Alveolita fibroasă idiopatică: cauze și patogenie

Cauzele alveolitei fibroase idiopatice

Cauzele alveolitei fibroase idiopatice nu au fost pe deplin stabilite. Următoarele posibile factori etiologici sunt în prezent discutate:

• virus - așa-numitele "latente", "lent", în special virusul hepatitei C și virusul imunodeficienței umane. Se presupune, de asemenea, rolul posibil al adenovirusurilor, virusul Epstein-Barr (Egan, 1995). Există un punct de vedere cu privire la rolul dublu al virusurilor în dezvoltarea alveolita fibrozantă idiopatică - virusurile sunt declanșează primare de leziuni tisulare pulmonare și, în plus, există o replicare a virusului în țesutul deja deteriorat, ceea ce contribuie în mod natural la progresia bolii. De asemenea, sa constatat ca virusurile interactioneaza cu genele care reglează creșterea celulară și astfel stimulează producerea de colagen, fibroeoobraeovanie. Virușii pot, de asemenea, să crească inflamația cronică deja existentă;
• factorii de mediu și ocupaționale - există dovezi de comunicare alveolita fibrozantă idiopatică cu expunerea ocupațională prelungită la praf de lemn si metal, alama, plumb, oțel, anumite tipuri de pulberi anorganice - azbest, silicat. Rolul etiologic al factorilor etiologici agresivi nu este exclus. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că acești factori ocupaționali cauzează pneumoconioză și, cu referire la alveolita idiopatică fibroasă, pot fi considerați probabil factori de declanșare;
• predispoziție genetică - rolul acestui factor este confirmată de prezența unor forme familiale ale bolii. Se presupune că baza pentru o predispoziție genetică la pneumonită interstițială acută este polimorfismul ereditară a genelor care codifică proteine implicate in limfocitele T de procesare și prezentatsiiantigenov. In ultimii ani, în dezvoltarea idiopatic fibrosing alveolită rol important defect genetic - un deficit de a1-antitripsină (acesta promovează partițiile de degradare mezhalveolyarnyh, de țesut interstițial, dezvoltarea de emfizem pulmonar) și o scădere a funcției T-supresoare ale limfocitelor T (care favorizează dezvoltarea reacțiilor autoimune).

Patogeneza alveolitei fibroase idiopatice

Principalele procese patologice care apar în alveolita idiopatică fibroasă sunt inflamația difuză a țesutului pulmonar interstițial și dezvoltarea ulterioară a unui proces fibrotic intens și larg răspândit.

țesut interstițial pulmonar - o conjunctive pereții alveolari matrice constând în principal din colagen de tip I și înconjurat de epiteliale și endoteliale membranei bazale. Perete alveolara sunt comune pentru două alveolele învecinate, epiteliul alveolar acoperă peretele pe ambele părți. Între cele două foi este mucoasa epitelială a interstițiului, care sunt aranjate mănunchiurile de colagen, reticulul și fibre elastice și celule - histiocite, limfocite, leucocite polimorfonucleare, fibroblaști și rețeaua de capilare sanguine. Epiteliului alveolare și minciuna endoteliul capilar pe membrana bazală.

În prezent, sunt cunoscuți următorii factori patogeni majori ai alveolitei fibroase idiopatice.

Dezvoltarea proceselor autoimune persistente în interstițiu pulmonar

Sub influența unui factor etiologic necunoscut asupra membranelor celulare ale alveolelor și a țesutului pulmonar interstițial, apare expresia antigenului. Următoarele pot servi drept autoantigeni:

• o proteină de țesut pulmonar cântărind 70-90kDa. Este localizat pe celule epiteliale de alveole, în special pe alveolocite de tip 2;
• nativ colagen.

Pentru autoantigeni, se produc anticorpi. La 80% dintre pacienții cu alveolită idiopatică fibroasă, se detectează în sânge autoanticorpi la proteinele țesutului pulmonar și tipurile de colagen I, P, III și IV. Mai mult, complexe imune se formează în plămâni (autoantigeni + autoanticorpi), procesul imun-inflamator se dezvoltă în interstițiu pulmonar, obținând un flux persistent.

