Sindromul limfoproliferativ autoimun

Sindromul limfoproliferativ autoimun (ALPS) este o boală care se bazează pe defecte congenitale ale apoptozei mediate de Fas. A fost descrisă în 1995, dar din anii 1960, o boală cu un fenotip similar a fost cunoscută sub numele de sindromul CanaLe-Smith.

Boala este caracterizată prin limfoproliferarea cronică și maligna și hipergamaglobulinemia, care poate fi combinată cu diferite afecțiuni autoimune.

[1], [2],

Patogeneza

Apoptoza, sau moartea fiziologică a unei celule, este unul dintre mecanismele integrale de menținere a homeostaziei organismului. Apoptoza se dezvoltă datorită activării diferitelor mecanisme de semnalizare. Un rol deosebit în reglarea sistemului hematopoietic și sistemul imunitar joacă un apoptoza mediată de activare a Fas-receptor (CD95) la interacțiunea acestora cu ligandul adecvat (Fas-ligand, FasL). Fas este reprezentat pe diferite celule hematopoietice, expresia înaltă a receptorului Fas este caracteristică pentru limfocitele activate. Fasl-este exprimat în principal prin limfocite T CD8 +.

Activarea receptorilor Fas implică o serie de procese intracelulare secvențiale, rezultatul care este ruperea nucleului celulei Denaturarea ADN-ului, modificări ale membranei celulare, ceea ce duce la dezintegrarea acesteia într-un număr de fragmente, fără eliberare în mediul extracelular al enzimelor lizozomale și fără inducerea inflamației. Transmiterea semnalului apoptotic la nucleul implică o serie de enzime numite caspaze, incluzând caspaza 8 și caspaza 10.

Apoptoza mediată de către Fas joacă un rol important în eliminarea celulelor cu limfocite mutații somatice autoreamtivnyh și limfocite, pentru a-și îndeplini rolul în răspunsul imun normal. Violarea limfocitelor T apoptotice conduce la o expansiune a celulelor T activate, precum și așa-numitele limfocite T dublu-negative, care exprimă receptorul celulei T conexiunile a / b (TCRA / b), dar nu au nici CD4, sau moleculele CD8. Defect moartea programată a celulelor B în combinație cu niveluri crescute de interleukina 10 (IL-10), rezultat în hipergammaglobulinemia și creșterea supraviețuirii limfocitelor B autoreactive. Consecințele clinice includ acumularea excesivă de limfocite în sânge și organele limfoide, un risc crescut de reacții autoimune și creșterea tumorilor.

Până în prezent, au fost identificate mai multe defecte moleculare, ceea ce a dus la tulburarea apoptozei și dezvoltarea ALLS. Acestea sunt mutații în genele Fas, FasL, Caspase 8 și Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Simptome sindromul limfoproliferativ autoimun

ALPS difera gama larga variabilitate de manifestări clinice și de severitatea și vârsta de manifestări clinice pot varia, de asemenea, în funcție de severitatea simptomelor. Există cazuri de debut al manifestărilor autoimune la vârsta adultă, când a fost diagnosticată ALPS. Manifestari limfoproliferative Sindromul prezent la naștere sub forma creșterii ganglionilor limfatici din toate grupurile (periferice, intratoracic, intra), o dimensiune extinsă splina și adesea ficatul. Mărimea organelor limfoide poate varia de-a lungul vieții, uneori creșterea acestora fiind observată în infecțiile intercurente. Ganglionii limfatici au o consistență obișnuită, uneori densă; nedureros. Există cazuri pronunțate brusc sindrom hiperplastice manifestare imitarea limfom, cu o creștere a ganglionilor limfatici periferici, ceea ce duce la deformarea gâtului, nodul limfatic hiperplazia intratoracic până la dezvoltarea sindromului de compresie, si insuficienta respiratorie. Infiltrațiile limfoide în plămâni sunt descrise. Cu toate acestea, în multe cazuri, manifestările sindromului hiperplastic nu sunt atât de dramatice și rămân neobservate de medici și părinți. Gradul de severitate al splenomegaliei este, de asemenea, foarte variabil.

