Colestază - Simptome

Principalele simptome ale colestazei (atât acute, cât și cronice) sunt mâncărimea pielii și malabsorbția. Colestaza cronică este caracterizată prin afectarea osoasă (osteodistrofie hepatică), depuneri de colesterol (xantoame, xantelasme) și pigmentarea pielii din cauza acumulării de melanină. Spre deosebire de pacienții cu boli hepatocelulare, slăbiciunea și oboseala sunt mai puțin frecvente. La examenul fizic, ficatul este de obicei mărit, cu margini netede, compactat și nedureros. Splenomegalia este mai puțin frecventă, cu excepția cazului în care există ciroză biliară și hipertensiune portală. Scaunul este decolorat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mâncărime a pielii și icter

Mâncărimea pielii și icterul apar odată cu o perturbare foarte pronunțată a funcției excretoare a hepatocitelor.

Mâncărimea pielii în sindromul colestatic este cauzată de pruritogeni sintetizați în ficat, precum și de compușii opioizi endogeni care afectează mecanismele neurotransmițătorilor centrali. Probabil, un anumit rol în apariția mâncărimii pielii îl joacă acumularea de acizi biliari în sânge și iritarea terminațiilor nervoase ale pielii de către aceștia. Cu toate acestea, nu există o corelație directă strictă între intensitatea mâncărimii pielii și nivelul acizilor biliari din sânge. Mâncărimea pielii în sindromul colestatic poate fi foarte pronunțată, chiar dureroasă, face pacienții iritabili, perturbă somnul și provoacă scărpinat constant. Pe piele se determină multiple zgârieturi și abraziuni, care se pot infecta, pielea se îngroașă, devine uscată (ceea ce este facilitat și de un deficit de vitamina A liposolubilă, a cărei absorbție este afectată în colestază).

Se presupune că mâncărimea pielii în colestază este cauzată de compuși care sunt în mod normal excretați în bilă și, eventual, sintetizați în ficat (acest lucru este susținut de dispariția mâncărimii în stadiul terminal al insuficienței hepatice). Administrarea de colestiramină este eficientă, dar medicamentul are capacitatea de a lega mulți compuși, ceea ce face imposibilă izolarea agentului specific responsabil pentru dezvoltarea mâncărimii.

Compușii care pot provoca prurit prin afectarea mecanismelor neurotransmițătorilor centrali au atras o atenție sporită. Datele din studiile pe animale și din studiile privind medicamentele sugerează un rol al peptidelor opioide endogene în dezvoltarea pruritului. Animalele cu colestază dezvoltă o stare de analgezie din cauza acumulării de opiacee endogene, care pot fi eliminate prin naloxonă. Severitatea pruritului la pacienții cu colestază este redusă prin tratamentul cu naloxonă. Antagonistul receptorilor 5-HT3-serotoninei, ondansetronul, reduce, de asemenea, pruritul la pacienții cu colestază. Sunt necesare cercetări suplimentare privind patogeneza pruritului și căutarea unor metode eficiente și sigure pentru a combate acest simptom dureros, uneori debilitant, al colestezei.

Icterul poate apărea simultan cu colestaza, iar uneori se adaugă ulterior. Principala cauză a icterului este încălcarea excreției de bilirubină și a pătrunderii acesteia în sânge. Excesul de bilirubină în sânge provoacă colorarea corespunzătoare a pielii. În sindromul de colestază prelungită, icterul poate căpăta o nuanță verzuie sau măslinie închisă. De regulă, o îngălbenire pronunțată a pielii și a membranelor mucoase vizibile apare atunci când nivelul bilirubinei în sânge este de 50 μmol/l și mai mare.

În cazuri rare, în așa-numita colestază disociată, excreția de bilirubină poate să nu fie afectată, iar icterul este absent.