Proliferarea și activarea macrofagelor alveolare

În prezent, macrofagul alveolar este considerat a fi celula centrală a inflamației. Macrofagele alveolare sunt activate de complexe imune și îndeplinesc următorul rol în dezvoltarea alveolitei fibroase idiopatice;

• să participe activ la dezvoltarea inflamației în țesutul interstițial pulmonar, care produc interleukina-1 și chemoatractantă pentru neutrofile, determinând acumulare și creșterea activității lor, precum și alocarea de leucotriene B4 cu efecte pro-inflamatorii pronunțate;
• promovează creșterea și proliferarea fibroblastelor și a altor celule mezenchimale, dezvoltarea fibrozei în țesutul pulmonar interstițial. Macrofagele alveolare eliberează factori de creștere (plachete, factor de creștere asemănător insulinei, factor de creștere transformant), precum și fibronectină. Sub influența factorilor de creștere există o activare și proliferare a fibroblastelor, fibronectina are un efect chemotactic asupra fibroblastelor. Fibroblasii activi sintetizează intens matricea de colagen, elastina, inhibitor al enzimelor proteolitice și, astfel, determină dezvoltarea fibrozei;
• Izolați radicalii de oxigen care au un efect dăunător asupra parenchimului pulmonar.

Activarea și proliferarea leucocitelor neutrofile, a eozinofilelor, a mastocitelor

În plus față de activarea macrofagelor alveolare, activarea și proliferarea altor celule care joacă un rol important în patogeneza ELISA:

• activarea leucocitele neutrofile - neutrofile acumulează în septurilor alveolare, se direct în alveolele, ele sunt considerate celule efectoare majore în pneumopatie interstițială acută. Neutrofilele eliberează o serie de factori nocivi - proteaze (colagenază, elastază), radicali de oxigen;
• activării eozinofilelor - însoțită de eliberarea unui număr de substanțe care au efectul de deteriorare și proinflamatorii; (leucotriene, proteaza, radicali de oxigen, proteina cationică eozinofilă, proteina bazică de mare, și altele.)
• acumularea și activarea celulelor mastocite - în zonele de fibroză, numărul de celule mastocite este în mod dramatic crescut, ceea ce indică rolul lor în fibroză; În plus, celulele mastodinale degranuliruie și secretă un număr de mediatori ai inflamației - leucotrienele, histamina, prostaglandinele pro-inflamatorii etc.

Deteriorarea celulelor alveolare epiteliale

Lucrarea lui Adamson și colab. (1991) a constatat că deteriorarea celulelor epiteliului alveolar favorizează dezvoltarea țesutului conjunctiv substrat și a fibrozei interstițiale. Acest lucru se datorează faptului că, împreună cu alveolocytes daune du-te și regenerarea celulelor epiteliale de regenerare, în primul rând alveolocytes de tip 2 produc factori fibrozogennye: transformarea factorului de creștere, factorul de necroză tumorală ..

Implicarea limfocitelor în dezvoltarea și progresia bolii

Limfocitele participă la patogeneză după cum urmează:

• se dezvoltă un dezechilibru în raportul T-ajutoarelor și al supresoarelor T cu o scădere distinctă a activității acestora din urmă. Ca rezultat, activatorii de limfocite T și limfocitele B sunt activate și, în consecință, sunt create condiții favorabile pentru producerea de autoanticorpi și pentru dezvoltarea reacțiilor autoimune;
• limfocitele T citotoxice sunt activate în mod semnificativ; ele sunt formate din precursorii T-celule de odihnă prin acțiunea interleukinei-2, produsă de celulele T helper și factorul de diferențiere a celulelor T. T limfocitele T citotoxice activate interacționează direct cu autoantigii în țesutul interstițial, susțin procesul inflamator și stimulează dezvoltarea fibrozei. Interferonul gamma produs de limfocitele T activează de asemenea macrofagele, rolul cărora este menționat mai sus în dezvoltarea ELISA;
• rolul limfocitelor în dezvoltarea fibrozei pulmonare crește. În mod normal, limfocitele eliberează un factor inhibitor de migrare care inhibă sinteza colagenului cu 30-40%. Prin ELISA, producerea acestui factor este semnificativ redusă sau complet întreruptă. Împreună cu acestea, limfocitele produc un număr mare de limfokine care promovează proliferarea fibroblastelor și acționează capacitatea macrofagelor alveolare de a sintetiza colagenul.

Încălcări în sistem "activitate proteolitică - antiproteoliză"

Pentru alveolita idiopatică fibroasă, este caracteristică o mare activitate a enzimelor proteolitice. Sursele de proteaze sunt în primul rând neutrofile - eliberează colagenul, colagenul și elastaza. Activitatea collagenolitică este de asemenea posedată de celulele care participă la procesul de macrofage al fibrozei - alveolare, monocite, fibroblaste, eozinofile. Degradarea intensivă a colagenului, în primul rând sub influența neutrofilelor colagenazei, stimulează resinteza îmbunătățită a colagenului patologic în țesutul interstițial pulmonar. Sistemul Antiproteoliticheskaya nu este în măsură să inactiveze niveluri ridicate de proteaze, în special colagenaza, în plus, că efectul inhibitor al a1-antitripsină vizează în primul rând elastaza, și într-o măsură mult mai mică - de colagenaza.

