Esofagul Barrett - Cauze

În ultimii ani, incidența esofagului Barrett a crescut, datorită atât creșterii numărului de pacienți, cât și utilizării pe scară mai largă a esofagoscopiei în examinarea cu biopsii țintite și examinarea histologică a materialului bioptic. Sexul masculin, boala de reflux gastroesofagian (BRGE) de lungă durată, dimensiunile mari ale herniei de la deschiderea esofagiană a diafragmei sunt adesea considerate factori de risc pentru dezvoltarea esofagului Barrett și sunt, de asemenea, adesea asociate cu un grad ridicat de displazie. Esofagul Barrett poate apărea la pacienții cu vârsta cuprinsă între 20 și 80 de ani, cea mai frecventă apariție fiind între 47 și 66 de ani, iar la cei care suferă de BRGE - de la un an la 26 de ani. De asemenea, s-a observat că esofagul Barrett apare mai des la bărbați. Conform unor date, esofagul Barrett se dezvoltă în 20-80% din cazuri la pacienții cu BRGE cu esofagită de reflux din cauza refluxului acid prelungit, iar probabilitatea apariției acestuia crește odată cu vârsta pacienților (mai des după 40 de ani) și durata BRGE. Conform altor date, esofagul Barrett apare doar în 1% din cazuri la pacienții care suferă de reflux gastroesofagian (cu un raport bărbați-femei de 2:1). Din păcate, nu există date precise privind frecvența esofagului Barrett și dezvoltarea ulterioară a adenocarcinomului esofagian din diverse motive (esofagoscopia nu se efectuează întotdeauna, inclusiv biopsia zonelor suspecte pentru leziuni patologice ale mucoasei esofagiene, în plus, pacienții cu reflux gastroesofagian nu consultă întotdeauna un medic, chiar și cei cărora li se recomandă observație dinamică etc.).

Printre factorii etiologici ai esofagului Barrett, un anumit rol îl au deteriorarea calității vieții, abuzul de fumat, consumul frecvent de alcool (chiar și consumul moderat de bere), efectele diferitelor medicamente care afectează epiteliul scuamos stratificat al esofagului (în special, în timpul chimioterapiei cu ciclofosfamidă, 5-fluorouracil), refluxul gastroesofagian. Nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește efectul fumatului și al consumului de alcool asupra dezvoltării esofagului Barrett, precum și între pacienții cu esofag Barrett și pacienții cu BRGE în stadiul de esofagită de reflux. Cu toate acestea, conform observațiilor noastre, este totuși recomandabil ca pacienții cu BRGE să se abțină de la consumul de băuturi alcoolice, în special cele cu o tărie sub 20 de grade, care cresc semnificativ și pentru o perioadă mai lungă de timp formarea de acid în stomac în comparație cu băuturile alcoolice mai tari.

Problema posibilei legături dintre un indice de masă corporală (IMC) crescut sau absența acestuia la pacienții cu reflux gastroesofagian (GERD), inclusiv complicat de esofag Barrett, este discutată periodic. Un punct de vedere: un IMC crescut nu afectează frecvența simptomelor tipice de reflux, doar la tineri o creștere a IMC poate fi considerată un factor de risc pentru dezvoltarea esofagului Barrett, conform unei alte opinii, o creștere a taliei la pacienții cu GERD afectează dezvoltarea esofagului Barrett. De asemenea, se susține că o creștere în înălțime la oameni este un factor de risc pentru dezvoltarea esofagului Barrett.

Metaplazia este o transformare persistentă a unui țesut în altul, diferit de primul prin structura și funcția sa, menținându-și în același timp apartenența de bază la specie. Deteriorarea mucoasei esofagiene de către conținutul de DHE de reflux, în principal acid, acizi biliari și enzime pancreatice, contribuie la dezvoltarea gastritei „chimice” pe epiteliul patologic modificat al secțiunii terminale a esofagului, manifestată prin modificări distrofice și inflamatorii ale mucoasei, inclusiv apariția metaplaziei intestinale și/sau gastrice. Se crede că pacienții cu esofag Barrett au mai multe premise pentru dezvoltarea gastritei asociate cu efectele bilei decât pacienții cu BRGE necomplicată sau dispepsie non-ulceroasă (funcțională). Prezența gastritei „chimice” poate contribui la dezvoltarea metaplaziei intestinale și a displaziei epiteliului mucoasei esofagiene.

