Ce provoacă carcinomul hepatocelular?

Există multe substanțe cancerigene care pot provoca tumori la animale într-un experiment, însă rolul lor în dezvoltarea tumorilor la om nu este stabilit. Astfel de agenți cancerigeni includ beta- dimetilaminozobenzen (vopsea galbenă), nitrozamine, aflatoxine și alcaloizi din ragwort.

Procesul carcinogenezei de la momentul inițierii până la progresia și dezvoltarea manifestărilor clinice are multe etape. Carcinogenul se leagă de ADN-ul cu legături covalente. Dezvoltarea cancerului depinde de capacitatea celulelor gazdă de a repara ADN-ul sau de toleranța la carcinogeneză.

Relația cu ciroza hepatică

Ciroza, indiferent de etiologie, poate fi considerată o afecțiune precanceroasă. Hiperplazia nodulară progresează spre cancer. Displazia hepatocitară, care se manifestă prin creșterea dimensiunii, polimorfismul nuclear și prezența celulelor multinucleate, afectează grupurile de celule sau nodurile întregi și poate reprezenta o etapă intermediară a dezvoltării tumorii. Displazia se găsește la 60% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular cu ciroză și numai 10% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular fără ciroză. În ciroza cu activitate proliferativă ridicată a hepatocitelor, există un risc mai mare de a dezvolta cancer la ficat. În plus, carcinogeneza poate fi asociată cu un defect genetic al unei anumite clone de celule.

Tumori hepatice primare

	Benign	Maligne
Hepatotsellyulyarnыe	Adenom	Carcinom hepatocelular Carcinom fibrolamelar Hepatoblastomul
Biliarnыe	Adenom Chistadenomul Papilomatoza	Colangiocarcinom Carcinomul hepatocholangiocelular mixt Chistadenocarcinomul
Mezodermala	Gemangioma	Angiosarcom (hemangiendoteliom) Hemangiendoteliom epitelioid Sarcom
Alte	Hamartomul mesenchimic Tumoare Fibrom

Prevalența cancerului hepatic primar în lume

Aria geografică	Frecvență la 100.000 de bărbați pe an
Grupul 1
Mozambic	98.2
China	17.0
Africa de Sud	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

Grupul 2
Japonia	4.6
Danemarca	3.4
Grupul 3
Anglia și Țara Galilor	3.0
Statele Unite ale Americii	2.7
Chile	2.6
Suedia	2.6
Islanda	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Columbia	2.0
Iugoslavia	1.9

Într-un studiu, care a inclus 1073 pacienți cu carcinom hepatocelular, 658 (61,3%) au avut, de asemenea, ciroză. Cu toate acestea, la 30% dintre pacienții africani cu carcinom hepatocelular asociat cu hepatita B, ciroza a fost absentă. În Marea Britanie, aproximativ 30% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular nu au avut ciroză; speranța de viață la acest grup de pacienți a fost relativ mare.

Există diferențe geografice semnificative în incidența cancerului la pacienții cu ciroză hepatică. Frecvență deosebit de mare a acestei combinații în Africa de Sud și Indonezia, în cazul în care cancerul se dezvolta mai mult de 30% dintre pacienții cu ciroză hepatică, în timp ce în India, Marea Britanie și America de Nord, frecvența combinației de ciroză și cancer la ficat este de aproximativ 10-20%.

Comunicarea cu viruși

În cazul leziunilor hepatice virale, carcinomul hepatocelular se dezvoltă pe fondul hepatitei cronice și al cirozei. Aproape toți pacienții cu carcinom hepatocelular asociat virusului au ciroză concomitentă. Necroza și activitatea mitotică îmbunătățită a hepatocitelor contribuie la dezvoltarea locurilor de regenerare, care, în anumite condiții, conduc la displazia hepatocitelor și la dezvoltarea cancerului. Deși în majoritatea cazurilor cancerul este precedat de regenerare nodală și ciroză, tumora poate să apară și fără ciroză concomitentă. În astfel de cazuri, prin analogie cu hepatita cronică de marmot (cauzată de un reprezentant al familiei hepadnavirusului aproape de virusul hepatitei B), necroza și inflamația sunt o condiție prealabilă pentru dezvoltarea cancerului.

Comunicarea cu virusul hepatitei B

Conform statisticilor mondiale, prevalența transportului VHB corelează cu incidența carcinomului hepatocelular. Cea mai mare incidență a carcinomului hepatocelular este observată în țările cu cel mai mare număr de transportatori HBV. Sa demonstrat că riscul carcinomului hepatocelular la purtătoarele de VHB este mai mare decât în populație. În dezvoltarea carcinomului hepatocelular, a fost dovedit rolul etiologic al altor reprezentanți ai familiei de hepadnavirusuri, de exemplu virusul hepatitei marmots. ADN HBV se găsește în țesutul carcinomului hepatocelular.

