Anemia Fanconi: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Anemia Fanconi a fost descrisă pentru prima dată în 1927 de pediatrul elvețian Guido Fanconi, care a raportat despre 3 frați cu pancitopenie și vicii fizice. Termenul "anemie Fanconi" a fost propus de Negeli în 1931 pentru a se referi la combinația dintre anemia familială a lui Fanconi și malformațiile fizice congenitale. Astăzi, pentru a stabili diagnosticul de anemie Fanconi, nu este necesar să nu existe nici malformații, nici anemie Fanconi per se. Anemia Fanconi este o boală recesivă autosomală rară, frecvența ei fiind de 1 pentru 360.000 de copii născuți cu un raport de 1,1: 1 în favoarea băieților.

Este cunoscut acum despre mai mult de 1200 de cazuri de anemie Fanconi, iar numărul lor este în creștere rapidă, ca urmare a introducerii unor metode de diagnostic de laborator pentru a stabili diagnosticul de boala la fratii de pacienti cu anemie Fanconi, înainte de manifestarea de anemie aplastică, precum și la pacienții cu malformații caracteristice, dar nu hematologic anomalii.

[1], [2], [3], [4]

Cauzele anemiei Fanconi

Anemia Fanconi este o boală autosomală recesivă cu penetranță variabilă și eterogenitate genetică. Transportul heteroziogic are loc la o frecvență de 1: 300. La limfocitele karyotyping și fibroblaste ale pacienților cu anemie Fanconi, anomalii cromozomiale sunt detectate într-un procent mare de cazuri. Se crede că genele defecte responsabile pentru reducerea proprietăților reparative ale organismului sunt localizate în cromozomii 22 și 20.

[5], [6]

Patogeneza anemiei Fanconi

În măduva osoasă, se descoperă celularitatea redusă, oprimarea tuturor germenilor hemopoiezei (eritroizi, mieloizi, megacariocitici), proliferarea țesutului gras. Hemopoieza defectuoasă în anemia Fanconi este localizată la nivelul celulei stem. Celulele hemopoietice au un timp de maturare crescut. Durata de viață a eritrocitelor la copiii cu anemie Fanconi este semnificativ redusă (de 2,5-3 ori).

Simptomele anemiei Fanconi

Vârsta medie a diagnosticului de anemie Fanconi este de 7,9 ani pentru băieți și 9 - printre fete, cu 75% din anemia Fanconi este diagnosticată în perioada cuprinsă între 3 și 14 ani. Vigilența contra anemiei Fanconi , în orice caz , nu ar trebui să fie limitată intervalul de vârstă: variații la pacienții cu vârsta la care a fost stabilit diagnosticul, extrem de largă - de la naștere până la 48 de ani, de la naștere până la 32 de ani pentru femei și bărbați , respectiv.

Clasic apariție pacient anemie Fanconi - creștere scăzută, microcefalie, microftalmie, tonul pielii inchis ( „tan constant“) porțiuni de hiper- și hipopigmentare ale pielii și mucoaselor și am degete urâte. Cu anemie Fanconi, diferite organe și sisteme sunt afectate de malformații congenitale și de anomalii de dezvoltare într-un grad inegal. Aproximativ 6% dintre pacienți nu au nicio anomalie. Anterior, astfel de cazuri sunt descrise în literatura de specialitate ca anemie Oestrich-Dameshek - în numele sponsorilor, care în 1947 au descris 2 membri de familie cu anemie aplastică constitutionala fara malformatii. Diagnosticul anemiei Fanconi trebuie neaparat confirmate prin teste de cromozomi de hipersensibilitate, în special din cauza anomaliei pot fi comune pentru anemia Fanconi și alte anemiilor aplastice moștenit, de exemplu, diskeratoza congenital. Severitatea malformațiilor este foarte variabilă chiar și în cadrul aceleiași familii: știm multe cazuri de anemie Fanconi dintre frați, dintre care unul nu a avut nici malformații, iar celălalt a fost.

