Imunodeficiență variabilă comună: simptome, diagnostic, tratament

Imunodeficiența variabilă comună (CVID) este un grup eterogen de boli caracterizate printr-un defect în sinteza anticorpilor. Prevalența CVID variază de la 1:25.000 la 1:200.000, cu un raport de sexe egal.

Patogeneza imunodeficienței variabile comune

Defectul molecular al majorității pacienților este necunoscut, iar acest grup probabil combină mai multe entități. Majoritatea cazurilor de CVID sunt sporadice, dar au fost observate variante familiale, precum și cazuri de deficit imun variabil comun și deficit selectiv de IgA în aceeași familie, sugerând că aceste două boli ar putea fi variante alelice ale unei singure mutații genetice.

Numeroase încercări de a găsi baza genetică a imunodeficienței variabile comune au condus la identificarea primului defect în acest grup, o mutație în gena moleculei costimulatoare inductibile (ICOS) situată pe brațul lung al cromozomului 2. ICOS este exprimată de limfocitele T activate, iar interacțiunea sa cu ligandul său de pe limfocitele B este necesară pentru diferențierea târzie a celulelor B și formarea celulelor B de memorie. Până în prezent au fost descriși nouă pacienți cu această mutație.

Mai recent, o mutație în gena TNFRSF13B, care codifică activatorul și modulatorul transmembranar al calciului (TACI), a fost descoperită la 17 pacienți cu CVID (din 181 analizați). TACI este exprimat de limfocitele B și este important pentru interacțiunea acestora cu macrofagele și celulele dendritice.

În prezent, imunodeficiența variabilă comună este clasificată de experții OMS ca un grup de imunodeficiențe cu o tulburare predominantă de producție de anticorpi, cu toate acestea, au fost dezvăluite o mulțime de date care indică deteriorarea limfocitelor T. Astfel, scăderea producției de imunoglobuline este probabil asociată cu o tulburare de reglare a sintezei acestora de către celulele T, adică CVID este într-o măsură mai mare o imunodeficiență combinată,

Modificări de laborator

De regulă, în cazul deficienței imune variabile comune, concentrațiile a trei clase principale de imunoglobuline sunt reduse; este posibilă reducerea doar a două, de exemplu, IgA și IgG sau chiar a unui IgG. Toți pacienții prezintă o încălcare a formării de anticorpi specifici,

Numărul de limfocite B la majoritatea pacienților nu este modificat, dar aceștia au adesea un fenotip imatur cu hipermutații limitate, precum și o scădere a numărului de celule B de memorie.

Mulți pacienți prezintă limfopenie T, un raport anormal CD4/CD8 (datorat scăderii CD4+ și creșterii CD8+) și un repertoriu limitat de limfocite T. Proliferarea limfocitelor și producția de IL-2 sub influența mitogenelor nespecifice și, în special, specifice sunt semnificativ afectate la pacienții cu CVID. Există dovezi ale unei scăderi a expresiei ligandului CD40 de către celulele T activate și defecte în transmiterea semnalului prin moleculele costimulatoare CD40-CD40L și CD28-B7, ceea ce determină afectarea diferențierii celulelor B la unii pacienți cu deficiență imună variabilă comună.

Un rol semnificativ în dezvoltarea unei cascade de tulburări celulare în deficiența imună variabilă comună este jucat de un defect al legăturii macrofage, sub forma unei creșteri a numărului de monocite care conțin IL-12 intracelular, care este asociat cu o creștere a numărului de celule T IFN-y-pozitive. Acest dezechilibru deplasează răspunsul imun către tipul Th1 și explică, de asemenea, incapacitatea celulelor T în deficiența imună variabilă comună de a forma celule de memorie specifice antigenului și tendința pacienților de a dezvolta inflamație cronică și complicații granulomatoase.

În plus, există dovezi ale unei maturări și diferențieri deficitare a celulelor dendritice, ceea ce duce la o prezentare deficitară a antigenului necesară pentru funcționarea eficientă a limfocitelor T.

Simptomele imunodeficienței variabile comune

Primele simptome ale imunodeficienței variabile comune pot apărea la orice vârstă, de obicei, imunodeficiența variabilă comună este diagnosticată la vârsta de 20-40 de ani. La copii, imunodeficiența variabilă comună debutează adesea în adolescență, dar apariția primelor simptome la o vârstă fragedă nu este exclusă, așa cum este cazul agamaglobulinemiei.

Spectrul manifestărilor clinice pe baza cărora se poate suspecta imunodeficiența variabilă comună este foarte larg: la unii pacienți primele manifestări clinice sunt pneumonii repetate, la alții - purpură trombocitopenică, anemie hemolitică autoimună sau colită.

Complicațiile infecțioase ale imunodeficienței variabile comune sunt reprezentate în principal de leziuni bacteriene ale tractului respirator și gastrointestinal, meningită purulentă și giardioză. Pneumonia este una dintre cele mai frecvente manifestări ale imunodeficienței variabile comune. Acestea sunt adesea însoțite de formarea de bronșiectazii sau de o tendință la cronicizare. Pe lângă infecțiile bacteriene banale, se pot dezvolta și infecții oportuniste, cum ar fi pneumonia cu pneumocystis.

