Hepatita autoimună - cauze și patogeneză

Cauza hepatitei autoimune este necunoscută. Modificările imune sunt evidente. Nivelurile serice de gamaglobuline sunt extrem de ridicate. Rezultatele pozitive ale testului cu celule LE la aproximativ 15% dintre pacienți au condus la termenul de „hepatită lupoidă”. Anticorpii tisulari se găsesc la o proporție semnificativă de pacienți.

Hepatita cronică (lupoidă) și lupusul eritematos sistemic clasic nu sunt boli identice, deoarece lupusul clasic rareori prezintă modificări la nivelul ficatului. Mai mult, pacienții cu lupus eritematos sistemic nu au anticorpi împotriva mușchilor netezi și a mitocondriilor în sânge.

În patogeneza hepatitei autoimune, un rol important revine defectelor de reglare imună, în special, unei scăderi a funcției T-supresoare a limfocitelor și apariției diferiților autoanticorpi. Acești anticorpi se fixează pe membrana hepatocitelor, datorită cărora se creează condiții pentru dezvoltarea reacțiilor citotoxice dependente de anticorpi care afectează ficatul și provoacă dezvoltarea inflamației imune.

Mecanisme imune și autoanticorpi

Hepatita cronică autoimună este o boală cu reglare imunitară afectată, reprezentată de un defect al celulelor T supresoare (reglatoare). Aceasta duce la producerea de autoanticorpi împotriva antigenelor de suprafață ale hepatocitelor. Nu se știe dacă defectul aparatului imunitar de reglare este primar sau o consecință a modificărilor dobândite în structura antigenului din țesuturi.

Infiltratul mononuclear din zona portală este format din limfocite B și celule T helper, cu celule citotoxice/supresoare relativ rare. Acest lucru este în concordanță cu opinia că citotoxicitatea dependentă de anticorpi este principalul mecanism efector.

Pacienții prezintă niveluri persistent ridicate de anticorpi circulanți împotriva virusului rujeolei, probabil din cauza hiperfuncției imune mai degrabă decât a reactivării virusului persistent.

Natura antigenului țintă al membranei hepatocitelor rămâne de elucidat. Un posibil antigen, proteina membranei hepatice (LMP), pare să joace un rol semnificativ în dezvoltarea necrozei treptate. A fost demonstrată imunitatea mediată celular la proteinele membranare. Celulele T din sângele periferic activate la nivelul membranelor hepatice pot fi importante pentru atacul autoimun în hepatita cronică.

Un număr mare de autoanticorpi sunt detectați în serul pacienților. Rolul lor în patogeneza și evoluția bolii este necunoscut, dar au o mare valoare diagnostică. Nu există date evidente în favoarea faptului că anticorpii împotriva antigenelor celulare pot media independent un atac autoimun.

Anticorpii antinucleari sunt prezenți în serul a aproximativ 80% dintre pacienți. Modelele de imunofluorescență omogene (difuze) și „pătate” sunt echivalente. Modelul „pătat” este mai frecvent la pacienții tineri cu niveluri ridicate ale transaminazelor serice.

Conținutul de ADN bicatenar crește în toate tipurile de hepatită cronică, iar cele mai mari titruri se observă la pacienții cu hepatită autoimună, la care dispare după terapia cu corticosteroizi. Aceasta este o manifestare nespecifică a activității inflamatorii.

Anticorpii anti-mușchi netezi (actină) sunt prezenți la aproximativ 70% dintre pacienții cu hepatită autoimună și sunt detectați la aproximativ 50% dintre pacienții cu CBP. De asemenea, sunt detectați în titruri scăzute în hepatita acută A și B sau mononucleoza infecțioasă. Titrurile care depășesc 1:40 sunt rareori detectate, cu excepția hepatitei cronice autoimune de tip I. Anticorpii aparțin clasei IgM, antigenul fiind anti-S-actină a mușchilor netezi și scheletici. De asemenea, este prezent în membrana celulară și citoscheletul celulei hepatice. Prin urmare, apariția anticorpilor anti-mușchi netezi poate fi considerată o consecință a deteriorării celulelor hepatice.

