Ce provoacă carcinomul hepatocelular?

Există mulți agenți cancerigeni cunoscuți care pot provoca tumori la animale în experimente, dar rolul lor în dezvoltarea tumorilor la oameni nu a fost stabilit. Printre acești agenți cancerigeni se numără beta-dimetilaminoazobenzenul (colorant galben), nitrozaminele, aflatoxina și alcaloizii din iasomie.

Procesul de carcinogeneză, de la inițiere până la progresie și dezvoltarea manifestărilor clinice, are mai multe etape. Agentul cancerigen se leagă de ADN prin legături covalente. Dezvoltarea cancerului depinde de capacitatea celulelor gazdă de a repara ADN-ul sau de toleranța la carcinogeneză.

Asocierea cu ciroza hepatică

Ciroza, indiferent de etiologia sa, poate fi considerată o afecțiune precanceroasă. Hiperplazia nodulară evoluează spre cancer. Displazia hepatocitară, care se manifestă prin creșterea dimensiunii acestora, polimorfism nuclear și prezența celulelor multinucleate, afectează grupuri de celule sau noduri întregi și poate fi o etapă intermediară a dezvoltării tumorii. Displazia se întâlnește la 60% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular pe fondul cirozei hepatice și doar la 10% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular fără ciroză. În ciroza cu activitate proliferativă ridicată a hepatocitelor, există un risc mai mare de cancer hepatic. În plus, carcinogeneza poate fi asociată cu un defect genetic al unei anumite clone de celule.

Tumori hepatice primare

	Benign	Malign
Hepatocelular	Adenom	Carcinom hepatocelular Carcinomul fibrolamelar Hepatoblastom
Biliar	Adenom Cistadenom Papilomatoză	Colangiocarcinom Carcinom colangiocelular hepatic mixt Cistadenocarcinom
Mezodermal	Hemangiom	Angiosarcom (hemangioendoteliom) Hemangioendoteliom epitelioid Sarcom
Alţii	Hamartom mezenchimal Lipom Fibrom

Prevalența cancerului hepatic primar la nivel mondial

Zona geografică	Frecvență la 100.000 de bărbați pe an
Grupa 1
Mozambic	98,2
China	17.0
Africa de Sud	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapore	5.5
Uganda	5.5

Grupa 2
Japonia	4.6
Danemarca	3.4
Grupa 3
Anglia și Țara Galilor	3.0
STATELE UNITE ALE AMERICII	2.7
Chile	2.6
Suedia	2.6
Islanda	2,5
Jamaica	2,3
Puerto Rico	2.1
Columbia	2.0
Iugoslavia	1.9

Într-un studiu efectuat pe 1073 de pacienți cu carcinom hepatocelular, 658 (61,3%) aveau și ciroză. Cu toate acestea, 30% dintre pacienții africani cu carcinom hepatocelular asociat cu hepatita B nu aveau ciroză. În Regatul Unit, aproximativ 30% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular nu au dezvoltat ciroză; supraviețuirea în acest grup de pacienți a fost relativ ridicată.

Există diferențe geografice semnificative în ceea ce privește incidența cancerului în rândul pacienților cu ciroză. Incidența acestei combinații este deosebit de mare în Africa de Sud și Indonezia, unde cancerul se dezvoltă la peste 30% dintre pacienții cu ciroză, în timp ce în India, Marea Britanie și America de Nord incidența cirozei și a cancerului hepatic este de aproximativ 10-20%.

Conexiunea cu virușii

În bolile hepatice virale, carcinomul hepatocelular se dezvoltă pe fondul hepatitei cronice și al cirozei. Aproape toți pacienții cu carcinom hepatocelular asociat virusului au ciroză concomitentă. Necroza și activitatea mitotică crescută a hepatocitelor contribuie la dezvoltarea nodulilor regenerativi, ceea ce, în anumite condiții, duce la displazie hepatocitară și la dezvoltarea cancerului. Deși în majoritatea cazurilor cancerul este precedat de regenerarea nodulară și ciroză, tumora se poate dezvolta și fără ciroză concomitentă. În astfel de cazuri, prin analogie cu hepatita cronică de marmotă (cauzată de un reprezentant al familiei de hepadnavirusuri, care este apropiat de virusul hepatitei B), necroza și inflamația sunt condiții necesare pentru dezvoltarea cancerului.

Legătura cu virusul hepatitei B

Conform statisticilor mondiale, prevalența purtătorilor de VHB se corelează cu incidența carcinomului hepatocelular. Cea mai mare incidență a carcinomului hepatocelular se observă în țările cu cel mai mare număr de purtători de VHB. S-a demonstrat că riscul de carcinom hepatocelular la purtătorii de VHB este mai mare decât în populație. Rolul etiologic al altor reprezentanți ai familiei de hepadnavirusuri, cum ar fi virusul hepatitei marmotei, a fost dovedit în dezvoltarea carcinomului hepatocelular. ADN-ul VHB se găsește în țesutul carcinomului hepatocelular.