Xantoame cutanate

Xantoamele cutanate sunt un marker destul de frecvent și caracteristic al colestazei. Xantoamele sunt formațiuni moi, gălbui, plate sau ușor ridicate, deasupra pielii. Acestea sunt de obicei situate în jurul ochilor (în zona pleoapei superioare - xantelasmă), în pliurile palmare, sub glandele mamare, pe gât, piept și spate. Xantoamele sub formă de tuberculi pot fi localizate pe suprafața extensoare a articulațiilor mari, în fese. Este chiar posibilă deteriorarea nervilor, a tecilor tendinoase și a oaselor. Xantoamele sunt cauzate de retenția de lipide în organism, hiperlipidemie și depunerea de lipide în piele. Xantoamele apar de obicei cu hipercolesterolemie care depășește 11 mmol/l și există timp de 3 luni sau mai mult. Când cauza colestazei este eliminată și nivelurile de colesterol sunt normalizate, xantoamele pot dispărea.

Xantoamele cutanate se dezvoltă proporțional cu nivelul lipidelor serice. Apariția xantoamelor este precedată de o creștere pe termen lung (mai mult de 3 luni) a nivelului colesterolului seric peste 11,7 μmol/l (450 mg%). Xantoamele dispar odată cu rezoluția colestazei și normalizarea nivelului colesterolului sau în stadiul terminal al insuficienței hepatice.

Fecale cu acolie și steatoree

În sindromul de colestază, fecalele devin decolorate, albe (acolie), ceea ce este cauzat de absența stercobilinogenului, care nu se formează în intestinul gros din cauza lipsei de bilă care intră în duoden. În același timp, absorbția grăsimilor în intestinul subțire este perturbată (din cauza deficitului de acizi biliari), ceea ce duce la steatoree (fesale „grase”).

Steatoreea este cauzată de conținutul insuficient de săruri biliare în lumenul intestinal, care sunt necesare pentru absorbția grăsimilor și a vitaminelor liposolubile A, D, K, E și corespunde severității icterului. Nu există o dizolvare micelară adecvată a lipidelor. Scaunul devine lichid, slab colorat, voluminos și cu miros urât. Culoarea scaunului poate fi utilizată pentru a evalua dinamica obstrucției biliare (completă, intermitentă, în rezoluție).

O afectare severă și pe termen lung a absorbției grăsimilor contribuie la dezvoltarea pierderii în greutate.

[ 6 ], [ 7 ]

Deficit de vitamine liposolubile

În sindromul de colestază, absorbția vitaminelor liposolubile A, D, E, K este perturbată și apar semne clinice ale hipovitaminozei corespunzătoare.

Deficitul de vitamina D duce la dezvoltarea așa-numitei osteodistrofii hepatice. Acest lucru este facilitat și de perturbarea simultană a absorbției calciului în intestin. Osteodistrofia hepatică se manifestă prin afectarea oaselor, dezvoltarea osteoporozei difuze, care se caracterizează prin dureri la nivelul oaselor, la nivelul coloanei vertebrale, fracturi osoase ușor de apărut, în special la nivelul coastelor, fracturi prin compresie ale coloanei vertebrale.

Nu numai deficitul de vitamina D și absorbția deficitară a calciului în intestine contribuie la dezvoltarea osteoporozei, ci și factori precum hiperproducția de hormon paratiroidian, secreția inadecvată de calcitonină și proliferarea scăzută a osteoblastelor sub influența excesului de bilirubină.

Deficitul de vitamina K se manifestă printr-o scădere a nivelului de protrombină în sânge și sindrom hemoragic.

Deficitul de vitamina E se manifestă prin disfuncții ale cerebelului (ataxie cerebeloasă), polineuropatie periferică (amorțeală, senzație de arsură la nivelul picioarelor, slăbiciune a mușchilor picioarelor, scăderea sensibilității și a reflexelor tendinoase) și degenerare retiniană.

Semnele clinice ale deficitului de vitamina E sunt cel mai adesea observate la copii și mult mai rar la adulți.