Semnele de laborator ale anemiei Fanconi

Trohrostkovaya aplazia servește manifestarea cea mai tipică anemie Fanconi, dar observarea intacte homozigoților inițial hematologically a arătat că de multe ori trombotsito- sau leucopenia preced dezvoltarea pancitopenie. Primele anomalii hematologice în anemia Fanconi poate descoperi în mod natural după infecții respiratorii virale, vaccinări, hepatita, uneori - cum este tipic pentru anemie aplastică idiopatică. Pentru anemia Fanconi, chiar macrocitoza pronunțată este tipică chiar și în faza pre-anemică, însoțită de o creștere semnificativă a nivelului de hemoglobină fetală. Punctiformă de măduvă osoasă, de obicei, este de elemente celulare hematopoietice unificate predomină limfocitele, plasmatica apar, mastocite, și elemente stromale - tablou clinic, imposibil de distins de anemie aplastică idiopatică. De multe ori, aspiratul de măduvă osoasă și de a descoperi dizeritropoez dismielopoez, în special, prin care megaloblastoidnost anemie Fanconi numit acest „pernitsioziformnoy“. În probele de biopsie a măduvei osoase, stadiile inițiale ale bolii relevă zone hipercelulare de hemopoieză reziduală activă care dispar în timp ce boala progresează.

Una dintre caracteristicile fenomenelor de bază a celulelor sanguine ale pacienților cu anemie Fanconi, - este tendința lor spre formarea unor anomalii cromozomiale specifice - discontinuități care alăptează schimburi endoreduplicarea prin cultivarea celulelor in vitro. Incubarea limfocitelor stimulate cu PHA de pacienți cu anemie Fanconi cu agenți de alchilare bifuncționali care determină reticularea ADN între bazele guanidinei situate atât pe una și două lanț complementar - azot-muștar, medicamentele cu platină, mitomicina C și mai ales diepoxybutane - crește dramatic numărul de aberații. Acest fenomen, numit efect clastogenic, este baza diagnosticului modern și diagnosticul diferențial al anemiei Fanconi , deoarece aberație spontană poate fi atât absente la pacienții cu anemie Fanconi, si prezenta la pacientii cu alte sindroame, în special sindromul Nijmegen. Sub influența agenților alchilanți bifuncționali este încetinirea ciclului celular: pacienți cu celule anemie Fanconi opri la faza G2 a ciclului mitotic, care a stat la baza dezvoltării unui alt test de diagnostic pentru anemia Fanconi prin fluorometrie flux.

Vârsta la prima apariție de anemie Fanconi în aceeași familie de multe ori concordantă, dar poate varia în mod considerabil, inclusiv gemeni identici. În trecut, în absența tratamentului specific (androgeni sau transplantul de măduvă osoasă) și efectuarea numai boala transfuzie a progresat constant la 80% dintre pacienți au murit din cauza complicațiilor pancitopenia în decurs de 2 ani după diagnosticul de anemie aplastică și aproape toți pacienții au murit după 4 ani. Trebuie menționat faptul că numărul de cazuri înregistrate de ameliorare spontană sau chiar recuperare completă a parametrilor hematologici.

A doua cea mai frecventă evoluție a prezentării hematologice a anemiei Fanconi este leucemia acută și sindroamele mielodisplazice. Aproximativ 10% dintre pacienții cu anemie Fanconi, ale căror cazuri clinice sunt descrise în literatură, au dezvoltat mai târziu leucemie acută. În toate cazurile, cu excepția celor 2, leucemiile au fost mieloide. Există chiar cazuri de diagnosticare a anemiei Fanconi la un pacient cu citopenie reziduală la mai mulți ani după chimioterapia cu succes în AML. Oarecum mai mică incidența sindroamelor mielodisplazice este de aproximativ 5% și doar o cincime dintre acești pacienți au urmat evoluția MDS în AML și mai mulți pacienți cu IBS au trăit mai mult de 10 ani. Conform studiilor Anului International Fanconi, riscul de a dezvolta AML sau MDS la pacientii cu anemie Fanconi este de la 52% la 40 de ani. Adesea, sunt identificate anomaliile cariotipice (monozomia 7, trisomia 21, ștergerea 1) care ne permit să clasificăm AML și MDS la pacienții cu anemie Fanconi ca secundari. Interesant, deși riscul de a dezvolta MDS / AML la pacienții cu anomalii cromozomiale este de aproximativ 10 ori mai mare decât fără ele, prezența aberațiilor cromozomiale nu înseamnă neapărat dezvoltarea MDS. Clonele care prezintă anomalii pot dispărea sau alternativ spontan.

