Patogeneza HIV / SIDA

Fiecare tip de virus afectează un anumit tip de celule. Capacitatea virusului de a penetra celula este determinată de prezența unui receptor pe celula țintă pentru virusul dat, precum și de posibilitatea ca genomul virusului să se integreze în genomul celulei. Se știe că celula poate avea receptori pentru diferite tipuri de virusuri, iar receptorii pentru un virus specific pot fi pe celule de diferite tipuri.

Receptorul pentru HIV este CD4 antigenul diferențiat, precum și nespecific, independent de prezența componentelor CD4. CD4 este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 55.000, similară în structură cu anumite regiuni de imunoglobuline. O structură similară are proteina virusului gp 120, care determină capacitatea penetrării HIV în celulă. Gradul de deteriorare a celulelor care conțin receptori CD4 depinde de densitatea acestor receptori de pe membrana celulară. Cea mai mare densitate se regăsește în subpopulația T-helper a limfocitelor, care determină patogeneza bolii. În plus față de principalul receptor pentru HIV-1-CD4 - există un număr de co-receptori, în special, receptori de chemokină, necesari pentru penetrarea HIV în celulă. Aproximativ 40 de astfel de proteine au fost izolate la om, au fost împărțite în chemokine alfa și beta. În laboratorul Gallo, în 1995, au fost izolate chemokinele din limfocitele CD8 și cele două proteine din macrofage. În 1996, Berger a descoperit un co-receptor pentru HIV, numit CCCR4. În 1996, a fost descoperit un alt co-receptor pentru HIV 1-CCR5. Sa constatat că un contact pe termen lung cu infectați cu HIV și fără a fi infectați, are mutații în receptorul CCR5.

În organismul uman, există un număr de celule imunocompetente, somatice și altele care au receptori pentru HIV.

Plicul HIV conține proteine de histocompatibilitate umană din prima și a doua clasă, astfel încât penetrarea virusului în organism nu provoacă o reacție de respingere. Cu glicoproteina gpl20, virusul este fixat pe suprafața celulei țintă, iar glicerina gp41 asigură fuziunea anvelopei virale cu membrana celulei țintă. ARN-ul dublu catenar al virusului pătrunde în celulă, unde enzima revers transcriptază sintetizează ADN-ul proviral de tip idin. Apoi se formează ADN dublu catenar, care se introduce în ADN-ul celulei folosind integraza. ADN-ul viral devine o matrice din care ARN-ul este dezafectat, colectând o nouă particulă virale.

Ciclul infectării cu HIV

Penetrarea HIV provine cel mai adesea prin mucoasa sistemului genito-urinar. Virusul este introdus în celulele care exprimă CD4 interstițiale dendritice in epiteliul cervico, nodulii limfatici și inelul faringian limfoid in cazul sexului oral.

Tipurile de celule afectate de HIV

Celulele Tpp	Țesături și organe
Limfocite T, macrofage	Sânge
Lackergans celule	Piele
Celule declicalice foliculare	Ganglionii limfatici
Alveolyarnıe makrofagi	Plămâni
Celule epiteliale	Intestin gros, rinichi
Celulele cervicale	Cervixul uterului
Celulele oligodendrogliilor	Creier

Cu toate acestea, manifestările clinice ale infecției HIV primare se datorează în principal subpopulației virusului care intră în macrofage. Tropismul HIV la macrofage este determinat de interacțiunea gpl20 cu molecula CCR5 reprezentată în complexul receptorilor de chemokine ai macrofagelor. Această sub-hemoliză a virusului este denumită R5, spre deosebire de X4, care interacționează cu receptorii CXCR4 ai limfocitelor T. Celulele infectate cu HIV fuzioneze cu celulele T CD4 +, rezultând în răspândirea virusului în ganglionii limfatici regionali, în cazul în care virusul este detectat după 2 zile, iar în circulația sistemică la organe îndepărtate (splină, creier și ganglioni limfatici), după încă 3 zile după infectare.

Mucoasa intestinală este de asemenea posibilă introducerea infecție poarta care a fost demonstrat in mai multe studii care au demonstrat celule CD4 pierdere localizate în mucoasa intestinală, rezultând o pierdere disproporționată a celulelor T precoce în tractul gastrointestinal, comparativ cu sângele periferic.