Severitatea cursului bolii este determinată în principal de manifestările autoimune, care se pot dezvolta la orice vârstă. Cel mai adesea există diferite hemopatii imune - neutropenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, care pot fi combinate sub formă de citopenie cu două și trei etape. Este posibil să existe un singur episod de citopenie imună, dar de cele mai multe ori acestea sunt cronice sau recurente.

In alte manifestări autoimune mai rare pot fi observate hepatită autoimună, artrita, sialadenită, boala inflamatorie intestinală, eritem nodos, paniculita, uveita, sindromul Guiltain-Barre. În plus, pot exista  diferite  erupții cutanate, în principal urticarie, subfebrilă sau febră, fără a fi asociate cu procesul infecțios.

La pacienții cu sindrom limfoproliferativ autoimun, incidența tumorilor maligne a fost crescută în comparație cu populația. Sunt descrise cazurile de hemoblastoză, limfoame și tumori solide (carcinom al ficatului, stomacului).

[8]

Formulare

În 1999, sa propus o clasificare de lucru a sindromului limfoproliferativ autoimun pe baza tipului de defect de apoptoză:

• ALP50 este deficiența completă a CD95 care rezultă din mutația nuLl homozigotă în gena Fas / CD95;
• ALPS I - un defect al transmiterii semnalului prin receptorul Fas.
  • ALPS la este o consecință a unui defect al receptorului Fas (mutație heterozigotă în gena Fas);
  • ALPS lb este o consecință a unui defect al ligandului Fas (FasL), asociat cu o mutație în gena corespunzătoare - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic este o consecință a mutației homozigote noi identificate în gena FA5LG / CD178;
• ALPS II - defect de semnalizare intracelulară (mutație în caspaza genetică 10 - ALPS IIa, în gena caspazică 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - defecțiune moleculară nu este stabilită.

Tipul de moștenire

ALPS tip 0  - deficiență completă CD95 - descrisă doar la câțiva pacienți ca membri ai familiei heterozigoții nu au ALPS fenotip a fost emis ipoteza autozomal recesiva tip de moștenire. Cu toate acestea, datele nepublicate privind monitorizarea familială în care a fost identificat un pacient cu ALPS 0 nu sunt pe deplin de acord cu această afirmație. Oamenii de stiinta au descoperit ca multe, daca nu toate, mutatii sunt dominante, si ca, daca sunt homozigote, acest lucru duce la un fenotip mai pronuntat al bolii.

Cu  tipul ALPS,  tipul de moștenire este autosomal dominant, cu penetrare incompletă și expresivitate variabilă. În special, cu ALPS1a, sunt descrise cazuri de homozigozitate sau heterozigozitate combinată, în care diferite mutații ale genei Fas sunt determinate în ambele alele. Aceste cazuri au fost caracterizate cu prenatale severe sau manifestare neonatale (hidrops fetal, hepatosplenomegalie, anemie, trombocitopenie). În plus, s-a găsit o corelație între severitatea simptomatologiei clinice și tipul de mutație în gena Fas; pentru o mutație în domeniul intracelular, este caracteristic un curs mai sever. În total, peste 70 de pacienți cu ALPS la sunt descriși în lume. Mutația FasL a fost descrisă pentru prima dată la un pacient cu manifestări clinice ale lupusului eritematos sistemic și limfoproliferării cronice. A fost clasificat ca ALPS lb, deși fenotipul nu îndeplinea pe deplin criteriile sindromului limfoproliferativ autoimunitar clasic (celulele T duble negative și splenomegalie au fost absente). Prima mutație homozigotă A247E în gena FasL (domeniul extracelular) a fost descrisă recent în 2006 de către Del-Rey M și colab. La un pacient cu ALPS non-letal, care indică rolul important al domeniului terminal al FasL C0OH în interacțiunea Fas / FasL. Autorii propun subgrupul ALPS Ic la clasificarea actuală a sindromului limfoproliferativ autoimun.

tip ALPS II  este moștenită în mod autosomal recesivă, și mulți pacienți cu acest tip de boală a fost observată ALPS clinic și imunologic tipic incluzând apoptoza anormală mediată de către Fas în implementarea care implică caspazei 8 (implicate in fazele timpurii ale transducției semnalului intercelular la nivelul interacțiunii TCR și BCR) și caspazei 10 (implicată în cascada apoptotică la toate receptori cunoscuți care induc apoptoza de limfocite).

