Alveolita fibrozantă idiopatică - Cauze și patogeneză

Cauzele alveolitei fibrozante idiopatice

Cauzele alveolitei fibrozante idiopatice nu au fost stabilite definitiv. Următorii factori etiologici posibili sunt în prezent discutați:

• infecție virală - așa-numitele virusuri latente, „lente”, în principal virusul hepatitei C și virusul imunodeficienței umane. Se presupune și un posibil rol al adenovirusurilor, virusul Epstein-Barr (Egan, 1995). Există un punct de vedere privind rolul dual al virusurilor în dezvoltarea alveolitei fibrozante idiopatice - virusurile sunt principalii factori declanșatori ai dezvoltării leziunilor țesutului pulmonar și, în plus, replicarea virusului are loc în țesutul deja deteriorat, ceea ce contribuie în mod natural la progresia bolii. De asemenea, s-a stabilit că virusurile interacționează cu genele care reglează creșterea celulară și, astfel, stimulează producția de colagen, fibroformarea. Virusurile sunt, de asemenea, capabile să intensifice inflamația cronică existentă;
• factori de mediu și profesionali - există dovezi ale unei legături între alveolita fibrozantă idiopatică și contactul profesional pe termen lung cu praf de metal și lemn, alamă, plumb, oțel și unele tipuri de praf anorganic - azbest, silicat. Rolul etiologic al factorilor etiologici agresivi nu este exclus. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că factorii profesionali menționați mai sus provoacă pneumoconioză și, în raport cu alveolita fibrozantă idiopatică, aceștia pot fi probabil considerați factori declanșatori;
• predispoziție genetică - rolul acestui factor este confirmat de prezența formelor familiale ale bolii. Se presupune că baza predispoziției genetice la alveolita fibrozantă idiopatică este polimorfismul ereditar al genelor care codifică proteinele implicate în procesarea și prezentarea antigenelor către limfocitele T. În ultimii ani, un rol important în dezvoltarea alveolitei fibrozante idiopatice a fost atribuit unui defect genetic - un deficit de α1-antitripsină (aceasta contribuie la distrugerea septurilor interalveolare, a țesutului interstițial, la dezvoltarea emfizemului pulmonar) și o scădere a funcției T-supresoare a limfocitelor T (aceasta favorizează dezvoltarea reacțiilor autoimune).

Patogeneza alveolitei fibrozante idiopatice

Principalele procese patologice care apar în alveolita fibrozantă idiopatică sunt inflamația difuză a țesutului interstițial al plămânilor și dezvoltarea ulterioară a unui proces fibrotic intens și răspândit.

Țesutul interstițial pulmonar este matricea țesutului conjunctiv a peretelui alveolar, constând în principal din colagen de tip I și înconjurat de membrane bazale epiteliale și endoteliale. Pereții alveolari sunt comuni la două alveole adiacente, epiteliul alveolar acoperă peretele pe ambele părți. Între cele două foi de căptușeală epitelial se află interstițiul, care conține fascicule de colagen, fibre reticulare și elastice, precum și celule - histiocite, limfocite, neutrofile, fibroblaste și o rețea de capilare sanguine. Epiteliul alveolar și endoteliul capilar se află pe membrana bazală.

În prezent, sunt cunoscuți următorii factori patogenetici principali ai alveolitei fibrozante idiopatice.

Dezvoltarea proceselor autoimune persistente în interstițiul pulmonar

Sub influența unui factor etiologic necunoscut, antigenele sunt exprimate pe membranele celulare ale alveolelor și țesutului interstițial al plămânilor. Următoarele pot acționa ca autoantigene:

• o proteină a țesutului pulmonar cu o greutate de 70-90 kDa. Este localizată pe celulele epiteliale ale alveolelor, în special pe alveolocitele de tip 2;
• colagen nativ.

Anticorpii sunt produși împotriva autoantigenelor. La 80% dintre pacienții cu alveolită fibrozantă idiopatică, în sânge se detectează autoanticorpi împotriva proteinelor țesutului pulmonar și a colagenului de tipurile I, II, III și IV. Apoi, în plămâni se formează complexe imune (autoantigene + autoanticorpi), iar în interstițiul pulmonar se dezvoltă un proces imunoinflamator, care are o evoluție persistentă.

