Potrivit cercetării, anti-HBs au fost adesea detectate deja în stadiile incipiente ale formelor maligne, în timp ce în boala benignă au fost detectate nu mai devreme de 2-3 luni de la apariția hepatitei.

[12], [13], [14], [15], [16],

Tratamentul formelor maligne de hepatită virală și comă hepatică

Pacienții cu hepatită fulminantă și comă hepatică trebuie tratați în unitatea de terapie intensivă a Clinicii de Boli Infecțioase sau într-un centru de hepatologie specializat.

În dieta pacienților, conținutul de proteine este semnificativ limitat - până la 0,5 g / kg pe zi, urmată de o creștere pe măsură ce boala se îmbunătățește la 1,5 g / kg. Odată cu dezvoltarea comăi hepatice, proteinele și grăsimile sunt complet excluse din dietă. După ce pacientul părăsește starea de comatoză, conținutul de proteine din diete crește treptat până la 20 g și în continuare la 40-50 g, în principal datorită produselor lactate. Valoarea energetică a unei diete zilnice este de 900-1200 kcal. Se recomandă sucuri de fructe și legume, bulion de trandafir sălbatic, jeleu, jeleu, miere, supe mucoase, brânză curățată, unt unsal cremos. Alimentați pacientul la fiecare 2 ore; alimentele sunt date într-un fel ras.

Ziua care furnizează nevoile energetice ale corpului pentru comă este administrarea parenterală a soluției de glucoză 10%. În timp ce mențineți actul de înghițire, pacientul este prescris 20-40% soluție de glucoză, sucuri de fructe și legume pentru băut.

Pentru nutriția enterală, se utilizează formulări care conțin arginină, nucleotide purinice, acizi grași omega-3. Intrarea nutritivă contribuie la conservarea barierei protectoare a mucoasei intestinale, care împiedică translocarea microbilor patogeni în patul vascular.

Decontaminare intestinală Held. În acest scop, pacienții fac clisme de curățare, lavaj gastric și a repetat administrat enteral antibacterieni :. Peniciline semisintetice, aminoglicozidele, metronidazol etc. Intestinului decontaminare pacienții cu hepatită fulminantă reduce incidența complicațiilor infekggionnyh până la 20%.

Nu există terapie etiotropică pentru hepatita virală fulminantă. Utilizarea preparatelor interferon-alfa recombinante în imunopatogeneza Shibu a necrozei hepatice acide subiective și masive este ineficientă.

Detoxifierea este extrem de important în tratamentul pacienților cu encefalopatie hepatică și comă. In aceasta combina, administrarea parenterală a soluțiilor de concentrație scăzută de glucoză și soluții cristaloide polyionic. Gemodeza eficientă combinație, soluție de glucoză și soluții cristaloide polyionic. Având în vedere emergența la o necroză acută masivă a tulburărilor microcirculației hepatice, crearea condițiilor de dezvoltare a „nămol“ eritrocite tromboze ulterioare și diseminat spori autoliza în terapia pacienților cu coma hepatică se adaugă, prin introducerea unei soluții de dskstrana moleculară mică - reopodiglyukina. Potrivit Mikhailenko AA și VI Pokrovsky (1997), inclusă în programul de tratament al pacienților cu coma hepatică au contribuit ieșire reopodiglyukina din coma au fost tratate cu 4 din 5 pacienți, comparativ cu 3 din 14, nu au primit de droguri.

Lupta cu edem cerebral se efectuează prin injectarea intravenoasă de 20% soluție de manitol - numirea sa la pacienții cu comă hepatică a crescut proporția pacienților supraviețuitori de la 5,9 la 47,1%.

Având în vedere tulburările de apă-electrogrolit în insuficiență fulminantă, este necesar să se controleze nivelul de potasiu și corecta hipokaliemie.

Trebuie amintit faptul că terapia de perfuzie la pacienții cu o formă malignă de hepatită trebuie efectuată sub controlul strict al diurezei, deoarece introducerea excesivă de lichid devine una dintre cauzele de edem cerebral, care apare atunci cand insuficienta hepatica komatogennoy.