Carcinogeneza este un proces în mai multe etape care implică atât virusul, cât și organismul gazdă. Rezultatul final al acestui proces este dezorganizarea și restructurarea ADN-ului hepatocitar. În hepatita B, virusul se integrează în ADN-ul cromozomial al gazdei, dar mecanismul molecular al efectului cancerigen al VHB rămâne neclar. Integrarea este însoțită de deleții și translocații cromozomiale care afectează creșterea și diferențierea celulară (mutageneză inserțională). Cu toate acestea, delețiile nu corespund locurilor de integrare a ADN-ului viral, iar în 15% din cazurile de cancer, secvențele genomului viral nu sunt detectate în țesutul tumoral. S-a demonstrat că integrarea ADN-ului VHB în genomul gazdei nu este însoțită nici de creșterea expresiei unei proto-oncogene specifice, nici de delețiile unei regiuni specifice a genomului care poartă o potențială antioncogenă. Natura integrării în genomul celulei gazdă nu este constantă, iar genomul viral la diferiți pacienți se poate integra în diferite regiuni ale ADN-ului celulei tumorale.

Antigenul X al VHB este considerat un transactivator, crescând rata transcripției oncogene.

Proteina pre-S a anvelopei VHB se poate acumula în cantități toxice suficiente pentru a provoca dezvoltarea tumorii. Producția crescută de proteină pre-S a VHB la șoarecii transgenici duce la inflamație severă a ficatului și la regenerare, cu dezvoltarea ulterioară a tumorii. Disreglarea expresiei proteinei anvelopei VHB poate rezulta din integrarea în ADN-ul celulei gazdă.

Integrarea ADN-ului VHB are ca rezultat translocarea genelor supresoare tumorale pe cromozomul 17. Astfel, genele supresoare tumorale, cum ar fi oncogena p53 de pe cromozomul 17, pot juca un rol important în hepatocarcinogeneza dependentă de VHB. Factorul de creștere transformant-a (TGF-a) este supraexprimat la 80% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular. Acesta poate acționa ca un cofactor. Studiile histochimice arată că TGF-a este localizat în aceleași hepatocite ca și HBsAg, dar este absent din celulele tumorale.

Cea mai semnificativă afecțiune precanceroasă este hepatita cronică B cu evoluție în ciroză. VHB duce la dezvoltarea cancerului prin integrare, transactivare, mutații ale genelor supresoare tumorale și creșterea nivelului de TGF-α.

La purtătorii de HBsAg infectați cu HDV, carcinomul hepatocelular este mai puțin frecvent, posibil datorită efectului supresor al HDV.

Legătura cu virusul hepatitei C

Există o relație clară între incidența infecției cu VHC și prevalența carcinomului hepatocelular. În Japonia, anticorpii anti-VHC sunt detectați în serul majorității pacienților cu carcinom hepatocelular, iar aproximativ jumătate din cazuri au antecedente de transfuzii de sânge. O corelație clară între incidența carcinomului hepatocelular și a VHC este observată și în Italia, Spania, Africa de Sud și Statele Unite. Rolul VHC în dezvoltarea carcinomului hepatocelular este mic în regiunile endemice pentru infecția cu VHB, cum ar fi Hong Kong. Rezultatele studiilor epidemiologice au fost influențate de introducerea unor metode de diagnostic mai precise pentru infecția cu VHC decât testele de primă generație. Astfel, incidența infecției cu VHC în carcinomul hepatocelular în Africa de Sud a fost de 19,5% față de 46,1%. În Statele Unite, 43% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular (HBsAg-negativ) au anticorpi anti-VHC detectați folosind sisteme de testare de a doua generație sau ARN VHC în ser și ficat. VHC pare să joace un rol etiologic mai important în dezvoltarea carcinomului hepatocelular decât VHB. Incidența carcinomului hepatocelular la pacienții cu anticorpi anti-VHC este de 4 ori mai mare decât la purtătorii de AgHBs. Dezvoltarea carcinomului hepatocelular în infecția cu VHC nu depinde de genotipul virusului.

Incidența scăzută a carcinomului hepatocelular asociat cu VHC în Statele Unite, comparativ cu Japonia, este legată de vârsta pacienților. Carcinomul hepatocelular se dezvoltă abia la 10-29 de ani de la infectare. În Japonia, infecția cu VHC a apărut probabil în principal în copilăria timpurie, prin injecții cu seringi nesterile. Americanii au fost infectați în principal la vârsta adultă (dependență de droguri, transfuzie de sânge), iar carcinomul hepatocelular nu a avut timp să se dezvolte în timpul vieții lor.

Spre deosebire de VHB, VHC este un virus care conține ARN, nu are enzima transcriptază inversă și nu se poate integra în genomul celulei gazdă. Procesul de dezvoltare a carcinomului hepatocelular este neclar; se pare că are loc pe fondul transformării cirotice a ficatului. Cu toate acestea, genomul VHC poate fi detectat în tumoră și în țesutul hepatic înconjurător al acestor pacienți.