Pacienții cu CVID sunt predispuși la dezvoltarea de artrită purulentă cauzată de micoplasme și ureaplasme. Artrita septică se dezvoltă adesea la pacienții cu CVID care suferă deja de poliartrită reumatoidă. Este descris un caz de artrită septică pe fondul unei infecții generalizate cu Penirittium marneffe, al cărei tratament cu o combinație de antifungică și terapie de substituție s-a dovedit eficient.

Hepatita virală (în special hepatita C) este severă (uneori fatală) în general cu deficit imun variabil, cu anomalii clinice și de laborator pronunțate și duce rapid la complicații sub forma hepatitei cronice active și poate recidiva chiar și după transplantul hepatic. În CVID, infecția cu Herpes simplex este frecventă și poate fi severă.

Pacienții cu CVID, precum și cu alte forme de defecte umorale, sunt foarte sensibili la enterovirusuri. Encefalomielita enterovirală este extrem de severă și reprezintă o amenințare serioasă la adresa vieții; sunt posibile poliomielită enterovirală și boli asemănătoare dermatomiozitei, leziuni ale pielii și mucoaselor.

Și alte virusuri pot provoca boli grave. De exemplu, parvovirusul B19 poate provoca aplazie eritroidă.

Pe lângă leziunile pulmonare infecțioase, la pacienții cu CVID au fost descrise granuloame necazeizante, care au multe în comun cu sarcoidoza. Granuloamele aseptice necazeizante și cazeizante pot apărea la nivelul plămânilor, pielii, ficatului și splinei. Cauza inflamației granulomatoase care apare în diverse organe ale pacienților cu deficiență imună variabilă comună este probabil o încălcare a reglării de către celulele T a activării macrofagelor.

Manifestările autoimune sunt severe și pot determina prognosticul. Uneori, primele manifestări clinice ale CVID sunt tulburările autoimune: artrita, colita ulcerativă nespecifică și boala Crohn, colangita sclerozantă, malabsorbție și enteropatie, lupus eritematos sistemic, nefrită, miozită, boli pulmonare autoimune sub formă de pneumonită interstițială limfoidă, neutropenie, purpură trombocitopenică, anemie hemolitică, anemie pernicioasă, alopecie totală, vasculită retiniană. Un pacient poate dezvolta mai multe sindroame autoimune simultan, de exemplu: artrită, alopecie și citopenie sau lupus eritematos sistemic, iar ulterior - enteropatie și nefrită.

Patologia gastroenterologică ocupă un loc semnificativ printre simptomele imunodeficienței comune variabile. În 25% din cazurile de imunodeficiență comună variabilă, se detectează afecțiuni gastroenterologice sub formă de colită ulcerativă, proctită și boală Crohn, hiperplazie limfoidă nodulară a intestinului, malabsorbție, giardiază, enteropatie cu pierdere de proteine, sindrom sprue-like, campilobacterioză și alte sindroame mai rare. Alături de infecții, mecanismele autoimune de dezvoltare a leziunilor gastroenterologice joacă cu siguranță un rol semnificativ.

Pacienții cu CVID prezintă o incidență semnificativ crescută a neoplasmelor maligne, a granuloamelor de tip sarcoid și a limfoproliferării non-maligne. În general, deficitul imun variabil, se detectează adesea nu numai mărirea ganglionilor limfatici periferici, ci și a ganglionilor limfatici intratoracici. Analizând incidența neoplasmelor maligne, s-au detectat diverse tumori în 15% din cazuri. S-a demonstrat o incidență crescută a limfoamelor non-Hodgkin și a adenocarcinoamelor gastrice; de asemenea, se întâlnesc limfoame Hodgkin, cancer intestinal, cancer mamar, cancer de prostată și cancer ovarian.

Diagnosticul imunodeficienței variabile comune

Întrucât studiile genetice moleculare de confirmare nu sunt disponibile în majoritatea cazurilor de imunodeficiență variabilă comună, este deosebit de important să se excludă alte cauze ale hipogamaglobulinemiei.

Conform criteriilor Societății Europene pentru Studiul Imunodeficiențelor (ESID), diagnosticul de imunodeficiență variabilă comună este foarte probabil în cazul unei scăderi semnificative (mai mult de 2 deviații standard față de mediană) a două sau trei izotipuri majore de imunoglobuline (IgA, IgG, IgM) la indivizii de ambele sexe, în combinație cu una dintre următoarele caracteristici:

• debutul imunodeficienței la vârsta de peste 2 ani;
• absența izohemaglutininelor și/sau răspuns slab la vaccinuri;
• trebuie excluse alte cauze bine cunoscute ale agamaglobulinemiei.

Tratamentul imunodeficienței variabile comune

Ca și în cazul altor defecte umorale, baza tratamentului pentru deficitul imun variabil comun este terapia de substituție cu imunoglobuline. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, aceasta nu previne toate problemele infecțioase și, prin urmare, mulți pacienți necesită terapie antibacteriană profilactică. Corticosteroizii sunt utilizați în tratamentul bolilor granulomatoase. În tratamentul patologiei autoimune și tumorale, se utilizează protocoale adecvate bolii. Transplantul de celule stem hematopoietice în deficiența imun variabilă comună nu se efectuează.

Prognoză

În cazul terapiei de substituție și antibacteriene, vârsta medie a decesului la pacienții cu deficiență imună variabilă comună, conform unui studiu, este de 42 de ani. Principalele cauze ale decesului sunt tumorile și bolile pulmonare cronice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]