Carcinogeneza este un proces în mai multe etape în care virusul și corpul gazdei joacă un rol. Rezultatul final al acestui proces este dezorganizarea și reorganizarea ADN-ului hepatocitelor. În hepatita B, virusul este integrat în ADN-ul cromozomial al gazdei, dar mecanismul molecular al efectului carcinogen al HBV rămâne neclar. Integrarea este însoțită de deleții cromozomiale și translocații, care afectează creșterea și diferențierea celulelor (mutageneza de inserție). Cu toate acestea, ștergerile nu corespund la locurile de încorporare a ADN-ului viral și în 15% din cazuri cancerul secvenței genomului viral în țesutul tumoral nu este detectat. S-a arătat că încorporarea ADN VHB în genomul gazdă nu este însoțită nici de expresia crescută a oricărei protooncogene particulare sau de deleții ale unei regiuni specifice a genomului care poartă o potențială anti-oncogenă. Natura integrării în genomul celulei gazdă nu este constantă, iar genomul viral la diferiți pacienți se poate integra în diferite părți ale ADN-ului celulelor tumorale.

Antigenul X HBV este considerat un transactivator care crește rata de transcripție a oncogene.

Proteina pre-S a stratului HBV se poate acumula în cantități toxice suficiente pentru dezvoltarea tumorii. Creșterea formării HBV proteinei pre-S la șoarecii transgenici duce la inflamație severă a ficatului și regenerare, urmată de dezvoltarea tumorilor. Reglarea neregulată a expresiei proteinei cu membrană HBV poate rezulta din integrarea în ADN-ul celulei gazdă.

Integrarea ADN-VHB duce la translocarea gene supresoare tumorale pe cromozomul 17. Astfel, gene supresoare tumorale, cum ar fi p53 oncogena pe cromozomul 17, poate juca un rol important în gepatokantcerogeneze dependente de VHB. Și factorul de creștere transformant (TGF-a) exprimată puternic în 80% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular. Poate că joacă rolul de cofactor. Studiile histochimice au arătat că TGF-a este localizat în aceeași hepatocite și că HBsAg, dar nu și în celulele tumorale.

Cea mai mare valoare ca stare precanceroasă este hepatita cronică B cu un rezultat în ciroză. HBV conduce la dezvoltarea cancerului prin integrare, transactivare, mutații ale genelor suprimatoare de tumori și o creștere a nivelului de TGF-a.

În purtătorii HBsAg infectați cu HDV, carcinomul hepatocelular este mai puțin frecvent, posibil datorită efectului inhibitor asupra HDV.

Comunicarea cu virusul hepatitei C

Există o corelație clară între incidența infecției cu VHC și prevalența carcinomului hepatocelular. În Japonia, în majoritatea pacienților cu carcinom hepatocelular, anticorpii anti-HCV sunt detectați în ser și aproximativ jumătate din cazuri conțin informații despre transfuzii de sânge în anamneză. O corelație clară între incidența carcinomului hepatocelular și VHC se observă și în Italia, Spania, Africa de Sud și Statele Unite. Semnificația VHC în dezvoltarea carcinomului hepatocelular este mică în regiunile endemice pentru infecția cu VHB, de exemplu în Hong Kong. Rezultatele studiilor epidemiologice au fost influențate de introducerea unor metode mai precise de diagnosticare a infecției cu VHC în practică decât cele din prima generație. Deci, frecvența infecției cu HCV în carcinomul hepatocelular din Africa de Sud nu a fost de 46,1%, însă 19,5%. În Statele Unite, 43% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular (HBsAg-negativ) sunt diagnosticați cu anti-HCV utilizând sisteme de testare de a doua generație sau ARN-VHC în ser și ficat. HCV pare să joace un rol etiologic mai important în dezvoltarea carcinomului hepatocelular decât HBV. Incidența carcinomului hepatocelular la pacienții cu anti-HCV este de 4 ori mai mare decât cea a transportatorilor HBsAg. Dezvoltarea carcinomului hepatocelular la infecția cu VHC nu depinde de genotipul virusului.

Incidența scăzută a carcinomului hepatocelular datorat VHC în Statele Unite în comparație cu Japonia este asociată cu vârsta pacienților. Carcinomul hepatocelular se dezvoltă la numai 10-29 ani după infecție. În Japonia, infecția cu VHC a apărut probabil în principal în copilăria timpurie când a fost injectată utilizând seringi nesterile. Americanii au fost infectați în principal la vârsta adultă (dependența de droguri, transfuzia de sânge) și carcinomul hepatocelular nu a avut timp să se dezvolte în timpul vieții.

Spre deosebire de HBV, HCV este un virus care conține ARN, nu are o enzimă revers transcriptază și nu este în măsură să se integreze în genomul celulei gazdă. Dezvoltarea carcinomului hepatocelular este neclară; aparent, apare pe fundalul transformării cirotice a ficatului. Cu toate acestea, în tumoră și țesutul hepatic înconjurător al acestor pacienți, poate fi detectat genomul VHC.