Ar putea exista o interacțiune între VHB și VHC în dezvoltarea carcinomului hepatocelular, deoarece la pacienții cu coinfecție cu VHB și VHB (HBsAg-pozitiv), carcinomul hepatocelular se dezvoltă mai des decât la pacienții cu doar anti-VHC.

Purtătorii de VHC, la fel ca purtătorii de VHB, trebuie examinați periodic pentru carcinomul hepatocelular utilizând ecografie și nivelurile serice de alfa-fetoproteină (alfa-FP).

Relația cu consumul de alcool

În Europa de Nord și America de Nord, riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular primar este de patru ori mai mare în rândul alcoolicilor, în special al vârstnicilor. Aceștia prezintă întotdeauna semne de ciroză, iar alcoolul în sine nu este un cancerigen hepatic.

Alcoolul poate fi un cocarcinogen al VHB. Markerii hepatitei B sunt adesea detectați la pacienții cu ciroză alcoolică complicată de carcinom hepatocelular. Inducerea enzimatică stimulată de alcool poate spori conversia cocarcinogenelor în carcinogeni. De asemenea, alcoolul poate stimula carcinogeneza din cauza imunosupresiei. Alcoolul inhibă alchilarea ADN-ului mediată de carcinogeni.

În carcinomul hepatocelular la pacienții cu ciroză alcoolică, ADN-ul VHB este uneori încorporat în ADN-ul hepatocitelor degenerate. Cu toate acestea, carcinomul hepatocelular se poate dezvolta la alcoolici chiar și în absența infecției cu VHB (actuale sau anterioare).

Micotoxine

Cea mai importantă micotoxină este aflatoxina, produsă de ciuperca mucegaiului Aspergillus flavis. Aceasta are un efect cancerigen pronunțat la păstrăvul curcubeu, șoareci, cobai și maimuțe. Există diferențe interspecifice în ceea ce privește sensibilitatea la efectul cancerigen al aflatoxinei. Aflatoxina și alte substanțe toxice conținute în mucegai pot pătrunde cu ușurință în produsele alimentare, în special în arahide și culturi de cereale, mai ales atunci când acestea sunt depozitate în condiții tropicale.

În diferite părți ale Africii a fost raportată o corelație pozitivă între nivelurile de aflatoxină din dietă și incidența carcinomului hepatocelular. Aflatoxina poate acționa ca un cocarcinogen în hepatita virală B.

Studiile efectuate în Mozambic, Africa de Sud și China au descoperit mutații în gena supresoare tumorală p53, care au fost asociate cu niveluri ridicate de aflatoxină în alimente. În Regatul Unit, unde expunerea la aflatoxină este scăzută, aceste mutații au fost rare la pacienții cu cancer hepatic.

Rasă și sex

Nu există dovezi ale unui rol al predispoziției genetice în dezvoltarea carcinomului hepatocelular.

La nivel mondial, carcinomul hepatocelular apare la bărbați de trei ori mai des decât la femei. Acest lucru poate fi explicat parțial prin frecvența mai mare a purtătorilor de VHB la bărbați. Sunt posibile expresii crescute ale receptorilor androgenici și supresia receptorilor estrogenici asupra celulelor tumorale. Semnificația biologică a acestui fenomen este necunoscută.

Rolul altor factori

Carcinomul hepatocelular complică rareori evoluția hepatitei cronice autoimune și a cirozei hepatice.

Consumul de aflatoxină și incidența carcinomului hepatocelular

Ţară	Teren	Consumul de aflatoxină, ng/kg pe zi	Frecvența CHC la 100 mii de persoane pe an
Kenya	Munții Înalți	3.5	1,2
Tailanda	Orașul Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Stepă (la mare)	5.1	2,2
Kenya	Munți de înălțime medie	5.9	2,5
Swaziland	Stepă (altitudine medie deasupra nivelului mării)	8.9	3.8
Kenya	Munți joși	10.0	4.0
Swaziland	Dealurile Lebombo	15.4	4.3
Tailanda	Orașul Ratchaburi	45,6	6.0
Swaziland	Stepă (joasă deasupra nivelului mării)	43.1	9.2
Mozambic	Orașul Inhambane	222,4	13.0

În boala Wilson și ciroza biliară primară, carcinomul hepatocelular este, de asemenea, foarte rar.

Carcinomul hepatocelular este o cauză frecventă de deces la pacienții cu hemocromatoză. Este frecvent întâlnit în deficitul de alfa _1- antitripsină, boala de stocare a glicogenului de tip I și porfiria cutanată tardivă.

Carcinomul hepatocelular poate fi o complicație a terapiei imunosupresoare masive la pacienții cu transplant renal.

Clonorchiaza poate fi complicată de carcinom hepatocelular și carcinom colangiocelular.

Nu există nicio legătură stabilită între schistosomiază și cancerul hepatic.

În Africa și Japonia, carcinomul hepatocelular este asociat cu obstrucția membranoasă a venei cave inferioare.