În legătură cu căderea funcției de detoxifiere a ficatului, aceasta trebuie compensată cu medicamente. Una dintre ele este reamplajul intern de droguri. Acest medicament de perfuzare IV este o soluție echilibrată de perfuzie izotonică de perfuzie pe bază de acid succinic. Are efecte antihipoxice și antioxidante. Reamberin activează sistemul antioxidant al enzimelor și inhibă procesele de peroxidare a lipidelor în organele ischemice, oferind un efect stabilizator al membranei asupra celulelor creierului, ficatului și rinichilor; în plus, are un efect moderat diuretic.

Unul dintre momentele discutabile ale terapiei intensive pentru condițiile de comatoză este utilizarea glucocorticoizilor. De la publicarea lucrării lui H Ducci și k. Catz în 1952, numirea glucocorticoizilor în insuficiența hepatică comatogenă a devenit obligatorie. Mulți cercetători observă un risc ridicat de efecte secundare ale glucocorticoizilor - stimularea catabolismului proteic cu creșterea azotemiei, dezvoltarea de complicații septice și ulcere gastrointestinale.

K. Mayer (2000) consideră că glucocorticoizii în hepatitele fulminante sunt contraindicate.

Conform observațiilor clinice efectuate la copii și adolescenți cu glucocorticoizi formă malignă a hepatitei virale, in special inainte de dezvoltarea comei, dă un rezultat pozitiv și contribuie la supraviețuirea pacienților. Se recomandă efectuarea unui curs de terapie hormonală (7-10 zile), cu doza maximă de glucocorticoizi prescrise timp de 1 până la 2 zile, urmată de o reducere semnificativă a dozei de medicament timp de 4-7 zile.

Având în vedere rolul patogenetic al enzimelor proteolitice în dezvoltarea autoliză hepatitei fulminante in timpul tratamentului in formele maligne ale hepatitei virale includ inhibitorii proteoliza: aprotinin (trasilol, gordoks, contrycal) în regimul de dozare, adecvată vârstei.

Una dintre metodele de terapie pentru coma hepatică este anestezia sistemului nervos central, bazată pe utilizarea oxibutiratului de sodiu. Acest medicament nu numai că elimină agitația psihomotorie, dar, de asemenea, încetinește rata progresiei comă. În centrul protecției anestezice a sistemului nervos central, este probabil ca un anestezic să rupă cercul vicios al impulsurilor patologice de la centru la periferie, care se dezvoltă cu insuficiență hepatică comatogenă.

În stările comate, hemostaza este corectată cu heparină, fibrinogen, acid aminocaproic, precum și cu transfuzia de plasmă proaspăt congelată. Mecanismul acțiunii terapeutice a plasmei este asociat cu efectul de detoxifiere, corecția deficienței proteinelor plasmatice, care contribuie la asigurarea transportului, funcția oncotică a sângelui și normalizarea proceselor metabolice. De asemenea, puteți utiliza soluții concentrate de albumină și proteine (un complex al tuturor fracțiunilor de proteine din plasmă). Prin efectul lor hemodinamic, acestea depășesc plasma nativă, ceea ce face ca utilizarea lor să fie preferabilă în corectarea tulburărilor hemodinamice, edemului cerebral, edemului pulmonar.

Metodele extracorporale de detoxifiere, cum ar fi dializa și hemoperfuzia sorbentului (hemoragie), au fost utilizate pentru a trata pacienții cu insuficiență hepatică fulminantă. Aceste metode reduc în mod semnificativ manifestarea encefalopatiei în afecțiunile hepatice cronice, dar ele sunt ineficiente la pacienții cu hepatită fulminantă.

Aplicarea plasmafereza de volum mare, cu înlocuire de plasmă de 1 litru / oră timp de 3 zile îmbunătățește parametrii hemodinamici și fluxul sanguin cerebral, reduce simptomele de encefalopatie, nivelurile bilirubinei și normalizarea timpului de protrombină la pacienții cu insuficiență hepatică fulminantă. Cu toate acestea, reducerea mortalității nu este marcată.