Mai mult de 30 de pacienți au fost identificate ALPS clinice de severitate moderată, care a inclus hipergamaglobulinemie și un nivel crescut de celule T dublu negativ in sange, limfocitele activate ale pacienților cu tip III ALPS (numite astfel acest sindrom) au aratat de activare normală Fas- mediată în in vitro și nu s-au găsit defecte moleculare. Probabil, cauza bolii sunt alte tulburări mediate de apoptotice căi, de exemplu, Trail-R, DR3 sau DR6. O observație interesantă pare R. Qementi de N252S mutatie in gena pentru detectarea perforin (PRF1) la un pacient cu tip ALPS III, care a înregistrat o scădere semnificativă a activității NK. Autorul subliniază faptul că o diferență semnificativă între frecvența detectării N252S la pacienții cu ALPS (2 din 25) și frecvența de detecție în grupul de control (1 din 330) sugerează asocierea sa cu dezvoltarea ALPS în populația italiană. Pe de altă parte, F. Rieux-Laucat constată că această opțiune mutații PRF1 detectat la 18% dintre ei sănătoși și la 10% dintre pacienții cu ALPS (date nepublicate). Și, în plus, împreună cu polimorfismul N252S, au gasit mutatie Fas genei la un pacient cu ALPS și sănătatea tatălui său, care, potrivit F.Rieux-Laucat, vorbește despre o mutatie N252S heterozigotă non-patogene în gena pentru perforin descris mai multe anterior R. Qementi la pacienții cu ALPS (Fas mutație) și limfom cu celule B mari. Astfel, întrebarea cu privire la cauzele ALPS de tip III, până în prezent rămâne deschisă.

[9], [10]

Diagnostice sindromul limfoproliferativ autoimun

Unul dintre semnele sindromului limfoproliferativ poate fi limfocitoza absolută în sângele periferic și în măduva osoasă. Conținutul de limfocite crește din cauza limfocitelor B și T, în unele cazuri - numai în detrimentul uneia dintre subpopulații,

Caracteristic este o creștere a conținutului de limfocite duble negative cu fenotipul CD3 + CD4-CD8-TCRa / b din sângele periferic. Aceleași celule se găsesc în măduva osoasă, ganglioni limfatici, infiltrate limfocitare în organe.

Expresia redusă a CD95 (Fas-receptor) pe limfocitele nu este un diagnostic al sindromului limfoproliferative autoimună, deoarece nivelul său poate să rămână în limite normale la unele defecte Fas mutatie in domeniul intracelular, și, de asemenea, la ALPS II și tip III.

Un semn tipic al unui sindrom limfoproliferativ autoimun este hiperimunoglobulinemia, datorită creșterii nivelului atît al claselor individuale, cît și al celor individuale de imunoglobuline. Gradul de creștere poate fi diferit.

Există cazuri izolate de sindrom limfoproliferativ autoimun cu hipoimunoglobulinemie, o natură care nu a fost clarificată. Imunodeficiența este mai tipică pentru pacienții cu ALPS IIb, deși este, de asemenea, descrisă și în cazul tipului ALPS 1a.

La pacienți pot fi detectate diferite autoanticorpi: anticorpi la celulele sanguine, ANP, anticorpi la ADN nativ, anticorpi anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF la coagularea factorului VIII.

Nivelul crescut al trigliceridelor serice a crescut la pacienții cu sindrom limfoproliferativ autoimun; Natura secundară a hipertrigliceridemiei este așteptată datorită creșterii producției de citokine care afectează metabolismul lipidic, în special a factorului de necroză tumorală (TNF). O creștere semnificativă a nivelurilor de TNF se constată la majoritatea pacienților cu sindrom limfoproliferativ autoimun. La unii pacienți, nivelul hipertrigliceridemiei se corelează cu evoluția bolii, crescând cu exacerbări.

