Diagnosticul tulburărilor monogene

Defectele monogene (determinate de o gena) sunt observate mai des decât defectele cromozomiale. Diagnosticul bolilor începe, de obicei, cu analiza datelor clinice și biochimice, pedigree-ul probandului (persoana care a descoperit pentru prima dată defectul), tipul de moștenire. Bolile monogene pot avea domenii autosomale dominante, autozomale recesive și X-linked de moștenire. Au fost identificate mai mult de 4.000 tulburări monogene.

Tulburări dominante autozomale. Bolile dominante sunt boli ereditare, manifestate în starea heterozigotă, adică în prezența unei singure gene anormale (alele mutante). Pentru bolile cu tip autosomal dominant de moștenire, următoarele caracteristici sunt caracteristice.

• Fiecare afectat unul dintre părinți (cu excepția mutațiilor care au apărut de novo ).
• La o persoană afectată care este căsătorită cu un soț sănătoasă, în medie jumătate dintre copii sunt bolnavi, iar cealaltă jumătate este sănătoasă.
• La copii sănătoși afectați, copiii și nepoții sunt sănătoși.
• Bărbații și femeile sunt afectate cu aceeași frecvență.
• Boala se manifestă în fiecare generație.

Afecțiunile recesive autozomale se manifestă clinic numai în starea homozigotă, adică dacă există o mutație în ambele alele ale acestui locus genetic. Pentru bolile cu o moștenire autosomală recesivă, sunt caracteristice următoarele caracteristici.

• Nașterea unui copil bolnav în părinții fenotipic normale înseamnă că tatăl și mama sunt heterozigoți pentru gena anormale [un sfert dintre copiii lor vor fi uimiți (homozigoți pentru gena anormale), trei sferturi - sănătate (două sferturi de heterozigoți, homozigoŃii pentru un sfert din gena normala)].
• Atunci când o persoană intră într-o căsătorie cu o boală recesivă și o persoană cu un genotip normal, toți copiii lor vor fi sănătoși fenotipic, dar heterozygos pentru gena patologică.
• Atunci când un pacient și un purtător heterozygos se căsătoresc, jumătate din copiii lor vor fi bolnavi, pe jumătate sănătoși, dar heterozygosi pentru gena patologică.
• Când doi pacienți cu aceeași boală recesivă se căsătoresc, toți copiii lor vor fi bolnavi.
• Bărbații și femeile sunt afectate cu aceeași frecvență.
• Persoanele heterotrogice sunt normale fenotipice, dar sunt purtători ai unei copii a genei mutante.

Tulburări legate de X. Deoarece genele defecte sunt localizate pe cromozomul X, manifestările clinice și severitatea bolii sunt diferite la bărbați și femei. La femei, există două cromozomi X, deci pot fi hetero- sau homozigote pentru o genă mutantă, de unde probabilitatea de a dezvolta o boală în ele depinde de recesiunea / dominanța acesteia. La bărbați, un singur cromozom X, astfel încât au moștenit boala genetică patologică în toate cazurile, indiferent de recesiunea sau dominarea genei defecte.

Pentru moștenirea dominantă X legată, următoarele caracteristici sunt caracteristice.

• Băieții afectați transmit boala tuturor fiicelor lor, dar nu și fiilor lor.
• Femeile heterosegioase transmit boala la jumătate din copiii lor, indiferent de sexul lor.
• Femeile homozigote transmit boala tuturor copiilor lor.

Pentru moștenirea recesivă legată de X, următoarele caracteristici sunt caracteristice.

• Aproape exclusiv bărbații sunt bolnavi.
• Mutația este transmisă întotdeauna printr-o mamă heterozygică, care este fenotipică sănătoasă.
• Un bolnav nu transmite niciodată o boală fiilor săi.
• Toate fiicele unui bolnav vor fi purtători heterozigoți.
• Transportatorul feminin transmite boala la jumătate din fiii ei, niciuna dintre fiicele ei nu va fi bolnavă, dar jumătate dintre ei vor fi purtători.

Pentru a diagnostica bolile ereditare monogene, se folosesc metode de diagnosticare ADN directă și indirectă. Utilizarea metodelor de diagnosticare directă este posibilă numai pentru genele clonate cu o secvență nucleotidică cunoscută a ADN-ului cu cod lung. Când se utilizează metode directe (sonde ADN, PCR), obiectul analizei moleculare este gena în sine, mai exact mutația genei, identificarea căreia constituie principala sarcină de cercetare. Utilizarea acestei abordări este deosebit de eficientă în prezența unor informații exacte despre natura, frecvența și localizarea celor mai frecvente mutații (cu frecvență-dominantă) ale genelor corespunzătoare. Principalul avantaj al metodei directe este o precizie ridicată, de până la 100% a diagnosticului.

Cu toate acestea, există un număr foarte mare de boli ereditare monogene pentru care mutațiile nu sunt stabilite sau mutații majore (majore, cele mai frecvente) în populațiile studiate nu au fost găsite. În plus, în aproape toate bolile monogene, în plus față de mutațiile majore, există numeroase mutații minore (rare). În cele din urmă, există întotdeauna posibilitatea prezenței mutațiilor necunoscute la pacient, ceea ce nu permite utilizarea metodelor directe. În astfel de cazuri se utilizează metode indirecte (indirecte) de diagnostic molecular. Abordarea indirectă se bazează pe identificarea markerilor polimorfici gene-legate, care dau un efect de a identifica cromozomi care poartă gena mutantă în familiile cu risc ridicat, adică părinții pacientului și a familiei sale imediate.

Cele mai multe defecte monogene cele mai frecvente se manifestă prin tulburări metabolice. Prin urmare, a fost elaborată următoarea clasificare a bolilor metabolice ereditare monogene și a fost recomandată pentru utilizarea de către grupul științific OMS.

• Dificultăți ereditare ale metabolismului aminoacizilor.
• Tulburări ereditare ale metabolismului carbohidraților.
• Tulburări ereditare ale metabolismului lipidic.
• Tulburări ereditare ale schimbului de steroizi.
• Distorsiuni ereditare în schimbul de purine și pirimidine.
• Tulburări ereditare ale schimbului de țesut conjunctiv.
• Tulburări ereditare ale schimbului de heme și porfirine.
• Tulburări metabolice ereditare în eritrocite.
• Efectele metabolice ereditare.
• Tulburări ereditare ale metabolismului bilirubinei.
• Dificultăți ereditare de absorbție în tractul digestiv.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],