Deficitul de vitamina A se manifestă prin piele uscată și descuamată (în special pe palme) și afectarea vederii la întuneric (adaptare scăzută la întuneric - „orbire nocturnă”).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Formarea de pietre în canalele biliare

Formarea de calculi în canalele biliare poate fi observată în cazul colestezei prelungite. Diagnostic clinic și instrumental. Boala calculilor biliari poate fi complicată de colangită bacteriană, principalele simptome ale căreia sunt durerea în hipocondrul drept, febra cu frisoane și mărirea ficatului.

Osteodistrofie hepatică

Leziunile osoase sunt o complicație a bolilor hepatice cronice, în special a celor colestatice, în care au fost studiate în detaliu. Se observă dureri osoase și fracturi. Osteomalacia și osteoporoza sunt cauze probabile. Studiile efectuate asupra cirozei biliare primare și a colangitei sclerozante primare au arătat că, în majoritatea cazurilor, leziunile osoase se datorează osteoporozei, deși osteomalacia joacă și ea un anumit rol.

Leziunile osoase se manifestă prin dureri de spate (de obicei la nivelul coloanei toracice sau lombare), scăderea înălțimii, compresia corpurilor vertebrale, fracturi cu traumatisme minime, în special ale coastelor. Radiografiile coloanei vertebrale pot releva densitate scăzută și fracturi prin compresie ale corpurilor vertebrale.

Densitatea minerală osoasă poate fi determinată prin fotometrie cu dublă absorbție. La 31% din 123 de femei cu ciroză biliară primară, s-au detectat leziuni osoase severe folosind această metodă. Ulterior, s-au observat fracturi la 7%. Densitatea minerală osoasă redusă a fost detectată și la pacientele cu colangită sclerozantă primară avansată, cu niveluri crescute de bilirubină.

Patogeneza leziunilor osoase nu a fost pe deplin clarificată. Se presupune că sunt implicați mai mulți factori. Structura normală a țesutului osos este menținută prin echilibrul a două procese direcționate opus: resorbția osoasă de către osteoclaste și formarea de os nou de către osteoblaste. Remodelarea țesutului osos începe cu o scădere a numărului de celule din zonele osoase inactive. Osteoclastele, care resorb osul, formează lacune. Aceste celule sunt ulterior înlocuite de osteoblaste, care umplu lacunele cu os nou (osteoid), colagen și alte proteine ale matricei. Apoi, are loc un proces de mineralizare osteoidă dependent de calciu și, în consecință, dependent de vitamina D. Tulburările metabolice osoase includ două forme principale: osteomalacia și osteoporoza. În osteoporoză, se observă pierderea țesutului osos (elemente matriceale și minerale). În osteomalacie, mineralizarea osteoidă este afectată. Verificarea tulburărilor osoase în colestaza cronică a fost efectuată prin biopsie și examinarea țesutului osos folosind tehnici speciale.

Studiile au arătat că, în majoritatea cazurilor, osteodistrofia hepatică este reprezentată de osteoporoză. În bolile colestatice cronice, s-a identificat atât o scădere a formării de os nou, cât și o creștere a resorbției osoase. S-a sugerat că în stadiul incipient, precirotic al leziunii, există o încălcare a procesului de formare osoasă, în timp ce în ciroză există o creștere a resorbției. La femeile fără boli hepatice, procesele de formare de os nou și resorbție osoasă sunt amplificate în timpul menopauzei, predominând aceasta din urmă. Acest lucru poate juca un rol în afectarea osoasă în ciroza biliară primară la femeile aflate la menopauză.

Cauza osteoporozei în bolile hepatice colestatice cronice nu a fost stabilită definitiv. Mulți factori implicați în metabolismul osos pot avea semnificație patogenetică: vitamina D, calcitonina, hormonul paratiroidian, hormonul de creștere, hormonii sexuali. Starea oaselor la pacienții cu colestază cronică este afectată de factori externi precum mobilitatea limitată, nutriția deficitară și scăderea masei musculare. Nivelurile de vitamina D scad din cauza absorbției deficitare, a aportului alimentar inadecvat și a expunerii insuficiente la lumina soarelui. Cu toate acestea, tratamentul cu vitamina D nu afectează starea țesutului osos. Procesele de activare a vitaminei D în ficat (25-hidroxilare) și rinichi (1-hidroxilare) nu sunt afectate.