Proliferarea și activarea macrofagelor alveolare

În prezent, macrofagul alveolar este considerat celula inflamatorie centrală. Macrofagele alveolare sunt activate de complexe imune și joacă următorul rol în dezvoltarea alveolitei fibrozante idiopatice;

• participă activ la dezvoltarea procesului inflamator în țesutul interstițial al plămânilor, producând interleukină-1 și chemoatractanți pentru leucocitele neutrofile, provocând acumularea și creșterea activității acestora, precum și eliberând leucotriene B4, care au un efect proinflamator pronunțat;
• promovează creșterea și proliferarea fibroblastelor și a altor celule mezenchimale, dezvoltarea fibrozei în țesutul interstițial al plămânilor. Macrofagele alveolare secretă factori de creștere (plachete, factor de creștere asemănător insulinei, factor de creștere transformant), precum și fibronectină. Sub influența factorilor de creștere, are loc activarea și proliferarea fibroblastelor, fibronectina având un efect chemotactic asupra fibroblastelor. Fibroblastele activate sintetizează intens colagenul matriceal, elastina, un inhibitor al enzimelor proteolitice și, prin urmare, provoacă dezvoltarea fibrozei;
• eliberează radicali de oxigen care au un efect dăunător asupra parenchimului pulmonar.

Activarea și proliferarea neutrofilelor, eozinofilelor și mastocitelor

Pe lângă activarea macrofagelor alveolare, are loc activarea și proliferarea altor celule care joacă un rol important în patogeneza IFA:

• activarea leucocitelor neutrofile - neutrofilele se acumulează în septurile alveolare, direct în alveolele însele, fiind considerate principalele celule efectoare în alveolita fibrozantă idiopatică. Neutrofilele eliberează o serie de factori dăunători - proteaze (colagenază, elastază), radicali de oxigen;
• activarea eozinofilelor - însoțită de eliberarea unui număr de substanțe care au un efect proinflamator și dăunător (leucotriene, proteaze, radicali de oxigen, proteină cationică eozinofilă, proteină bazică mare etc.);
• acumularea și activarea mastocitelor - în zonele de fibroză, numărul de mastocite crește brusc, ceea ce indică rolul lor în formarea fibrozei; în plus, mastocitele se degranulează și eliberează o serie de mediatori inflamatori - leucotriene, histamină, prostaglandine proinflamatorii etc.

Leziuni ale celulelor epiteliale alveolare

Lucrările lui Adamson și colab. (1991) au stabilit că deteriorarea celulelor epiteliale alveolare promovează dezvoltarea țesutului conjunctiv subiacent și a fibrozei interstițiale. Acest lucru se datorează faptului că, odată cu deteriorarea alveolocitelor, au loc procese de regenerare, iar regenerarea celulelor epiteliale, în principal alveolocite de tip 2, produce factori fibrozogenici: factor de transformare, factor de necroză tumorală.

Rolul limfocitelor în dezvoltarea și progresia bolii

Limfocitele participă la patogeneză după cum urmează:

• se dezvoltă un dezechilibru în raportul dintre T-helperi și T-supresori, cu o scădere distinctă a activității acestora din urmă. Ca urmare, limfocitele T-helper și limfocitele B sunt activate și, în consecință, se creează condiții favorabile pentru producerea de autoanticorpi și dezvoltarea reacțiilor autoimune;
• Limfocitele T citotoxice sunt activate semnificativ; acestea se formează din celulele precursoare T în repaus sub influența interleukinei-2 produsă de limfocitele T helper și de factorul de diferențiere a celulelor T. Limfocitele T citotoxice activate interacționează direct cu autoantigenele din țesutul interstițial, susțin procesul inflamator și stimulează dezvoltarea fibrozei. Interferonul gamma produs de limfocitele T activează, de asemenea, macrofagele, al căror rol în dezvoltarea testului ELISA a fost discutat mai sus;
• Rolul limfocitelor în dezvoltarea fibrozei pulmonare crește. În mod normal, limfocitele secretă un factor inhibitor migrator, care inhibă sinteza colagenului cu 30-40%. Prin testul ELISA, producția acestui factor este redusă semnificativ sau complet oprită. Odată cu aceasta, limfocitele produc un număr mare de limfokine, care promovează proliferarea fibroblastelor și activează capacitatea macrofagelor alveolare de a sintetiza colagen.

Tulburări ale sistemului „activitate proteolitică - antiproteoliză”

Activitatea ridicată a enzimelor proteolitice este caracteristică alveolitei fibrozante idiopatice. Neutrofilele sunt principalele surse de proteaze - acestea secretă colagenază, care descompune colagenul, și elastază. Activitatea colagenolitică este posedată și de celulele care participă la procesul de fibroză - macrofagele alveolare, monocitele, fibroblastele, eozinofilele. Descompunerea intensivă a colagenului, în principal sub influența colagenazei neutrofile, stimulează creșterea resintezei colagenului patologic în țesutul interstițial pulmonar. Sistemul antiproteolitic nu este capabil să inactiveze niveluri ridicate de proteaze, în special colagenază, mai ales că efectul inhibitor al α1-antitripsinei este îndreptat în principal asupra elastazei și, într-o măsură mult mai mică, asupra colagenazei.

Ca urmare a dezechilibrului sistemului protează-antiprotează, se creează condiții pentru descompunerea colagenului și, într-o măsură și mai mare, pentru dezvoltarea fibrozei în țesutul interstițial al plămânilor.

