Diagnosticarea pubertății întârziate

Se determină prezența stigmatelor sindroamelor ereditare și congenitale și caracteristicile pubertății ambilor părinți și rude apropiate (gradul I și II de rudenie). Istoricul familial trebuie colectat în timpul unei conversații cu rudele pacientei, în primul rând cu mama. Se evaluează caracteristicile dezvoltării intrauterine, evoluția perioadei neonatale, ratele de creștere și dezvoltarea psihosomatică; se determină condițiile de viață și caracteristicile nutriționale ale fetei din momentul nașterii, se determină date despre stresul fizic, psihologic și emoțional; se specifică vârsta și natura operațiilor, evoluția și tratamentul bolilor suferite de anii de viață. O atenție deosebită trebuie acordată informațiilor privind prezența infertilității și a bolilor endocrine la rude, precum și a bolilor infecțioase și somatice la un copil în primul an de viață, bolilor sistemului nervos central, traumatismelor cerebrale, deoarece prezența acestor afecțiuni și boli la fete crește semnificativ probabilitatea unui prognostic nefavorabil pentru restabilirea funcției sistemului reproducător. Majoritatea fetelor cu pubertate întârziată familială au antecedente de menarhă tardivă la mamă și alte rude apropiate de sex feminin și creștere întârziată și retardată a pilozității sexuale sau a dezvoltării genitale externe la tați. La pacienții cu sindrom Kallmann, trebuie clarificată prezența unor rude cu funcție olfactivă redusă sau anosmie completă.

Mamele fetelor cu disgenezie gonadică indică adesea expunerea la substanțe chimice nocive și factori fizici în timpul sarcinii, expunerea la radiații ridicate sau frecvente (radiații cu raze X, ultra-înaltă frecvență, laser și ultrasunete), tulburări metabolice și hormonale, intoxicație cauzată de utilizarea de medicamente embriotoxice și substanțe narcotice, boli infecțioase acute, în special de natură virală.

Până la pubertate, dezvoltarea unui copil cu disgenezie gonadică XY nu diferă de cea a colegilor săi. În timpul adolescenței, în ciuda creșterii timpurii a pilozității sexuale, nu există dezvoltare a glandelor mamare și nu apare menarha.

Examen fizic

Include un examen general, măsurarea înălțimii și a greutății corporale. În același timp, se înregistrează caracteristicile distribuției și gradului de dezvoltare a țesutului adipos subcutanat, se compară înălțimea și greutatea corporală cu standardele regionale de vârstă; se notează semne de sindroame ereditare, cicatrici după operații, inclusiv pe craniu.

Etapele pubertății la fete sunt evaluate ținând cont de gradul de dezvoltare a glandelor mamare și de creșterea părului genital (pubian) (criteriile Tanner din 1969 cu modificări moderne).

La examinarea organelor genitale externe, pe lângă linia părului pubian, se evaluează forma și dimensiunea clitorisului, labiilor mari și mici, caracteristicile structurale ale himenului și deschiderea externă a uretrei. Se acordă atenție culorii pielii labiilor, culorii membranei mucoase a vestibulului vaginului și naturii secrețiilor din tractul genital. Examinarea pereților vaginului și a colului uterin (vaginoscopie) trebuie efectuată folosind tuburi speciale sau oglinzi pentru copii de diferite dimensiuni, cu iluminare. Pentru a reduce probabilitatea erorilor de diagnostic, trebuie efectuată o examinare rectoabdominală după o clismă de curățare cu o zi înainte de examinare.

Cercetare de laborator

Determinarea nivelului hormonal din sânge.

• Determinarea nivelului de FSH, LH, estradiol și sulfat de dehidroepiandrosteron (și, dacă este indicat, testosteron, cortizol, 17-hidroxiprogesteron, pregnenolonă, progesteron, somatotropină, prolactină, TSH, tiroxină liberă, anticorpi anti-peroxidază tiroidiană) permite clarificarea tulburărilor hormonale care stau la baza întârzierii pubertății. În întârzierea constituțională a pubertății și hipogonadismul hipogonadotrop, se observă o scădere a concentrației de LH și FSH. În afectarea gonadală primară la fetele cu vârsta cuprinsă între 11 și 12 ani, nivelul hormonilor gonadotropi este de multe ori mai mare decât limita superioară a normei pentru femeile de vârstă reproductivă. La toate pacientele cu pubertate întârziată, nivelul de estradiol corespunde valorilor prepubertale (mai puțin de 60 pmol/l). Conținutul de sulfat de dehidroepiandrosteron la fetele cu hipogonadism hipergonadotrop corespunde vârstei; în hipogonadismul hipogonadotrop, inclusiv hipogonadismul funcțional, nivelul acestuia este sub norma de vârstă.