Poate interacțiunea HBV și HCV în dezvoltarea carcinomului hepatocelular precum și la pacienții cu VHC și infecția concomitentă cu VHB (AgHBs-pozitiv) carcinomul hepatocelular se dezvoltă mai frecvent decât la pacienții cu prezența numai anti-HCV.

Purtătorii HCV precum și purtători ai HBV, ar trebui sa fie analizate in mod regulat pentru HCC prin ultrasunete (US) și a determina nivelul de alfa-fetoproteina (alfa-FP) în serul sanguin.

Legătura cu utilizarea alcoolului

În Europa de Nord și America de Nord, riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular primar este de patru ori mai mare în rândul pacienților cu alcoolism, în special al vârstnicilor. Ele prezintă întotdeauna semne de ciroză, iar alcoolul în sine nu este cancerigen hepatic.

Alcoolul poate fi un co-cancerigen al virusului hepatitei B. La pacienții cu ciroză alcoolică complicată de carcinom hepatocelular, identifica adesea markeri de hepatita B inducția enzimatică alcool Stimulate poate spori conversia kokantserogenov în substanțe cancerigene. Alcoolul poate stimula, de asemenea, carcinogeneza datorită inhibării imunității. Alcoolul încetinește alchilarea ADN-ului, mediată de agenți cancerigeni.

În carcinomul hepatocelular, pacienții cu ciroză alcoolică au, uneori, un ADN construit din hepatocitele degenerate HBV-ADN. Cu toate acestea, carcinomul hepatocelular se poate dezvolta la persoanele cu alcoolism și în absența infecției cu VHB (curent sau anterior).

micotoxine

Cea mai mare valoare a micotoxinelor este aflatoxina, produsă de ciuperca mucegaiului Aspergillus flavis. Ea dă un efect canceros pronunțat în păstrăvul curcubeu, șoareci, cobai și maimuțe. Există diferențe între specii în ceea ce privește sensibilitatea la efectul cancerigen al aflatoxinei. Aflatoxina și alte substanțe toxice care se găsesc în matrițe se pot introduce cu ușurință în alimente, în special în arahide (arahide) și cereale, în special atunci când sunt depozitate în condiții tropicale.

În diferite părți ale Africii, sa observat o corelație pozitivă între conținutul alimentar al aflatoxinei și incidența carcinomului hepatocelular. Aflatoxina poate acționa ca un co-cancerigen în hepatita virală B.

Studiile efectuate în Mozambic, Africa de Sud și China au identificat mutații în gena supresoare tumorale p53, care a fost asociată cu un conținut crescut de aflatoxină în alimente. În Marea Britanie, unde probabilitatea apariției de aflatoxine în alimente este scăzută, aceste mutații sunt rare la pacienții cu tumori hepatice maligne.

Rasa și genul

Dovezi privind rolul predispoziției genetice la dezvoltarea carcinomului hepatocelular acolo.

La nivel global, carcinomul hepatocelular este de 3 ori mai frecvent la bărbați decât la femei. Acest lucru poate fi explicat parțial de frecvența mai mare a transportului cu VHB la bărbați. Este posibil să se sporească expresia receptorilor androgeni și să se suprime receptorii de estrogen pe celulele tumorale. Semnificația biologică a acestui fenomen nu este cunoscută.

Rolul altor factori

Carcinomul hepatocelular complică rar hepatita cronică autoimună și ciroza hepatică.

Consumul de aflatoxină și frecvența carcinomului hepatocelular

țară	Teren	Consumul de aflatoxină, ng / kg pe zi	Frecvența HCC la 100 mii de oameni pe an
Kenia	Highlands	3.5	1.2
Tailanda	Oraș Songkhla	5	2.0
Swaziland	Stepa (ridicată deasupra nivelului mării)	5.1	2.2
Kenia	Munți de înălțime medie	5.9	2.5
Swaziland	Stepa (înălțime medie deasupra nivelului mării)	8.9	3.8
Kenia	Munții mici	10.0	4
Swaziland	Upland de Lebombo	15.4	4.3
Tailanda	Oraș Ratburi	45.6	6
Swaziland	Stepa (scăzută deasupra nivelului mării)	43.1	9.2
Mozambic	Inhambane City	222.4	13.0

Cu boala lui Wilson și ciroza biliară primară, carcinomul hepatocelular este, de asemenea, foarte rar.

Carcinomul hepatocelular este o cauză obișnuită de deces la pacienții cu hemocromatoză. Acesta apare adesea cu o deficiență de alfa _1- antitripsină, glicogenoză de tip I și porfirie cutanată tardivă.

Carcinomul hepatocelular poate fi o complicație a terapiei imunosupresive masive la pacienții cu rinichi transplantat.

Clonoroza poate fi complicată de carcinomul hepatocelular și de carcinomul colangiocelular.

Relația dintre schistosomioză și cancerul hepatic nu este stabilită.

În Africa și Japonia, carcinomul hepatocelular este combinat cu obstrucția membranoasă a venei cava inferioare.