Apariția metaplaziei este o consecință a impactului constant al substanțelor agresive (acid clorhidric, pepsină, acizi biliari și enzime pancreatice) care deteriorează celulele mature ale epiteliului esofagian, stimulând simultan diferențierea distorsionată a celulelor imature, proliferative. În esență, într-un anumit stadiu, metaplazia intestinală este aparent o reacție adaptivă a organismului uman, care promovează formarea epiteliului cilindric, care are o rezistență mai mare la deteriorarea epiteliului de către factorii agresivi. Cu toate acestea, mecanismul patogenetic care provoacă apariția metaplaziei în esofagul Barrett nu este complet clar.

Dezvoltarea metaplaziei intestinale este posibilă nu numai proximal, ci și direct în zona liniei Z, iar o astfel de metaplazie intestinală, conform unor cercetători, nu ar trebui considerată precancer. Este necesar să ne amintim că dezvoltarea cancerului esofagian este posibilă fără apariția metaplaziei Barrett.

Displazia este cel mai adesea considerată cel mai cunoscut semn al modificărilor neoplazice anterioare ale mucoasei esofagului Barrett și chiar de către unii cercetători - ca o leziune neoplazică a epiteliului columnar limitată de membrana bazală și, în consecință, un factor care precede transformarea malignă. Displazia și dezvoltarea cancerului la pacienții cu esofag Barrett sunt de obicei asociate cu metaplazia intestinală. Cu toate acestea, detectarea displaziei în esofagul Barrett se explică, în primul rând, prin variabilitatea prevalenței displaziei.

La examinarea pacienților cu esofag Barrett, displazia de grad scăzut este detectată în 4,7% din cazuri, iar displazia de grad înalt în 2,5%. Din păcate, nu există date fiabile privind rata de supraviețuire a pacienților cu esofag Barrett după tratament. Se știe că displazia nu se transformă întotdeauna în cancer și poate chiar suferi o dezvoltare „inversă”, adică dispariție. Nivelul (severitatea) displaziei poate fi determinat doar prin examinarea histologică a materialului bioptic. La evaluarea materialului bioptic, este adesea dificil să se facă distincția între displazia de grad înalt și carcinomul in situ. Ultimul termen este din ce în ce mai utilizat în practică din cauza posibilei confuzii cu carcinomul intramucosal. Se cunosc diferențe semnificative în interpretarea displaziei în esofagul Barrett pe baza examinării histologice a biopsiilor. Prin urmare, este recomandabil ca materialele bioptice să fie evaluate independent de către doi patologi diferiți.

Leziunile esofagiene cresc în intensitate și extindere în prezența refluxurilor care conțin acid, bilă și enzime pancreatice. Sub influența sărurilor biliare, se activează ciclooxigenaza-2 (COX-2), a cărei supresie la șobolanii de laborator duce la o scădere a riscului de dezvoltare a cancerului. La pacienții cu displazie și cancer, s-a constatat o creștere a nivelului de supresie a COX-2.

Dezvoltarea refluxului gastroesofagian (BRGE), inclusiv apariția esofagului Barrett, este asociată în mare măsură cu un dezechilibru între impactul diferiților factori agresivi asupra membranei mucoase și starea factorilor de protecție ai acesteia. Factorii de protecție includ clearance-ul mecanic (activitatea peristaltică normală și tonusul esofagului toracic), clearance-ul chimic normal (producția optimă de salivă și bicarbonați, care au un efect biologic neutralizant), rezistența mucoasei esofagiene, motilitatea normală a esofagului, stomacului și duodenului, precum și „bariera antireflux” a joncțiunii esofago-gastrice și a sfincterului esofagian inferior. Împreună cu sfincterul esofagian inferior, unghiul His și crura deschiderii esofagiene a diafragmei sunt direct implicate în formarea barierei de „blocare”.