• Un test cu agoniști (analogi) GnRH (la pacienții cu vârsta osoasă mai mică de 11 ani, nu este informativ). Studiul se efectuează dimineața, după o noapte întreagă de somn. Deoarece secreția de gonadotropine este pulsată, valorile inițiale ale LH și FSH trebuie determinate de două ori - cu 15 minute înainte și imediat înainte de administrarea hormonului de eliberare a gonadotropinei. Concentrația bazală se calculează ca media aritmetică a două măsurători. Un medicament zilnic care conține un analog GnRH se administrează rapid intravenos o dată la o doză de 25-50 μg/m2 ⁽ de obicei 100 μg) cu recoltare de sânge venos la momentul inițial, 30, 45, 60 și 90 de minute. Nivelul inițial al gonadotropinelor se compară cu oricare trei valori stimulate maxime. Creșterea maximă a nivelului de LH se determină de obicei la 30 de minute după administrarea medicamentului, iar a FSH - la 60-90 de minute. O creștere a nivelului de gonadotropine (aceeași valoare pentru LH și FSH) la valori peste 5 UI/L indică o rezervă suficientă și o capacitate funcțională a glandei pituitare la pacienții cu imaturitate funcțională și afecțiuni ale hipotalamusului. O creștere a nivelului de FSH la 10 UI/L sau mai mult și predominanța acestuia asupra nivelului de LH pot indica menarhă iminentă (în anul examinării). În schimb, predominanța nivelului stimulat de LH asupra conținutului de FSH este un semn frecvent al defectelor enzimatice parțiale în sinteza steroizilor sexuali la pacienții cu pubertate întârziată. Absența dinamicii sau o creștere nesemnificativă a nivelului stimulat de gonadotropine (sub valorile pubertale de 5 UI/L) indică o capacitate de rezervă redusă a glandei pituitare la pacienții cu hipopituitarism congenital sau organic. Un test negativ nu permite diferențierea între patologiile hipotalamusului și ale glandei pituitare. O creștere hiperreactivă (de 30 de ori sau mai mult) a nivelului de LH ca răspuns la introducerea GnRH sugerează un prognostic nefavorabil pentru tratamentul restaurativ non-hormonal al fetelor cu pubertate întârziată. În același timp, hipersecreția de hormoni gonadotropi ca răspuns la introducerea unui agonist (analog) GnRH (o creștere a nivelului de LH și FSH la 50 UI/l sau mai mult), inclusiv la pacientele cu niveluri inițial prepubertale de gonadotropină, este caracteristică pubertății întârziate din cauza insuficienței ovariene congenitale sau dobândite.
• Determinarea nivelului de estradiol în sângele venos la 4 ore și 5-7 zile după administrarea unui analog GnRH. O creștere sigură a estradiolului este determinată la fetele cu întârziere funcțională a pubertății și defecte congenitale ale receptorilor GnRH.
• Determinarea nivelului de LH la fiecare 20-30 de minute noaptea sau excreția sa zilnică totală prin urină. Creșterea secreției nocturne de LH la pacienții cu gonadotropine serice la nivel prepuberal permite diagnosticarea variantei constituționale a DPP și absența diferențelor între nivelurile nocturne și diurne de LH - hipogonadism hipogonadotrop.
• Testarea citogenetică (determinarea cariotipului) se efectuează pentru detectarea la timp a cromozomului Y sau a fragmentelor acestuia la pacienții cu întârziere puberală hipergonadotropă. Testarea genetică moleculară relevă mutații în gena SRY la aproximativ 20% dintre pacienți.
• Determinarea autoanticorpilor împotriva antigenelor ovariene în cazurile de suspiciunea de natură autoimună a insuficienței ovariene.

