Hepatita cronică C: tratament

Tratamentul hepatitei cronice C necesită un tratament complex și de lungă durată. Cu toate acestea, din păcate, tratamentul nu poate fi considerat satisfăcător. Normalizarea activității transaminazelor serice în timpul tratamentului este observată la 50% dintre pacienți; în același timp, 50% dintre aceștia prezintă ulterior exacerbări, astfel încât un efect stabil poate fi obținut doar la 25% dintre pacienți. Dacă nivelul ARN-VHC din ser este utilizat pentru monitorizare, eficacitatea tratamentului hepatitei cronice C va fi mai mică.

Rezultatele pot fi evaluate prin determinarea activității ALT în dinamică. Din păcate, acest indicator nu reflectă cu exactitate efectul tratamentului hepatitei cronice C. Determinarea ARN-VHC în dinamică este de mare importanță. Biopsia hepatică înainte de tratament permite verificarea diagnosticului. Tratamentul hepatitei cronice C nu trebuie inițiat la pacienții la care biopsia hepatică relevă leziuni minime, iar ARN-VHC este absent în studiul PCR. La pacienții cu ciroză hepatică, probabilitatea de a obține o ameliorare prin tratament este extrem de mică.

Selecția pacienților pentru tratamentul hepatitei cronice C este foarte complexă și necesită luarea în considerare a mai multor factori. Factorii favorabili legați de pacient includ sexul feminin, absența obezității și activitatea serica normală a GGT, durata scurtă a infecției și absența semnelor histologice de ciroză. Factorii favorabili legați de virus includ viremia scăzută, genotipul II sau III și omogenitatea populației virale.

Rezultatele nesatisfăcătoare asociate cu genotipul 1b sunt atribuite mutațiilor genei N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tratamentul medicamentos al hepatitei cronice C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

Schema de tratament acceptată pentru hepatita cronică C cu interferon-A implică injecții cu 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână, timp de 6 luni. Încă nu este clar dacă rezultatele pot fi îmbunătățite prin modificarea schemei de tratament, de exemplu prin creșterea dozei sau a duratei tratamentului. Într-un studiu controlat, pacienții cu hepatită cronică non-A și non-B au primit o cură inițială de interferon la 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână, timp de 6 luni. Aceștia au fost împărțiți în 3 grupe: în primul grup, terapia a fost continuată timp de încă 6 luni, în al doilea grup medicamentul a fost utilizat la o doză mai mică timp de 12 luni, iar în al treilea grup li s-a prescris placebo. Observația a fost efectuată timp de 19-42 de luni. O proporție semnificativă dintre pacienții care au primit 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână, timp de 12 luni, au prezentat normalizarea activității ALT, serul a devenit negativ pentru ARN-ul VHC, iar tabloul histologic s-a îmbunătățit.

Factori asociați cu efectul benefic al tratamentului antiviral pentru hepatita cronică C

Factori legați de pacient

• Vârsta sub 45 de ani
• Sex feminin
• Fără obezitate timp de 5 ani
• Infecția durează de mai puțin de
• Fără coinfecție cu VHB
• Absența imunosupresiei
• Absența alcoolismului
• Creștere moderată a activității ALT
• Activitatea normală a GGT
• Biopsie hepatică: activitate scăzută a procesului
• Absența cirozei

Factorii asociați cu virusul

• Niveluri scăzute de ARN-HCV seric
• Genotipul II sau III
• Omogenitatea populației de virusuri
• Nivel scăzut de fier în ficat

Trei scheme terapeutice pentru tratamentul hepatitei cronice C cu IFN-α (doză inițială de 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână timp de 6 luni)

Tactici de tratament	Normalizarea ALT, %	Îmbunătățire la examenul histologic, %	Dispariția ARN-ului VHC, %
Tratament suplimentar timp de 6 luni cu doza inițială	22.3	69	65
1 milion UI de 3 ori pe săptămână timp de 12 luni	9.9	47	27
Încheierea tratamentului	9.1	38 de ani	31 de ani

Într-un alt studiu, prelungirea terapiei de la 28 la 52 de săptămâni a crescut proporția pacienților cu ameliorare persistentă de la 33,3 la 53,5%. Cu toate acestea, 38% dintre pacienți au prezentat rezistență la tratamentul prelungit al hepatitei cronice C cu interferon. Prelungirea tratamentului la 60 de săptămâni a crescut, de asemenea, proporția pacienților cu efect persistent. Tratamentul pe termen lung al hepatitei cronice C este indicat pentru pacienții cu niveluri ridicate de viremie în perioada precedentă tratamentului.