Refluxul acid în esofag este de obicei considerat principalul factor, care în anumite condiții poate fi cel mai agresiv, provocând leziuni în principal epiteliului membranei mucoase a secțiunii terminale a esofagului. În principiu, apariția refluxului DGE este posibilă atât la persoanele sănătoase (act fiziologic care apare mai des în timpul zilei, în principal după o masă copioasă și băuturi „formatoare de gaze”, și mai rar noaptea), cât și la persoanele bolnave pentru care timpul de reflux, timp în care nivelul pH-ului în esofag este mai mic de 4, este mai mare de 5% din timpul total de pH-metrie intraesofagiană. În general, se acceptă faptul că în treimea inferioară a esofagului, pH-ul, conform pH-metriei intraesofagiene, este în mod normal 6,0; apariția refluxului acid este posibilă la un pH mai mic de 4 sau a refluxului alcalin (biliar) - la un pH mai mare de 7,0.

Refluxul bilei în esofag este considerat din ce în ce mai mult unul dintre factorii semnificativi care stau la baza eșecului terapiei medicamentoase pentru refluxul gastroesofagian complicat de esofagul Barrett, bazat exclusiv pe utilizarea inhibitorilor pompei de protoni în tratamentul pacienților. Conform observațiilor noastre, tratamentul pe termen lung și continuu al pacienților cu inhibitori ai pompei de protoni duce la o scădere a secreției de acid de către celulele parietale ale mucoasei gastrice, ceea ce creează condiții pentru o creștere a concentrației de acizi biliari (în absența unei diluții semnificative a acizilor biliari secretați de celulele parietale ale mucoasei gastrice cu acid), ceea ce, la rândul său, creează condiții pentru o acțiune patologică crescută a acizilor biliari (sărurilor) asupra mucoasei esofagiene, ducând la apariția (progresia) esofagului Barrett.

Intensitatea modificărilor patologice ale mucoasei antrului stomacului cauzate de bilă la pacienții cu esofag Barrett este mai pronunțată în gastrita cronică asociată cu efectul bilei asupra mucoasei decât la pacienții cu BRGE necomplicată și la pacienții cu gastrită cronică și dispepsie non-ulceroasă, ceea ce indică rolul patologic al bilei conținute în reflux ca posibil factor în dezvoltarea metaplaziei intestinale și a malignității esofagiene.

O examinare a anomaliilor fiziopatologice măsurate prin motilitate, pH, endoscopie și testare Bilitec, precum și factorii asociați cu esofagul Barrett, a arătat că femeile cu dovezi de reflux gastroesofagian (comparativ cu bărbații) au avut o probabilitate semnificativ mai mică de a avea un test pozitiv de pH pe 24 de ore, un defect al sfincterului esofagian inferior sau o hernie hiatală; femeile cu reflux gastroesofagian au avut o expunere semnificativ mai mică la acid esofagian. Expunerea crescută la bilirubină esofagiană a fost singurul factor semnificativ asociat cu esofagul Barrett atât la bărbații, cât și la femeile cu GERD. Se pare că femeile și bărbații cu esofag Barrett au o severitate comparabilă a refluxului DGE, iar sexul feminin nu protejează împotriva dezvoltării esofagului Barrett la pacienții cu GERD evident clinic. Expunerea esofagiană la bilirubină la acești pacienți este un factor principal în dezvoltarea esofagului Barrett, în special în cazul tratamentului pe termen lung cu terapie supresoare a acidității.