Pe lângă anomaliile hematologice, anemia Fanconi se caracterizează printr-o tendință de a dezvolta tumori. Riscul de a dezvolta tumori la pacientii cu anemie Fanconi este de 10%, din care 5% este procentul de tumori hepatice și 5% - tumora ramasa. Tumorile sunt mai puțin frecvente la copii - vârsta medie a diagnosticului de tumori hepatice este de 16 ani, iar tumorile rămase - 23 de ani. (carcinom hepatocelular., hepatom, adenoame, etc.), tumori hepatice, și pelioză ( „lacuri de sânge“) sunt mai frecvente la bărbați (raport de 1,6: 1), cu utilizarea de androgeni crește riscul de apariție a acestora. În același timp extrahepatice tumora mai frecvente la femei (raport de 3: 1), chiar și după excluderea tumorilor ginecologice. Cea mai comună formă de cancer cu anemie Fanconi - carcinom cheshuychatokletochnye si cancer limba esofagului, care reprezintă peste 30% din tumorile extrahepatice cu anemie Fanconi, tumorile ramase sunt de 5-7 ori mai puțin.

Tratamentul anemiei Fanconi

După cum sa menționat deja, tratamentul simptomatic al anemiei aplastice cu anemie Fanconi nu este capabil să modifice radical prognosticul bolii. Primul și singurul grup de medicamente care îmbunătățesc prognoza pe termen scurt și mediu pentru anemia Fanconi sunt androgenii. Pentru prima data in care au fost folosite cu succes pentru tratamentul anemiei Fanconi Shahidi și Diamond în 1959, la cel mai popular androgen de Vest, cu efecte secundare acceptabile în ceea ce privește pentru a servi oksimetalon (dozare 2-5 mg / kg), în Ucraina încă folosind methandrostenolone (doza 0 2-0,4 mg / kg). În tratamentul androgenelor, un răspuns hematologic de o calitate variată este obținut la aproximativ 50% dintre pacienți. Efectul de androgeni se manifestă după 1-2 luni, iar apoi se ridica nivelul de leucocite se produce, iar în ultimul rând crește numărul de trombocite, cu un platou pentru a obține răspuns trombocitar de multe ori necesită 6-12 luni. În cazul anulării androgenilor în aproape toți pacienții există o recidivă, nici o recidivă după întreruperea tratamentului cu androgeni pancitopenie descrise în doar un număr mic de pacienți și, de regulă, acesta a fost asociat cu debutul pubertății. Acesta este motivul pentru care după atingerea maximului de îmbunătățire hematologică, doza de androgeni ar trebui să fie redusă cu atenție, nu să o desființeze cu totul. Aplicarea androgeni crește în mod semnificativ speranța de viață a pacienților care au răspuns la tratament: timpul de supraviețuire medie de 9 ani de la diagnostic vs 2,5 ani, respectiv pentru acei pacienți la care tratamentul de androgeni nu a fost eficace. Anterior, în scopul de a preveni întârzierile în închiderea zonelor de creștere, împreună cu androgeni prednisolon administrat la o doză de 5,10 mg o dată la două zile, dar valoarea independentă în tratamentul glucocorticosteroizi anemie Fanconi nu au.

În prezent, singura metodă pentru vindecarea finală a sindromului hematologic în anemia Fanconi este transplantul alogenetic al celulelor stem hematopoietice (TSCC). În total, au fost efectuate mai mult de 250 de transplanturi de celule hematopoietice pentru anemia Fanconi.

Deosebit de dificultate este problema tratamentului leucemiilor și a sindromului mielodisplazic la pacienții cu anemie Fanconi, deoarece sensibilitatea crescută a țesuturilor acestor pacienți la mulți agenți chimioterapeutici și rezervă redusă de măduvă osoasă predispune la dezvoltarea toxicității viscerală și hematologică severă. Până în prezent, marea majoritate a mai mult de 100 de pacienți cu anemie Fanconi, leucemie si sindroame mielodisplazice a murit. De obicei, moartea are loc în termen de 2 luni de la stabilirea diagnosticului de leucemie, desi cazuri de anemie Fanconi diagnostic multi ani dupa un tratament de succes de leucemie acută vorbesc cel puțin posibilitatea teoretică a unui tratament de succes. Prognostic mai optimist la pacientii cu LMA si MDS, care a avut loc TCSH alogen fără chimioterapie anterioară.

Care este prognosticul anemiei Fanconi?

Fără transplantul de măduvă osoasă, anemia Fanconi are un prognostic grav. În același timp, pacienții suferă mai mult și o probabilitate mai mare de a muri, nu de anemie și de infecții oportuniste din cauza neutropeniei, și defecte imune sau sangerari excesive din cauza trombocitopenie. Copiii cu anemie Fanconi au un risc crescut de a dezvolta leucemie non-limfoidă (5-10%).