Metode instrumentale

• Ecografia organelor pelvine la fetele cu pubertate întârziată funcțională permite evaluarea gradului de dezvoltare a uterului și ovarelor, inclusiv detectarea unei creșteri a diametrului foliculilor chistici ca răspuns la un test cu agoniști GnRH. În forma constituțională de pubertate întârziată, uterul și gonadele sunt bine vizualizate, au dimensiuni prepubertale, iar la majoritatea pacientelor se detectează foliculi singulari în ovare. În hipogonadismul hipogonadotrop, uterul și ovarele sunt sever subdezvoltate, iar în hipogonadismul hipergonadotrop, în loc de ovare sau testicule, se găsesc cordonuri foliculare lipsite de aparat folicular, a căror dimensiune anteroposterioră nu depășește 1 cm (în absența unei tumori în gonadă).
• Ecografia glandei tiroide și a organelor interne (după indicații) la pacienții cu boli somatice și endocrine cronice.
• Ecografia glandelor mamare. Imaginea corespunde unei perioade de repaus relativ, tipică fetelor prepubertale.
• Radiografie a mâinii și încheieturii mâinii stângi pentru a determina vârsta osoasă și prognosticul creșterii. În întârzierea constituțională a pubertății, vârsta osoasă, creșterea și pubertatea corespund reciproc. În întârzierea pubertății gonadotropă sau gonadică izolată, vârsta osoasă este semnificativ în urma vârstei calendaristice, nedepășind 11,5-12 ani până la momentul finalizării fiziologice a pubertății.
• RMN-ul cerebral permite clarificarea stării regiunii hipotalamo-hipofizare în forma hipogonadotropă a pubertății tardive. Scanarea glandei pituitare și a hipotalamusului cu un pas mic, inclusiv completată prin contrastarea rețelei vasculare, face posibilă detectarea tumorilor cu un diametru mai mare de 5 mm, hipoplaziei sau aplaziei congenitale și dobândite a glandei pituitare și a hipotalamusului, anomaliilor vasculare cerebrale, ectopiei neurohipofizei, absenței sau subdezvoltării severe a bulbilor olfactivi la pacienții cu sindrom Kallmann.
• Radiografia craniului este o metodă informativă fiabilă pentru diagnosticarea tumorilor din regiunea hipotalamo-hipofizară care deformează sella turcica (lățirea intrării, distrugerea spatelui, creșterea în dimensiune, subțierea și deformarea conturului pereților și fundului).
• Densitometria (absorbțiometria cu raze X) este indicată tuturor fetelor cu pubertate întârziată în scopul diagnosticării precoce a deficitului de densitate minerală osoasă.
• Oftalmoscopia are valoare diagnostică pentru diagnosticarea retinitei pigmentare specifice la pacienții cu sindrom Laurence-Moon-Bardet-Biedl, a defectelor de vedere a culorilor și a colobomului retinian la pacienții cu sindrom Kallmann, a retinopatiei la pacienții cu pubertate întârziată din cauza diabetului zaharat, a insuficienței hepatice și renale cronice și a determinării câmpurilor vizuale - pentru evaluarea gradului de afectare a chiasmei optice de către tumorile cerebrale.
• Testarea auditivă dacă se suspectează deficit izolat de gonadotropină sau sindrom Turner cu manifestări clinice minime.
• Testarea olfactivă pentru suspiciunea sindromului Kallmann la pacienții cu hipogonadism hipogonadotrop.

Diagnostic diferențial

Forma constituțională a ZPS

Părinții fetelor cu pubertate întârziată au rate similare de pubertate și creștere (de două ori mai des decât mama). Pacientele prezintă un decalaj în creștere și greutate corporală de la 3 la 6 luni de viață, ceea ce duce la o întârziere moderată a dezvoltării fizice la vârsta de 2-3 ani. La momentul examinării, înălțimea fetelor, de regulă, corespunde percentilei 3-25 a indicatorilor colegilor sănătoși. O scădere a raportului dintre părțile superioare și inferioare ale corpului este posibilă datorită unei creșteri mai lungi a membrelor inferioare, cu osificare lentă a epifizelor oaselor tubulare. Rata de creștere liniară în această formă de pubertate întârziată este de cel puțin 3,7 cm/g. Puternicul de creștere pubertală este mai puțin pronunțat și apare la vârsta de 14 până la 18 ani. Greutatea corporală a pacientelor corespunde standardelor de vârstă, dar cifra rămâne infantilă din cauza acumulării slabe de grăsime subcutanată pe șolduri și fese. Vârsta biologică este în urma vârstei cronologice cu 1,6-4 ani. Nu există anomalii somatice, dezvoltarea tuturor organelor și sistemelor este în urmă cu un număr egal de ani (retard). O trăsătură caracteristică a formei constituționale de pubertate întârziată este corespondența maturării fizice (înălțime) și sexuale (glandele mamare și părul pubian) cu nivelul de maturitate biologică (vârsta osoasă) și aceeași întârziere a acestor parametri față de vârsta calendaristică. În timpul unui examen ginecologic, se constată o dezvoltare insuficientă a labiilor mari și mici, o membrană mucoasă subțire a vulvei, vaginului și colului uterin și o subdezvoltare a uterului.