Nevoia de diagnostic diferențial cu limfoame maligne cauzează indicații pentru o biopsie deschisă a ganglionului limfatic. Examinarea morfologică și imunohistochimică a nodului limfatic prezinta zone paracorticală hiperplazia și, în unele cazuri, foliculi, infiltrarea limfocitelor T și B, imunoblast, celulele plasmatice. În unele cazuri, se găsesc histiocite. Structura nodului limfatic este de obicei stocate în cazuri individuale poate fi mai pronunțată datorită infiltrării cu celule mixte șterse.

La pacienții care au suferit splenectomie pentru hemopatiile cronice imune, a fost descoperită infiltrarea mixtă mixtă, incluzând celulele cu o populație dublă negativă.

O metodă specifică pentru diagnosticarea sindromului limfoproliferative autoimune este studiul mononucleare periferice apoptozei (PMN) in vitro pacient după inducția cu anticorpi monoclonali față de Fas-receptor. Cu ALPS, nu există o creștere a numărului de celule apoptotice când PMN este incubat cu anticorpi anti-FasR.

Tehnici de diagnostic molecular scopul de a identifica mutatii in gene Fas, caspaza 8 și caspaza 10. În cazul rezultatelor normale apoptozei PMN și prezența modelului prezentat fenotipice ALPS gena studiu FasL

[11], [12]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial al sindromului limfoproliferativ autoimun este efectuat cu următoarele afecțiuni:

• Bolile infecțioase (infecții virale, tuberculoză, leishmaniasis etc.)
• Malignă limfom.
• Hemofagiocitoză hemofagocitară.
• Bolile de acumulare (boala Gaucher).
• Sarcoidoza.
• Limfadenopatia cu cucerire sistemică a țesutului conjunctiv.
• Alte stări de imunodeficiență (deficiență imună variabilă generală, sindrom Wiskott-Aldrich).

Tratament sindromul limfoproliferativ autoimun

În cazul sindromului limfoproliferativ izolat, tratamentul nu este de obicei necesar, cu excepția cazurilor de hiperplazie severă cu sindromul de comprimare a mediastinului, dezvoltarea de infiltrate limfoide în organe. În același timp, se utilizează terapie imunosupresoare (glucocorticoizi, ciclosporină A, ciclofosfamidă),

Tratamentul complicatiilor autoimune petrec pe principii generale terapia bolilor relevante - în cazul afecțiunilor sângelui administrate (metil) prednisolon la o doză de 1-2 mg / kg, sau în modul de puls terapie cu trecerea ulterioară la doze de întreținere; când există insuficiente sau instabilă combinație de efect aplicat corticosteroizii cu alte imunosupresoare, cum ar fi micofenolat de mofetil, ciclosporina A, azatioprina, anticorpul monoclonal anti-CD20 (rituximab). Terapia cu doze mari de imunoglobulină intravenoasă (IVIG), de regulă, dă un efect nesatisfăcător sau instabil. În legătură cu tendința spre un curs cronic sau recurent, este necesară terapia pe termen lung cu doze de întreținere, care sunt selectate individual. Cu efectul insuficient al terapiei medicamentoase, necesitatea unor doze mari de medicamente, splenectomia se poate dovedi eficace.

În cazul unui curs sever sau al unei evoluții previzibile a bolii, transplantul de celule stem hematopoietice este indicat, dar experiența transplantului în sindromul limfoproliferativ autoimun este limitată la nivel mondial.

Prognoză

Prognoza depinde de severitatea cursului bolii, care este cel mai adesea determinată de severitatea manifestărilor autoimune. În cazul hemopatiilor severe, rezistente la tratament, este probabil un rezultat nefavorabil.

Cu vârsta, sindromul limfoproliferativ poate scădea, dar acest lucru nu exclude riscul de manifestare a complicațiilor autoimune severe. În orice caz, un prognostic adecvat ajută la dezvoltarea unei abordări terapeutice optime pentru fiecare pacient.

[13],