Ficat artificial cu hepatită malignă

Ca ficat artificial, se utilizează celule hepatoblastomice umane și hepatocite de porc. Plasma sau sângele unui pacient cu insuficiență hepatică fulminantă este trecut printr-o rețea de tuburi capilare permeabile subțiri plasate într-o cameră care conține o cultură de hepatocite. Scopul utilizării unui ficat artificiale este de a crea condiții pentru restaurarea funcției hepatice a pacientului sau de al înlocui atunci când se prepară un transplant de organ donator.

Utilizarea ficatului artificial a început recent, iar multe aspecte tehnice și parametri trebuie elaborate. Se raportează că, atunci când se utilizează un sistem cu hepatocite de porc la pacienții cu insuficiență hepatică fulminantă, există o scădere a presiunii intracraniene și stadiul encefalopatiei.

Trebuie să se stabilească dacă un ficat artificial poate fi utilizat pentru a restabili funcția hepatică a pacientului sau va fi doar o metodă paliativă care va permite timp pentru pregătirea și efectuarea transplantului de ficat.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Transplant hepatic cu hepatită fulminantă

Transplantul hepatic se efectuează la pacienții cu hepatită fulminantă cu comă în dezvoltare care nu a răspuns la tratamentul terapeutic. Scopul transplantului este înlocuirea temporară a funcțiilor hepatice ale pacientului pentru perioada de regenerare și regenerare a organelor.

Prima operație de transplant hepatic a fost efectuată de T. Starzl în 1963. În prezent, transplantul de ficat este efectuat în mod regulat în multe centre medicale specializate din străinătate și din țara noastră.

Practic, în toate cazurile, vorbim despre transplantul ortotopic, adică transplantul de ficat donator pe locul ficatului îndepărtat al destinatarului.

Transplantul hepato-hepatic, în care ficatul donator este plasat în fosa ileală stângă ca organ suplimentar, este utilizat în prezent numai în unele centre pentru a trata insuficiența hepatică fulminantă.

Indicatii dezvoltate pentru transplantul hepatic, contraindicații, criterii pentru urgența operației, criterii pentru selectarea donatorilor pentru captarea hepatică. După terminarea transplantului de ficat, pacientul intră în secția de transplant chirurgical, unde starea medie în perioada postoperatorie necomplicată este de 3 săptămâni. După descarcarea de la departamentul chirurgical, pacientul merge la o observație în ambulatoriu a terapeutului de hepatologie.

Baza terapiei în perioada posttransplant este imunosupresia adecvată, care împiedică respingerea ficatului transplantat.

Potrivit lui S.V. Gaultier și colab. (2007), mai mult de 200 de astfel de operațiuni au fost efectuate de la primul transplant de ficat în Rusia (14 februarie 1990), dintre care 123 copii cu vârste cuprinse între 6 luni și 17 ani. Mai multe operații de transplant hepatic au fost efectuate urgent la pacienții cu hepatită virală fulminantă. Autorii remarcă o rată ridicată de supraviețuire a pacienților după transplantul hepatic, ajungând la 96,8%.

Trebuie subliniat faptul că transplantul de ficat este o intervenție chirurgicală majoră complicată punct de vedere tehnic, care este singura posibilitate realistă de a salva viața pacientului cu insuficiență hepatică fulminantă pacient în absența unui răspuns al unui organism la intervenții terapeutice.

Utilizarea preparatelor hepatoprotectoare care conțin fosfolipide apare promițătoare în tratamentul complex al pacienților cu hepatită virală malignă. Este necesar ca aceste medicamente să aibă o biodisponibilitate ridicată, adică au fost pregătite pe baza nanotehnologiei. Un exemplu al unui astfel de medicament este nanofosfolipul, creat în laboratorul de nanoparticule al Institutului de Cercetare a Chimiei Biomedicale. VN Orekhovich. In nanofosfolipe moleculele de fosfolipide sunt în cele mai mici granule de 20 nm, în timp ce toți analogii de droguri existente (de exemplu, Essentiale®) Macrodimension constau din particule care sunt mai multe ordine de mărime mai mare. Acesta poate fi considerat numirea nanofosfolipa patogenetica fundamentate ca un „lipici membrană“ pentru a consolida membranele celulare și de a preveni endotoxemiei la nivel celular atunci când hepatita fulminantnom.