Hipogonadism hipogonadotrop

• În tabloul clinic, semnele de întârziere semnificativă a pubertății sunt combinate cu simptome ale bolilor cromozomiale, simptome neurologice (în cazul bolilor extinse, posttraumatice și postinflamatorii ale sistemului nervos central), modificări caracteristice ale stării mentale (anorexie nervoasă și bulimie), semne specifice bolilor endocrine și somatice cronice severe.
• Fetele cu sindrom Kallmann au o dezvoltare fizică care nu diferă de normele regionale de vârstă. Pubertatea întârziată este pronunțată. Cel mai frecvent simptom al sindromului este anosmia sau hiposmia. Sunt posibile pierderea auzului, ataxia cerebrală, nistagmusul, epilepsia și defectele de dezvoltare (buza left sau palatul dur, incisivul maxilar nepereche, aplazia sau hipoplazia bulbului nervului optic și a rinichiului, scurtarea oaselor metacarpiene).
• Pacienții cu sindrom Prader-Willi prezintă semne precum hipotonie musculară neonatală, atacuri de letargie, hiperfagie, nanism, scăderea dimensiunii brațelor și picioarelor și degete scurtate, bulimie și obezitate morbidă, retard mintal moderat, încăpățânare pronunțată și plictiseală încă din copilărie. Fetele au trăsături faciale caracteristice (ochi migdalati, ochi apropiați, față îngustă, gură triunghiulară).
• În sindromul Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, cel mai semnificativ simptom, pe lângă nanism și obezitate precoce, este retinita pigmentară și colobomul retinian. Alte simptome ale bolii includ paraplegia spastică a nou-născuților, polidactilia, displazia chistică a rinichilor, retardul mintal și diabetul zaharat.
• Fetele cu sindrom Russell prezintă o întârziere semnificativă în dezvoltarea fizică (nanism) și absența pubertății, asimetrie în dezvoltarea scheletică, inclusiv a oaselor faciale ale craniului, o față triunghiulară caracteristică din cauza subdezvoltării maxilarului inferior (hipognație) și pete pigmentare de culoarea cafelei pe pielea corpului.
• Sindromul Hand-Schüller-Christian, cauzat de ectopie multiplă și proliferarea histiocitelor în creier, inclusiv hipotalamus, tulpină și lobul posterior al glandei pituitare, pe piele, în organele interne și oase, se manifestă ca retard de creștere și pubertate întârziată, diabet insipid și simptome de afectare a organelor și țesuturilor corespunzătoare. Cu infiltrarea orbitei, se observă exoftalmie, oase maxilare - pierderea dinților, oase temporale și mamilare - otită medie cronică și pierderea auzului, oase ale membrelor și coastelor - granuloame eozinofile și fracturi, în organele interne se observă simptome de creștere tumorală multiplă.
• Prezența unei mutații congenitale a genei receptorului GnRH poate fi presupusă la fetele care nu au alte cauze de pubertate întârziată, dar al căror examen a relevat manifestări pronunțate de deficit de efecte estrogenice. Niveluri normale sau moderat reduse de LH și FSH (de obicei sub 5 UI/L) cu conținutul altor hormoni hipofizari în limite normale și absența anomaliilor de dezvoltare.
• Spre deosebire de întârzierea constituțională a pubertății, semnele hipogonadismului hipogonadotrop nu dispar odată cu vârsta.