Activarea peroxidării lipidice

Activarea peroxidării lipidice (LPO) este extrem de caracteristică alveolitei fibrozante idiopatice. Ca urmare a LPO intensivă, se formează radicali liberi de oxigen și peroxizi, care au un efect dăunător asupra țesutului pulmonar, cresc permeabilitatea membranelor lizozomale și promovează eliberarea enzimelor proteolitice din acestea și stimulează dezvoltarea fibrozei. Odată cu activarea LPO, activitatea sistemului antioxidant care inhibă LPO este redusă semnificativ.

Ca urmare a acțiunii factorilor patogenetici menționați mai sus, se dezvoltă deteriorarea și inflamația celulelor epiteliale și endoteliale ale parenchimului pulmonar, urmate de proliferarea fibroblastelor și dezvoltarea fibrozei.

Patomorfologie

Clasificarea modernă a lui Katzenstein (1994, 1998) distinge 4 forme morfologice:

1. Pneumonia interstițială obișnuită este cea mai frecventă formă (90% din toate cazurile de alveolită fibrozantă idiopatică). În stadiile incipiente ale procesului patologic, tabloul morfologic este caracterizat prin edem, infiltrarea pronunțată a pereților alveolari de către limfocite, monocite, plasmocite, eozinofile și apariția unor clustere de fibroblaste care sintetizează colagen. În stadiile ulterioare ale bolii, în interiorul alveolelor afectate se găsesc detritus proteic, mucină, macrofage, cristale de colesterol, se formează câmpuri aeriene dilatate chistic, căptușite cu epiteliu alveolar cuboidal, alveolocitele de tip 1 sunt înlocuite cu alveolocite de tip 2. Parenchimul pulmonar normal este înlocuit cu țesut conjunctiv grosier. Examenul macroscopic relevă compactarea, încrețirea țesutului pulmonar și o imagine de „plămân în fagure de miere”.
2. Pneumonia interstițială descuamativă - frecvența acestei forme este de 5% dintre toate formele de alveolită fibrozantă idiopatică. Semnul patomorfologic principal al acestei forme este prezența unui număr mare de macrofage alveolare în cavitatea alveolară, alveolele fiind căptușite cu alveolocite hiperplazice de tip 2. Septurile interalveolare sunt infiltrate cu limfocite, eozinofile, fibroblaste, dar fibroza este exprimată mai puțin intens în comparație cu alte forme de alveolită fibrozantă idiopatică. Pneumonia interstițială descuamativă se caracterizează printr-un răspuns bun la tratamentul cu glucocorticoizi, rata mortalității nedepășind 25%.
3. Pneumonia interstițială acută - această formă a fost descrisă pentru prima dată de Hamman și Rich în 1935 și este cea care este denumită de obicei după numele acestor cercetători (sindromul Hamman-Rich). Modificările morfologice ale acestei forme sunt într-o oarecare măsură similare cu forma interstițială obișnuită (inflamație și edem pronunțat al interstițiului pulmonar, leziuni difuze ale alveolelor, proliferarea alveolocitelor de tip 2, dezvoltarea fibrozei interstițiale). Cu toate acestea, boala se caracterizează printr-o evoluție fulminantă severă, are un prognostic foarte slab, iar mortalitatea ajunge la 90%.
4. Pneumonia/fibroza interstițială nespecifică - descrisă de Katzenstein și Fiorell în 1994 și reprezintă 5% din toate formele de alveolită fibrozantă idiopatică. Această formă se caracterizează prin omogenitatea tabloului morfologic, intensitatea inflamației și a fibrozei în interstițiul pulmonar sunt exprimate destul de uniform, adică se află în același stadiu de dezvoltare, spre deosebire, de exemplu, de cea mai frecventă formă de alveolită fibrozantă idiopatică, pneumonia interstițială obișnuită, în care inflamația predomină în stadiile incipiente, iar fibroza intensă în stadiile ulterioare. Probabil, datorită unor astfel de caracteristici morfologice, pneumonia interstițială nespecifică se caracterizează printr-o evoluție subacută, la 80% dintre pacienți existând stabilizarea sau chiar regresia procesului patologic, rata mortalității fiind de 11-17%.

Rezumând tabloul morfologic al alveolitei fibrozante idiopatice, așa cum au sugerat M. M. Ilkovich și L. N. Novikova (1998), modificările parenchimului pulmonar în această boală pot fi prezentate sub forma a trei etape (faze) interconectate: edemul interstițial (într-o măsură mai mică alveolar), inflamația interstițială (alveolită) și fibroza interstițială, alveolita jucând un rol central. Cele mai pronunțate modificări patomorfologice sunt detectate în părțile periferice (subpleurale) ale plămânilor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]