Viremia la modele experimentale pe animale cu introducerea intravaginală a virusului a fost observată între 5 și 30 de zile de infecție, atingând un maxim la momentul seroconversiei. Studii recente folosind RT-PCR a fost sensibil la patru copii / ml, a arătat că perioada de creștere rapidă a încărcăturii virale, în 23 din cele 69 de cazuri au precedat 9-25 zile cu tiraj de doze mici (<100 copii / ml) de virus.

Imunopatogenetic, infecția cu HIV se manifestă în primul rând ca o deficiență a legăturilor T și B ale sistemului imunitar. Activarea policlonală a limfocitelor B conduce, pe de o parte, la hipergamaglobulinemia și, pe de altă parte, la o slăbire a capacității lor de a produce un virus de anticorpi neutralizanți. Numărul complexelor imune circulante crește, apar anticorpi la limfocite, ceea ce reduce în continuare numărul de limfocite T de CD4 +. Există procese autoimune.

Concentrația totală a imunoglobulinelor serice crește, dar se dezvăluie disproporția nivelurilor de subclase ale imunoglobulinelor. Astfel, conținutul de IgG1 și IgG3 la pacienți crește, iar concentrația de IgG2 și IgG4 scade semnificativ. Evident, scăderea nivelurilor IgG2 este asociată cu o susceptibilitate ridicată a pacienților la stafilococi, pneumococi, hemofilus influenzae.

Astfel, înfrângerea sistemului imunitar la infecția cu HIV este sistemică, manifestată prin suprimarea profundă a legăturilor T și B ale imunității celulare. În timpul dezvoltării infecției cu HIV, există schimbări regulate în hipersensibilitatea de tip imediată și întârziată, imunitatea umorală și factorii de apărare nespecifică, activitatea funcțională a limfocitelor și monocitelor / macrofagelor.

Crește nivelul de imunoglobuline serice, complexe imune, receptori de celule produse de catabolism circulant, există modificări caracteristice în acidul nucleic și activitatea celulelor imune in aceste mari cicluri ale enzimelor metabolice.

Nplndu cu deficit de limfocite CD4 + în dinamica bolii, insuficiența funcțională a limfocitelor CD8 +, a celulelor NK, a neutrofilelor crește. Încălcarea statutului imunitar se manifestă clinic prin sindroame infecțioase, alergice, autoimune și limfoproliferative. Toate acestea determină întreaga clinică a infecției HIV.

În stadiile inițiale ale bolii, în organism sunt produse anticorpi neutralizanți virali, care suprimă virușii care circulă liber, dar nu afectează virusurile din celule (provirusuri). De-a lungul timpului (de obicei după 5-6 ani), capacitățile de protecție ale sistemului imunitar sunt epuizate, virusul se acumulează în sânge.

Efectul citopatic al HIV duce la înfrângerea celulelor sanguine, nervos, cardiovascular, musculo-scheletice, endocrin si alte sisteme care determină dezvoltarea insuficienței multiple de organe, caracterizată prin dezvoltarea unor manifestări clinice și progresia constantă a infecției cu HIV.

Susceptibilitatea la HIV ulyudey genotipuri generale și definite, indivizii polimorfismul fenotipice care pot apărea ca o limitare a posibilității de infectare cu HIV și în accelerarea sau încetinirea dezvoltării simptomelor clinice ale infecției. Diferențele inter-rasiale în dinamica infecției și progresia infecției cu HIV au fost identificate. Cei mai sensibili la HIV sunt reprezentanți ai rasei Negroid, mai puțin - europeni și cel mai puțin - mongoloizi.

Perioada de incubație pentru infecția cu HIV durează de la 2 săptămâni până la 6 luni sau mai mult, după care 50-70% din cazuri, o perioadă de manifestări clinice primare ca sindromul viral totală: febră (9b%) limfaadenopatii (74%), maculopapular- eritematoasă erupție pe fata, trunchi, membrele (70%), mialgii sau artralgii (54%). Alte simptome mai puțin frecvente, cum ar fi diareea, dureri de cap, greață, vărsături, ficat si splina marite. Simptome neurologice apar la aproximativ 12% dintre pacienți și caracterizate prin dezvoltarea meningoencefalită sau meningita aseptica.