Hipogonadism hipergonadotrop

• În sindromul Turner și variantele sale, pacienții cu așa-numita formă tipică de disgenezie gonadică, care prezintă anomalii structurale ale unui singur cromozom X (monosomie X), în special ale brațului scurt, sunt cei mai afectați de semne patologice. La naștere, acești copii au o greutate corporală mică și limfedem al brațelor și picioarelor (sindromul Bonnevie-Ullrich). Ratele de creștere până la 3 ani sunt relativ stabile și diferă ușor de normă, dar vârsta osoasă la pacienții cu vârsta de 3 ani este în urmă cu 1 an. Ulterior, încetinirea ratelor de creștere progresează, iar vârsta osoasă este în urmă și mai mult. Puternicul de creștere pubertală este deplasat la 15-16 ani și nu depășește 3 cm. Manifestări externe tipice ale sindromului Turner: o dilatare disproporționată a tiroidei toracice, cu mameloane distanțate larg ale glandelor mamare subdezvoltate; deviație în valgus a coatelor și articulațiilor genunchiului; semne multiple din naștere sau vitiligo; hipoplazie a falangelor terminale ale degetelor patru și cinci și unghiilor; „Gât de sfinx” scurt, cu pliuri pterigoide de piele care se extind de la urechi până la procesul umărului (gât de „rândunică”); deformarea auriculelor și o linie joasă a părului pe gât. Trăsăturile faciale sunt modificate ca urmare a strabismului, formei mongoloide a ochilor (epicantus), căderii pleoapei superioare (ptoză), deformării dinților, subdezvoltării maxilarului inferior (micro- și retrognație) și a unui palat gotic. Pacienții cu sindrom Turner au adesea otită și pierderea auzului, daltonism, defecte cardiace congenitale, defecte aortice (coarctație și stenoză a orificiului) și organe urinare (rinichi în potcoavă, localizare retrocavă a ureterelor, duplicarea acestora, aplazie renală unilaterală). Se observă, de asemenea, hipotiroidism, tiroidită autoimună și diabet zaharat. În formele latente, majoritatea stigmatelor nu sunt evidente. Cu toate acestea, examinarea atentă chiar și a pacienților de înălțime normală relevă o formă neregulată a auriculelor, un palat gotic sau înalt, o creștere scăzută a părului pe gât și hipoplazie a falangelor terminale ale degetelor de la mână și de la picior al patrulea și al cincilea. Structura organelor genitale externe și interne este feminină, dar labiile mari și mici, vaginul și uterul sunt sever subdezvoltate. Glandele sexuale subdezvoltate, sub formă de fire eco-negative, se găsesc la marginea intrării în pelvisul subțire. Aproximativ 25% dintre fetele cu sindrom Turner au pubertate și menarhă spontane, ceea ce se datorează conservării unui număr suficient de ovocite la momentul nașterii. În perioada pubertară, pacientele care au menstruație se caracterizează prin sângerări uterine.
• Forma „pură” de disgenezie gonadică se manifestă printr-un infantilism sexual pronunțat în absența anomaliilor de dezvoltare ale sistemelor muscular, scheletic și ale altor sisteme. Pacienții au de obicei o creștere normală și un fenotip feminin, ca și în cazul cariotipului 46.XX. Vârsta osoasă a pacienților cu forma „pură” de disgenezie gonadică este în urma vârstei calendaristice, dar această întârziere este mai puțin pronunțată decât în sindromul Turner.
• 46. Disgeneza XY a gonadelor trebuie diferențiată de forma centrală de pubertate întârziată, forma pură de disgeneză gonadică cu un set feminin de cromozomi sexuali și alte forme de inversare a sexului XY. Pacienții cu disgeneză XY diferă de formele centrale de pubertate întârziată prin conținutul ridicat de hormoni gonadotropi în sânge, dimensiuni mai mici ale gonadelor (conform datelor examinării ecografice) și absența unui aparat folicular în acestea, un decalaj mare al vârstei biologice față de vârsta calendaristică (cu 3 ani sau mai mult) și absența patologiei SNC. Pacienții cu disgeneză XY diferă de forma „pură” de disgeneză gonadică, neînsoțită de inversare a sexului, prin cromatină sexuală negativă și prezența unui cromozom Y în cariotip. Acești pacienți pot prezenta virilizare a organelor genitale externe. Pacienții cu disgenezie XY diferă de pacienții cu hermafroditism masculin fals, la care atât sexul gonadal, cât și cel hormonal sunt masculine, prin prezența derivaților canalelor mülleriene, localizarea glandelor sexuale disgenetice în cavitatea abdominală și hipergonadotropinemie pe fondul nivelurilor scăzute de estradiol și testosteron.

Indicații pentru consultarea altor specialiști

Consultație cu un genetician pentru forma hipergonadotropă de pubertate întârziată pentru cercetări genealogice și citogenetice.

Pentru pacienții cu pubertate întârziată, este necesară o consultație cu un endocrinolog pentru a clarifica diagnosticul, caracteristicile cursului și terapiei diabetului zaharat, sindromului de hipercorticism, patologiei tiroidiene, obezității, precum și pentru a clarifica cauzele staturii mici și a decide asupra posibilității terapiei cu hormon de creștere recombinant.

Pentru pacienții cu hipogonadism hipogonadotrop, este indicată o consultație cu un neurochirurg pentru a decide asupra tratamentului chirurgical dacă se detectează leziuni ocupante de spațiu la nivelul creierului.

Consultarea unor pediatri specializați, ținând cont de bolile sistemice care au cauzat întârzierea pubertății.

Consultație cu un psihoterapeut pentru tratamentul anorexiei și bulimiei nervoase și psihogene.

Consultație cu un psiholog pentru îmbunătățirea adaptării psihosociale a fetelor cu pubertate întârziată.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]