Sindroame de rupturi cromozomiale

Imunodeficientei si instabilitatea cromozomiale sunt markeri ataxia-telangiectasia (A-T) și Nijmegen sindrom de rupere cromozom - sindrom de rupere Nijmegen (BNS), care, împreună cu sindromul lui Bloom, grupul xeroderma pigmentosum inclus în sindroame cu instabilitate cromozomiale. Genele care mutatii determina dezvoltarea A-T și BNS sunt ATM (ataxia-teleangiectasia mutantă) și NBSl respectiv. ATM codifică sinteza kinazei eponime și NBSl - nibrină. Ambele proteine sunt implicate în repararea rupturilor de ADN cu două fire și reglarea ciclului celular. Celulele de pacienti cu A-T și BNS au fenotip similar și se caracterizează printr-o sensibilitate crescută la radiații, defectul a ciclului celular, aceleași manifestări clinice și tulburări imunologice au diferențe semnificative, deși ambele boli au o incidență crescută a tumorilor maligne și instabilitate cromozomiale spontane și ruperea cromozomiale, implicând în principal 7 și 14 cromozomi.

Se știe că ciclul celular este împărțit în patru faze: mitoza (M) și sinteza ADN (S), separate prin două întreruperi ale G1 și G2. Secvența ciclului celular este următoarea: G1-S-G2-M. După acțiunea radiațiilor ionizante, se produc pauze de ADN dublu. Dacă există repararea ADN, atunci ciclul celular este restabilit, dacă nu, celula este ucisă de apoptoază sau se dezvoltă o clonă mutantă. În mod normal, ciclul celular aflat sub acțiunea radiației poate fi blocat în două puncte critice - trecerea de la G1 la S și / sau de la G2 la faza M. La A-T și NBS, controlul asupra ciclului celular la punctele critice este afectat. Proteina ATM joacă un rol critic în activarea modurilor de reglare a ciclului celular care se realizează atât în fazele G1, cât și în cele G2. Gena NBS1 codifică o proteină nibrină, care, asemenea ATM, este implicată în reglarea ciclului celular.

În mod normal, pauzele de ADN dublu catenar apar în timpul recombinării V (D) J a genelor receptorului imunoglobulinei și ale celulelor T, în timpul traversării, cu meioză. Procesele care amintesc de recombinarea genelor de imunoglobulină apar în timpul maturării neuronilor din creier. Este evident că un defect în repararea ADN-ului asociat cu multe dintre aceste cazuri, manifestările clinice și imunologice la pacienții cu BNS și A-T, cum ar fi tulburări ale sintezei imunoglobulinelor funcției organelor sexuale și a sistemului nervos.

Este extrem de rar să combinăm un fenotip clasic de AT cu microcefalie și mutații ATM, iar acest sindrom este denumit "AT-Fresno". De fapt, AT-Fresno este un fenotip care reflectă asocierea AT cu sindromul Nijmegen.