Faza acută a infecției cu HIV durează de la câteva zile până la 2 luni și de multe ori ramane nediagnosticate din cauza asemănării manifestările sale cu simptome de gripă și alte infecții comune. În plus, la unii pacienți este asimptomatic. Microbiologica, această perioadă se caracterizează printr - o creștere progresivă a încărcăturii virale în sânge, țesuturile periferice și fluidele secretate în exces, în funcție de cercetare 10 ⁸ copii / ml. Epidemiologic, în timpul infecției cu HIV primare este periculos în legătură cu fluidele extrem de infecțioase ale corpului (sânge, spermă, salivă, secreții mucoase), și din cauza lipsei de conștientizare a transportatorului infecție, continuă să conducă un „risc ridicat“ de viață. Determinarea ARN HIV prin reacția în lanț a polimerazei utilizate pentru a confirma diagnosticul de anticorpi anti - HIV , în această perioadă nu poate fi detectat, ele apar după 1 lună după infectare în 90-95% dintre persoanele infectate, în 6 luni y restul de 5-9%, iar la o dată ulterioară - 0,5-1%.

Următoarea perioadă a infecției HIV este caracterizată prin persistența virusului în organism, datorită integrării în genomul celulelor afectate. Pe asta. Stadiu de dezvoltare a imunității specifice virusului este, în principal din cauza limfocite CD8 + citotoxice și însoțite de 100-1000 ori mai mare reducere a conținutului de ARN a virusului în circulație la punctul de echilibru și pazresheniem simptomele acute virale la pacient la șase luni. Mult pezhe după etapa infecție acută începe limfadenopatie generalieovannoy persistentă (PGL), și, în cazuri excepționale, boala progresează până imediat SIDA.

PGL se caracterizeaza prin ganglionilor limfatici si doua sau mai multe grupuri de până la 1 cm sau mai mult la adulți și până la 0,5 cm pentru copii (cu excepția ganglionilor limfatici inghinali adulți), care persistă timp de cel puțin 3 luni. Cele mai frecvente sunt ganglionii limfatici cervicali, occipitali, axilari.

Din punct de vedere clinic, există două variante ale cursei naturale a infecției cu HIV: progresivă tipică și prelungită non-progresivă. În primul grup, în cursul natural al bolii, se observă o scădere progresivă a celulelor T, ceea ce, la rândul său, perturbă dezvoltarea răspunsului antiviral.

Al doilea grup este atribuit neoficial persoanelor infectate cu HIV care au fost infectate cu cel puțin 8 ani în urmă, dar care au un număr de CD4 mai mare de 500 / cm3 și care nu primesc tratament antiretroviral. O trăsătură distinctivă a citologiei acestui grup de pacienți este prezența răspunsurilor proliferative ale ajutoarelor T specifice HIV.

Studii recente de răspuns la infecția primară a arătat că terapia în stadii incipiente după seroconversie duce la o creștere de 10-20 de ori a numărului de foarte activate și proliferează CD38 + Ki-67 + celule CD4T celule care exprimă receptorul chemokinei CCR5. Aceste celule secreta activ interferon gamma ca raspuns la stimularea cu antigene HIV. Debut tardiv al terapiei HIV reușește celulelor precursoare de date populatie neglijabile, ceea ce duce la o scădere bruscă a răspunsului antiviral și imposibilitatea regenerării sale.

Un număr de studii au descris, de asemenea, prezența unei populații de persoane care nu sunt susceptibile de infecție cu HIV, în ciuda contactelor constante cu virusul. Testele genetice au arătat că există 9 gene potențial asociate cu rezistența la HIV. Dintre acestea, 4 au fost asociate cu funcția celulelor T, incluzând gena CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Cercetare alele CCR5d32, conținând deleția nucleotidelor în receptorul principal al HIV au arătat o scădere a sensibilității la virus, ceea ce duce la o progresie mai lent, și astfel, formarea unei imunitati celulei T cu succes impotriva virusului.

Ca urmare a acestor măsuri, durata care poate varia de la 2-3 pentru 10-15 ani, începe faza cronică simptomatică a infecției cu HIV, care se caracterizează printr-o varietate de infecții virale, bacteriene origine, fungice, care încă mai au loc destul de favorabil și trunchiate agenți terapeutici convenționali. Există boli repetate ale tractului respirator superior - otită medie, sinuzită, traheobronchită; leziuni cutanate superficiale - forma localizata mucocutaneous recurente herpes simplex, herpes zoster, candidoza recurente ale membranelor mucoase, impetigo, seboree.

Apoi, aceste schimbări devin mai profunde, nu reacționează la metodele standard de tratament, obținând un caracter prelungit. Pacienții pierd greutate, febră, transpirații nocturne, diaree.

Pe fondul creșterii imunosupresiei, se dezvoltă boli progresive grave care nu apar la persoanele cu un sistem imunitar care funcționează în mod normal. Această boală este definită de OMS drept indicator al SIDA sau infecții oportuniste.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],