Studii recente au arătat o scădere a proliferării osteoblastelor ca răspuns la plasma pacienților cu icter; bilirubina neconjugată, dar nu și acizii biliari, a exercitat un efect inhibitor |451. Aceste date pot ajuta la explicarea perturbărilor în formarea osoasă în colestaza cronică, dar necesită confirmare suplimentară.

Tratamentul cu acid ursodeoxicolic nu oprește pierderea osoasă la pacienții cu ciroză biliară primară. După transplantul hepatic, densitatea osoasă crește doar după 1-5 ani. În primul an, fracturile spontane sunt frecvente la 35% dintre pacienții cu colangită sclerozantă primară. Unul dintre motivele ratei ridicate a fracturilor poate fi utilizarea corticosteroizilor pentru imunosupresie. Nivelurile de vitamina D nu revin la normal timp de câteva luni după transplant. Prin urmare, se recomandă terapia de substituție.

Determinarea nivelului de vitamina D la pacienții cu colestază cronică este de mare importanță, deoarece osteomalacia, în ciuda rarității sale, este ușor de tratat. Atunci când se studiază izoenzimele serice ale fosfatazei alcaline, pe lângă fracția hepatică, fracția osoasă a enzimei poate fi crescută. Este imposibil de prezis dezvoltarea modificărilor osoase în funcție de nivelul de calciu și fosfor din ser. Radiografia relevă modificări caracteristice osteomalaciei: pseudofracturi, zone laxe. Radiografia mâinilor relevă rarefierea țesutului osos. Biopsia osoasă relevă mase osteoide largi, necalcificate, care înconjoară trabeculele. Există numeroase motive pentru scăderea nivelului de vitamina D. Pacienții cu colestază cronică nu petrec suficient timp afară, la soare, și urmează o dietă inadecvată. Steatoreea și malabsorbția pot fi agravate de utilizarea pe termen lung a colestiraminei.

O altă manifestare a patologiei osoase este osteoartropatia dureroasă a gleznelor și încheieturilor mâinilor - o complicație nespecifică a bolii hepatice cronice.

Tulburare a metabolismului cuprului

Aproximativ 80% din cuprul absorbit este în mod normal excretat prin bilă și eliminat prin fecale. În toate formele de colestază, dar mai ales în formele cronice (de exemplu, ciroza biliară primară, colangita sclerozantă primară, atrezia biliară), cuprul se acumulează în ficat în concentrații tipice bolii Wilson sau chiar le depășesc. În cazuri rare, se poate detecta un inel cornean pigmentat care seamănă cu un inel Kayser-Fleischer.

Depozitele de cupru din ficat sunt detectate prin histochimie (colorare cu rodanină) și pot fi cuantificate prin biopsie. Proteina care leagă cuprul este detectată prin colorare cu orceină. Aceste metode confirmă indirect diagnosticul de colestază. Cuprul care se acumulează în colestază nu pare a fi hepatotoxic. Microscopia electronică detectează cuprul în lizozomii electron-densi, dar modificările organitelor asociate cu cuprul citosolic, caracteristice bolii Wilson, nu sunt observate. În colestază, cuprul se acumulează în hepatocit sub o formă netoxică.

Dezvoltarea insuficienței hepatocelulare

Insuficiența hepatocelulară se dezvoltă lent, funcția hepatică în colestază rămâne intactă pentru o lungă perioadă de timp. Insuficiența hepatică apare atunci când icterul durează 3-5 ani; acest lucru se evidențiază printr-o creștere rapidă a icterului, apariția ascitei, edemelor și o scădere a nivelului de albumină din ser. Mâncărimea pielii scade, sângerarea nu răspunde la tratamentul cu administrare parenterală de vitamina K. În stadiul terminal, se dezvoltă encefalopatia hepatică.