Ca rezultat al unui dezechilibru al sistemului protează-antiprotează, se creează condiții pentru scindarea colagenului și, mai mult, pentru dezvoltarea fibrozei în țesutul pulmonar interstițial.

Activarea peroxidării lipidelor

Activarea peroxidării lipidice (LPO) este extrem de caracteristică a alveolitei fibroase idiopatice. Ca rezultat al formării peroxidarea lipidelor intensiv de radicali liberi de oxigen, peroxizi care au un efect dăunător asupra țesutului pulmonar, permeabilitate crescută a membranelor lizozomale și facilitează ieșirea acestor enzime proteolitice, stimulează dezvoltarea fibrozei. Odată cu activarea LPO, activitatea sistemului antioxidant care inhibă LPO este semnificativ redusă.

Ca urmare a factorilor patogenitici menționați anterior, se dezvoltă leziuni și inflamații ale celulelor epiteliale și endoteliale ale parenchimului pulmonar, urmată de proliferarea fibroblastelor și dezvoltarea fibrozei.

Pathomorphology

Clasificarea modernă a lui Katzenstein (1994, 1998) identifică 4 forme morfologice:

1. pneumonie interstițială obișnuită - cea mai comuna forma (90% din toate cazurile de alveolita fibrozantă idiopatică). In primele faze ale procesului patologic model morfologic se caracterizează prin edem, infiltrarea severă a pereților alveolari de limfocite, monocite, celule plasmatice, eozinofile, și apariția unor clustere de fibroblaști sintetizare colagen. La etapele ulterioare ale bolii în alveolar deteriorat detectată proteina detritus, mucina, macrofage, cristale de colesterol format domeniu extins chistică pneumatic căptușită substituție cuboid epiteliului alveolar alveolocytes produce 1 alveolocytes diabet de tip 2. Parenchimului pulmonar normal se înlocuiește cu țesut conjunctiv fibros. Examen macroscopic relevă contracția de etanșare a tesutului pulmonar si pictura „fagure de miere“.
2. Pneumonie interstițială desquamatică - frecvența acestei forme este de 5% dintre toate formele de alveolită fibroasă idiopatică. Trăsătură patologică de plumb al acestei forme este prezența în cavitatea numărului alveolelor mare de macrofage alveolare, alveolele sunt căptușite cu alveolocytes hiperplastice diabet zaharat 2. Pereți Mezhalveolyarnyh infiltrat de limfocite, eozinofile, fibroblaste, dar fibroza este exprimat mai puțin intensă în comparație cu alte forme de alveolita fibrozantă idiopatică. Descuamarea pneumoniei interstițiale se caracterizează printr-un răspuns bun la tratamentul cu glucocorticoizi, letalitatea nu depășește 25%.
3. Pneumonia interstițială acută - această formă a fost descrisă pentru prima dată de Hamman și Rich în 1935 și este această formă denumită în mod obișnuit de numele acestor cercetători (sindromul Hamman-Rich). Modificările morfologice în această formă într-o anumită măsură, sunt similare cu forma obișnuită interstițială (inflamația exprimată și edem interstițial pulmonar, deteriorarea alveolară difuză, alveolocytes proliferare de tip 2, dezvoltarea fibrozei interstițiale). Cu toate acestea, boala se caracterizează printr-un curs fulminant sever, are un prognostic foarte slab, letalitatea atinge 90%.
4. Pneumonia / fibroza interstițială nespecifică este descrisă de Katzenstein și Fiorell în 1994 și reprezintă 5% din toate formele de alveolită fibroasă idiopatică. Această formă este caracterizată prin omogenitatea modelului morfologic, intensitatea inflamației și fibrozei în interstițiul pulmonar este destul de uniformă, adică sunt în același stadiu de dezvoltare, spre deosebire de, de exemplu, cea mai comună formă de alveolita fibrozantă idiopatică, pneumonia interstițială obișnuită, în care inflamația este dominat în primele etape, mai târziu - o fibroză intensă. Probabil din cauza acestor caracteristici morfologice, pneumonia interstitiala nespecifica caracterizata subacute, 80% dintre pacienți care au prezentat o stabilizare sau regresia procesului patologic, mortalitatea este de 11-17%.

Generalizând imagine morfologic fibrosing idiopatică alveolită posibil, așa cum este sugerat de către M. Ilkovich și Novikova LN (1998), modificări ale parenchimului pulmonar în această tulburare reprezentate ca trei etape interdependente (faze): interstițiale (mai puțin alveolar) edem , inflamația interstițială (alveolita) și fibroză interstițială, elementul central de alveolita. Cele mai proeminente schimbări patologice detectate în periferice (subpleural) plămâni.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]