Diagnosticul molecular al cancerului de prostată

Istoria diagnosticării cancerului de prostată (PC) cu biomarkeri se întinde pe trei sferturi de secol. În studiile lor, A. B. Gutman și colab. (1938) au observat o creștere semnificativă a activității fosfatazei acide în serul sanguin la bărbații cu metastaze de PC. Ulterior, a fost dezvoltată o metodă mai precisă pentru determinarea subfracției specifice prostatei a fosfatazei acide (PAP). În ciuda sensibilității și specificității scăzute (o creștere a PAP în 70-80% din cazuri a însoțit cancerul de prostată metastatic și doar în 10-30% - localizat), acest marker biologic a fost principalul în „arsenalul” urologului timp de aproape o jumătate de secol.

MS Wong și colab. (1979) au descris o proteină specifică glandei prostatei și ulterior au denumit -o antigen specific prostatei (PSA). Aceștia au demonstrat că PSA este localizat exclusiv la nivelul prostatei, iar nivelul său a fost crescut atât în hiperplazia benignă, cât și în cancerul de prostată. Introducerea programelor de screening care utilizează PSA a dat rezultate pozitive: frecvența detectării bolii a crescut cu 82%, mortalitatea specifică a scăzut de la 8,9 la 4,9%, iar apariția metastazelor la distanță a scăzut de la 27,3 la 13,4%.

Imperfecțiunea metodei de determinare a nivelului PSA se datorează specificității sale scăzute, unui număr mare de rezultate fals negative la valoarea prag inferioară (4 ng/ml). În prezent, au fost descoperiți mulți alți markeri ai cancerului de prostată.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

E-caderine

Caderinele sunt glicoproteine membranare care joacă un rol important în aderența intercelulară dependentă de Ca+. Se știe că pierderea „punților” intercelulare și a conexiunilor cu celulele epiteliale vecine este una dintre primele etape ale dezvoltării tumorale. Expresia redusă a E-caderinei, adesea observată în cancerul de prostată, se corelează cu supraviețuirea, stadiul clinic și morfologic al bolii.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Colagenază de tip IV (MMP-2 și MMP-9)

După cum au arătat numeroase studii, principalele enzime produse de tumoră și care distrug componentele matricei intercelulare sunt colagenazele de tip IV (metaloproteinaza-2, -9; MMP-2 și MMP-9). În acest sens, se consideră că gradul de creștere a producției de colagenază reflectă agresivitatea tumorii și capacitatea acesteia de a se răspândi local în continuare.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Genele p53 și p63

Gena p53, localizată în nucleul celular, este considerată un supresor al creșterii tumorale. Aceasta împiedică celulele cu ADN deteriorat să intre în faza sintetică a ciclului de diviziune și induce apoptoza. Pierderea genei p53 cu funcționare normală duce la diviziune celulară necontrolată. Gena p63 este un omolog funcțional al genei p53. Producerea sa este caracteristică exclusiv stratului bazal al epiteliului prostatic, în formarea căruia joacă un rol important. În cancerul de prostată, expresia genei p63 este semnificativ redusă, ceea ce se detectează prin examen imunohistochimic.

P21Cip1 și p27Kip1

Proteinele p21Cip1 și p27Kip1 sunt supresoare tumorale care inhibă toate tipurile de kinază dependentă de ciclină (CDK) și împiedică celula să intre în următoarea fază a ciclului de diviziune. Mutațiile genelor care codifică p21 (CDKN1A) și p27 (CDKN1B) se găsesc destul de des în cancerul de prostată, indicând un prognostic slab pentru boală.

Telomerază

Marea majoritate a celulelor umane au un număr programat de diviziuni, după care acestea suferă apoptoză sau intră în faza G0 a ciclului celular. Telomerii, secțiunile terminale ale cromozomilor care conțin secțiuni scurte de nucleotide repetitive (TTAGGG), sunt considerați a fi „contorul” diviziunilor celulare. Telomerii se scurtează odată cu fiecare diviziune celulară. Cu toate acestea, telomerii pot fi extinși și cu ajutorul ribonucleoproteinei telomerazei. Există o relație între activitatea telomerazei, gradul de diferențiere a adenocarcinomului conform scalei Gleason și agresivitatea locală a tumorii. În prezent, se studiază activ posibilitatea creării de inhibitori ai telomerazei pentru tratamentul cancerului de prostată.

DDZ/RSAZ

Se presupune că această genă afectează dezvoltarea și diferențierea țesuturilor, dar funcția sa nu a fost încă stabilită în mod fiabil. Expresia genelor în țesutul adenocarcinomului de prostată este un indicator extrem de specific. În diferite tipuri de patologie a glandelor, conținutul său normal este depășit de până la 34 de ori. Expresia nesemnificativă a DD3/PC3A este observată doar în țesutul renal. Până în prezent, a fost dezvoltată o metodă de evaluare a expresiei DD3/PC3A determinată în urină. Sensibilitatea sa este de 82%, specificitatea este de 76%, semnificația prognostică a rezultatelor negative și pozitive este de 67 și, respectiv, 87% (indicatorii corespunzători pentru PSA sunt 98, 5, 40 și 83%).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ki-67 (MIB-1) și PCNA (antigen nuclear al celulelor proliferative)

Ki-67 și PCNA sunt detectate în nucleii celulari în timpul examinării imunohistochimice în orice fază activă a ciclului celular (G1, S, G2, M), dar sunt absente în faza G0, ceea ce le permite să fie utilizate ca markeri eficienți ai proliferării celulare și determinarea fracției de creștere a populației celulare. Studiile au arătat că Ki-67 și PCNA permit o diferențiere de înaltă precizie a neoplaziei prostatice și intraepiteliale de gradul II-III și a adenocarcinomului. S-a constatat o corelație între acest indicator și scorul Gleason, stadiul PCa și nivelul PSA, dar datele privind semnificația sa prognostică sunt contradictorii. În prezent, nu există dovezi convingătoare ale eficacității detectării Ki-67 și PCNA pentru evaluarea riscului de invazie locală, metastaze sau recurență biochimică după prostatectomia radicală.

CD44

Mecanismele care stau la baza formării metastazelor osoase din cancerul de prostată sunt încă puțin înțelese. Se presupune că celulele adenocarcinomatoase utilizează aceleași mecanisme ca limfocitele și celulele progenitoare circulante pentru a penetra endoteliul vaselor de măduvă osoasă. Una dintre condițiile necesare pentru aderența la endoteliu și extravazare este prezența receptorului CD44 pe suprafața celulei. Expresia CD44 se găsește în 77,8% din cazurile de adenocarcinom de prostată, ceea ce se corelează cu frecvența metastazelor.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

α-metil acil-CoA racemază (AMACR)

Racemaza este o enzimă care catalizează tranziția acizilor grași ramificați de la stereoizomeri R la stereoizomeri S. Atunci când oxidazele peroxizomale acționează asupra lor, procesele radicalilor liberi sunt intensificate și ADN-ul celular este deteriorat. Determinarea activității racemazei α-metilacil-CoA în studiile imunohistochimice ne permite să diferențiem cancerul de alte procese și să determinăm mai precis stadiul bolii (inclusiv la examinarea biopsiilor).