Anticorpi împotriva receptorului asialoglicoproteinei umane. Antigenul este o componentă a proteinei specifice ficatului (LSP). Prezența sa este strâns asociată cu inflamația și activitatea hepatitei.

Anticorpii antimitocondriali sunt de obicei absenți sau titrul lor este foarte scăzut.

Genetică

Ca și în cazul altor boli autoimune, femeile predomină în rândul pacienților (8:1). Boala poate fi familială.

Limfocitele T efectoare recunosc un antigen numai dacă acesta este prezentat de moleculele HLA autologe de pe suprafața hepatocitelor deteriorate. Interacțiunea dintre moleculele HLA, peptidele antigenice prezentate în regiunea lor de paturi și receptorii celulelor T este decisivă. Unele alele de la locusurile HLA indică o predispoziție a indivizilor la boala corespunzătoare. Doar predispoziția este moștenită, nu boala în sine, care poate fi „declanșată” de un antigen.

Complexul major de histocompatibilitate (MHC) este situat pe brațul scurt al cromozomului 6. Genele MHC clasa I și II sunt extrem de polimorfice. Hepatita autoimună de tip I la albi este asociată cu HLA-A1-B8-DR3 sau HLA-DR4. La japonezi, boala este asociată în principal cu HLA-DR4. Informațiile despre hepatita autoimună de tip II sunt limitate. Analiza regiunii hipervariabile a HLA clasa II a arătat că la albi, lizina din poziția 71 este esențială pentru dezvoltarea hepatitei autoimune de tip I, în timp ce poziția 13 este importantă la japonezi.

Genele care codifică complementul sunt, de asemenea, polimorfe și sunt cunoscute sub numele de gene HLA clasa III. Alela C4A-QO a clasei III HLA este semnificativ crescută în hepatitele autoimune de tip I și II. În viitor, tipizarea HLA ar putea fi utilizată pentru a determina susceptibilitatea la hepatita cronică autoimună. Cu toate acestea, pentru progrese ulterioare, este esențial să se elucideze natura peptidei antigenice din patul HLA prezentat limfocitelor.

Modificări morfologice ale ficatului

Tabloul morfologic corespunde hepatitei cronice severe. Activitatea procesului este exprimată neuniform, iar unele zone pot fi practic normale.

În zona 1, sunt vizibile infiltrate celulare, în principal limfocite și plasmocite, care pătrund între celulele hepatice. Formarea septală crescută izolează grupuri de celule hepatice sub formă de rozete. Degenerarea grasă este absentă. Se pot observa zone de colaps. Țesutul conjunctiv este introdus în parenchim. Ciroza se dezvoltă rapid, de obicei de tip macronodular. Aparent, hepatita cronică și ciroza se dezvoltă aproape simultan.

În timp, activitatea procesului scade, infiltrarea celulară și numărul de necroze în trepte scad, iar țesutul fibros devine mai dens. La autopsie, în cazuri avansate, se observă o imagine de ciroză inactivă. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, o căutare amănunțită ne permite să identificăm zonele de necroză în trepte și formarea de rozete la periferia ganglionilor.

Deși inflamația și necroza pot dispărea complet în timpul remisiunilor, iar boala rămâne inactivă pentru perioade variabile de timp, regenerarea este inadecvată deoarece arhitectura perilobulară nu revine la normal, iar modelul de deteriorare este încă detectabil în stadii ulterioare.

La debutul bolii, ciroza se dezvoltă doar la o treime dintre pacienți, dar este de obicei detectată la 2 ani de la debut. Episoadele repetate de necroză urmate de colaps stromal și fibroză agravează ciroza. În timp, ficatul devine mic și suferă modificări cirotice macroscopice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]