Rezultatele unui studiu randomizat efectuat în Italia au arătat că un efect stabil se observă mai des la pacienții tratați cu IFN, administrat în doză de 6 milioane de unități de 3 ori pe săptămână timp de 6 luni, cu ajustarea ulterioară a dozei în funcție de activitatea ALT și continuarea tratamentului timp de până la 12 luni. Aproape jumătate dintre pacienți au prezentat o normalizare stabilă a activității ALT, dispariția ARN-ului VHC din ser și o îmbunătățire a imaginii histologice a ficatului. Cu toate acestea, pacienții s-au distins printr-o vârstă relativ tânără, o durată scurtă a infecției cu VHC și o incidență scăzută a cirozei. Rezultatele bune obținute nu pot reflecta imaginea de ansamblu.

Doza cea mai eficientă de interferon și durata tratamentului nu au fost stabilite definitiv. O meta-analiză a 20 de studii randomizate a arătat că cel mai bun raport eficacitate/risc a fost obținut cu o doză de 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână și o durată a tratamentului de cel puțin 12 luni; un efect stabil al tratamentului a fost menținut timp de 1 an. Dacă nu există nicio ameliorare în decurs de 2 luni, tratamentul nu trebuie continuat. Rezultate oarecum îmbunătățite se obțin odată cu creșterea dozelor.

La copiii care primesc 5 milioane U/ ^m2 timp de 12 luni, normalizarea persistentă a activității ALT și dispariția ARN-ului VHC pot fi obținute în 43% din cazuri.

Odată cu îmbunătățirea funcției hepatice în hepatita cronică C și ciroză, incidența carcinomului hepatocelular scade.

Prezența anticorpilor anti-microzomi tiroidieni înainte de începerea terapiei cu interferon este un factor de risc pentru dezvoltarea ulterioară a disfuncției tiroidiene. În absența anticorpilor antitiroidieni, riscul de a dezvolta disfuncție tiroidiană este semnificativ mai mic.

La pacienții cu hepatită cronică C și anticorpi anti-LKM-pozitivi, riscul de a dezvolta reacții adverse hepatice crește în timpul tratamentului hepatitei cronice C cu interferon. Cu toate acestea, acest risc este minim în comparație cu efectul așteptat. Cu toate acestea, la acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției hepatice.

Tratamentul hepatitei cronice C la pacienții care au avut o exacerbare sau niciun efect după un tratament cu interferon pare a fi dificil. La unii pacienți, ameliorarea poate fi obținută prin creșterea dozei de interferon la 6 milioane de unități de 3 ori pe săptămână. La alții, trebuie luată în considerare terapia combinată cu interferon și ribavirină. În multe cazuri, sprijinul psihologic și monitorizarea regulată sunt suficiente.

Combinația de interferon cu ribavirină

Ribavirina este un analog de guanozină cu un spectru larg de activitate împotriva virusurilor care conțin ARN și ADN, inclusiv familia flavivirusurilor. La pacienții cu infecție cronică cu VHC, reduce temporar activitatea ALT, dar are un efect redus asupra nivelurilor de ARN-VHC, care pot crește.

Modificarea schemei de tratament suplimentar cu IFN după 2 luni de la începerea acestuia (3 milioane UI de 3 ori pe săptămână) în funcție de activitatea ALT

Activitatea ALT	Tactici de tratament
Normal	Continuat cu o doză de 3 milioane UI
Reducere parțială	Creștere la 6 milioane de unități
Nu scade	Încheierea tratamentului

Avantajul ribavirinei este că se administrează pe cale orală; efectele secundare sunt minime și includ disconfort abdominal minor, hemoliză (nivelurile serice de hemoglobină și bilirubină trebuie monitorizate în timpul tratamentului hepatitei cronice C) și hiperuricemie. Hemoliza poate duce la creșterea depunerii de fier în ficat.