Aceste date au confirmat într-o oarecare măsură observațiile noastre privind necesitatea de a lua în considerare efectul acizilor biliari asupra mucoasei esofagiene atunci când se alege o opțiune de tratament pentru pacienții cu BRGE, inclusiv cei cu esofag Barrett, și, dacă este necesar, de a utiliza medicamente care elimină efectul patologic al acizilor biliari în tratamentul pacienților (de exemplu, prescrierea suplimentară a medicamentelor antiacide neabsorbabile pacienților). Un alt argument pentru această concluzie a fost faptul identificat anterior că nivelul producției de acid atât la pacienții cu BRGE, cât și la pacienții cu esofag Barrett nu este întotdeauna crescut.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Esofagul Barrett și helicobacter pylori

Există diverse date privind frecvența Helicobacter pylori (HP) la pacienții cu esofag Barrett, aparent depinzând în mare măsură de metodele de determinare a prevalenței esofagului Barrett și a HP, de populație etc. La pacienții care suferă de reflux gastroesofagian (GERD), HP se observă în 44,2% din cazuri, în timp ce în esofagul Barrett - în 39,2% din cazuri (nesigur din punct de vedere statistic). La împărțirea pacienților cu esofag Barrett în subgrupuri în funcție de absența displaziei, prezența displaziei de grad scăzut, a displaziei de grad înalt sau a adenocarcinomului, s-a constatat că prevalența HP a fost semnificativ mai mică la pacienții cu displazie Barrett de grad înalt (14,3%) și adenocarcinom (15%) comparativ cu pacienții din grupul de control (44,2%), pacienții cu esofag Barrett (35,1%) sau esofag Barrett cu displazie de grad scăzut (36,2%, p = 0,016). În rândul pacienților cu reflux gastroesofagian (GERD), displazia Barrett de grad înalt și adenocarcinomul esofagian sunt mult mai frecvente la pacienții neinfectați cu HP, ceea ce aparent joacă un rol protector, reducând probabilitatea dezvoltării adenocarcinomului din epiteliul considerat caracteristic esofagului Barrett.

Încă din 1998-2001, această ipoteză a fost propusă la Institutul Central de Cercetare Gastroenterologică (Moscova) (CRIG) pe baza unei analize a rezultatelor studiilor care au stabilit următorul fapt: odată cu scăderea frecvenței colonizării mucoasei gastrice de către HP în cazul BRGE, crește probabilitatea unor modificări patologice mai pronunțate la nivelul mucoasei esofagiene, adică se observă o evoluție mai severă a BRGE. Această poziție este susținută de faptul că la persoanele HP-negative se observă hipersecreție secundară de acid după tratamentul cu omeprazol. Gradul acestei hipersecreții se corelează cu nivelul de creștere a pH-ului intragastric în timpul tratamentului. La persoanele HP-pozitive, acest fenomen este mascat de inhibarea persistentă a secreției de acid clorhidric.

Institutul Central de Cercetare Gastroenterologică a stabilit că eradicarea HP agravează rezultatele tratamentului pe termen lung al pacienților cu reflux gastroesofagian (BRGE), ceea ce se datorează în mare măsură creșterii nivelului secreției acide, care este un factor agresiv. Este evident că infecția cu HP reduce riscul de cancer esofagian. Colonizarea de către tulpini HP CaA-pozitive poate juca un rol protector în raport cu formarea segmentelor scurte și lungi ale esofagului Barrett, precum și cu degenerarea malignă a acestora, indiferent de lungimea segmentului esofagian.

Care sunt cauzele ulcerului peptic esofagian? Această problemă nu a fost prea discutată în ultima vreme. Anterior, cercetătorii au menționat apariția metaplaziei intestinale și gastrice, care apare pe fondul epiteliului scuamos stratificat în secțiunea terminală a esofagului, în timp ce unii credeau că în zonele cu metaplazie gastrică se poate forma ulcer esofagian, iar în zonele cu metaplazie intestinală, adenocarcinom esofagian. Unii cercetători occidentali menționează de obicei doar metaplazia intestinală cu prezența epiteliului cilindric (prismatic) specializat ca factor de risc pentru apariția adenocarcinomului esofagian, ocolind întrebarea ce epiteliu provoacă de fapt ulcerul esofagian.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]