Oxidarea microsomală a medicamentelor. La pacienții cu colestază intrahepatică se observă o scădere a nivelurilor de citocrom P450 proporțională cu severitatea colestazei.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Simptome extrahepatice ale colestazei

Pe lângă simptome evidente precum icterul și mâncărimea, colestaza este însoțită de alte manifestări mai puțin vizibile, studiate în principal în cazurile de obstrucție biliară. Pot apărea complicații grave dacă pacientul este slăbit (deshidratare, pierdere de sânge, operații, manipulări medicale și diagnostice). Activitatea sistemului cardiovascular se modifică, reacțiile vasculare ca răspuns la hipotensiunea arterială (vasoconstricție) sunt afectate. Sensibilitatea rinichilor la efectele dăunătoare ale hipotensiunii arteriale și hipoxiei crește. Sistemul de apărare al organismului este afectat în sepsis și vindecarea rănilor. Creșterea timpului de protrombină este corectată prin introducerea vitaminei K, dar disfuncția plachetară poate fi cauza tulburărilor de coagulare. Mucoasa gastrică devine mai susceptibilă la ulcerații. Cauzele unor astfel de modificări sunt variate. Acizii biliari și bilirubina perturbă metabolismul și funcția celulară. Modificările compoziției lipidelor serice afectează structura și funcția membranelor. Endotoxemia poate avea un efect dăunător. Astfel, tulburările metabolice și funcționale la pacienții cu colestază și icter sever, în anumite condiții (intervenții chirurgicale, manipulări terapeutice și diagnostice), pot duce la dezvoltarea insuficienței renale acute, sângerări, sunt însoțite de vindecarea deficitară a rănilor și un risc ridicat de sepsis.

Formele ereditare rare de colestază includ sindromul Summerskill și boala Byler (sindrom).

Sindromul Summerskill este o colestază familială recurentă benignă, caracterizată prin episoade repetate de icter colestatic, care începe în copilăria timpurie și are o evoluție favorabilă (fără progresie spre ciroză hepatică).

Boala (sindromul) Byler este o colestază familială intrahepatică progresivă cauzată de o patologie a genei de pe cromozomul XVIII, caracterizată printr-o evoluție fatală cu formarea precoce a cirozei biliare hepatice și un rezultat fatal.

Colestaza intrahepatică a sarcinii este o boală benignă care se dezvoltă în timpul sarcinii și se manifestă prin sindromul de colestază.

Patogeneza bolii se datorează creșterii secreției de progesteron, estrogeni, hormoni placentari și sintezei crescute de colesterol în ficat. Este posibil ca sarcina să predispună la apariția unor defecte genetice existente anterior în secreția bilei. Colestaza intrahepatică a sarcinii se dezvoltă în ultimele luni de sarcină și se manifestă prin icter, mâncărime a pielii și semne de laborator de colestază.

Examenul histologic al ficatului relevă colestază centrolobulară fără necroză hepatocitară.

În ultimii ani, s-a discutat despre sindromul „dispariției căilor biliare”. Acesta include boli caracterizate prin reducerea căilor biliare:

• ciroza biliară primară a ficatului;
• colangită sclerozantă primară;
• colangită autoimună (corespunde cirozei biliare primare a ficatului din punct de vedere al manifestărilor clinice și morfologice, dar diferă de aceasta prin absența anticorpilor antimitocondriali);
• colangită de etiologie cunoscută (cu infecție cu citomegalovirus, criptosporidioză, pe fondul stărilor imunodeficitare, inclusiv SIDA);
• colangită bacteriană recurentă cauzată de infecția chisturilor ductului intrahepatic (în boala Caroli);
• atrezie congenitală sau hipoplazie a tractului biliar;
• colestază, fibroză chistică și sarcoidoză.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]