Studiile sugerează că utilizarea ribavirinei în combinație cu interferon sporește efectul antiviral, în special la pacienții care nu au reușit să obțină un efect stabil doar cu interferon. Ribavirina este prescrisă în doză de 1000-1200 mg/zi în 2 prize. Doza de interferon este de 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână. Ambele medicamente sunt prescrise timp de 24 de săptămâni. Tratamentul hepatitei cronice C este însoțit de o scădere a activității ALT, dispariția persistentă a ARN-ului VHC la 40% dintre pacienți și o scădere a activității procesului inflamator și necrotic, conform datelor biopsiei hepatice. Combinația acestor medicamente s-a dovedit eficientă și în recidivele după un tratament cu interferon la pacienții fără ciroză. Compararea rezultatelor tratamentului cu interferon singur, ribavirină singură și combinația acestora arată că ribavirina produce un efect tranzitoriu, în timp ce atunci când este prescrisă o combinație de medicamente, un efect complet și de durată poate fi obținut mai des decât cu interferon singur. Într-un alt studiu, tratamentul de 6 luni al hepatitei cronice C cu interferon și ribavirină a dus la normalizarea activității transaminazelor serice la 78% dintre pacienți, aceasta persistând timp de 5 luni după tratament. Când au fost tratați doar cu interferon, normalizarea activității transaminazelor a fost obținută la 33%, în timp ce activitatea transaminazelor nu s-a normalizat în cazul monoterapiei cu ribavirină.

Studiile menționate au fost efectuate pe un număr mic de pacienți. În prezent, sunt organizate studii multicentrice pentru a include pacienți care primesc interferon pentru prima dată, pacienți la care interferonul a fost ineficient și pacienți care au dezvoltat o exacerbare după un tratament cu interferon. Rămâne de văzut dacă combinația costisitoare de interferon și ribavirină este eficientă în tratamentul hepatitei cronice C și dacă este superioară agenților disponibili în prezent.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Acid ursodeoxicolic

Acidul ursodeoxicolic poate îmbunătăți funcția hepatică la pacienții cu hepatită cronică. Efectul său este deosebit de favorabil în ceea ce privește componenta „biliară”: există o scădere a activității transaminazelor serice și a GGT, a gradului de metaplazie ductală, a afectării căilor biliare și a modificărilor citoscheletice.

Adăugarea acidului ursodeoxicolic la terapia cu interferon crește semnificativ perioada în care activitatea ALT rămâne în limite normale. Cu toate acestea, aceasta nu duce la dispariția ARN-ului VHC din sânge și nu îmbunătățește tabloul histologic din ficat.

Eliminarea fierului din ficat

Hepatita cronică C, al cărei tratament s-a dovedit eficient cu utilizarea interferonului, are o concentrație de fier în ficat mai mică decât la pacienții care nu au răspuns la acest tratament. Conținutul crescut de fier poate afecta starea proceselor oxidative și poate face celula vulnerabilă. Sângerarea pentru eliminarea fierului în combinație cu administrarea de interferon poate crește eficacitatea tratamentului (după cum se poate aprecia după activitatea ALT și nivelul ARN-VHC din ser) și poate reduce probabilitatea exacerbărilor.

Noi agenți antivirali

Dezvoltarea de noi agenți antivirali și vaccinuri a fost împiedicată de incapacitatea de a obține o cultură celulară adecvată pentru VHC. Cu toate acestea, cunoașterea biologiei moleculare a VHC a condus la identificarea unor funcții specifice asociate cu anumite regiuni ale virusului. Acestea includ un presupus situs de intrare ribozomală în regiunea necodificatoare 5', situsuri de activitate proteazică și helicazică în regiunea NS3 și o ARN polimerază dependentă de ARN asociată cu NS5. Pe măsură ce tehnicile de investigare a acestor funcții devin disponibile, va fi posibilă investigarea activității inhibitorii specifice a noilor compuși.