Amiloidoza hepatică

Amiloidoza este de obicei o patologie sistemică, generală, caracterizată prin acumularea de amiloid (o glicoproteină specifică) în țesuturi și perturbarea ulterioară a funcției normale a organelor. Amiloidoza hepatică este mult mai puțin frecventă decât rinichii și splina, [1]dar aproape întotdeauna însoțește afectarea sistemică a organismului. [2]Niciuna dintre tehnicile imagistice existente nu poate demonstra în mod specific prezența amiloidului. Chiar și atunci când este suspectat clinic și radiologic, diagnosticul de amiloidoză depinde de biopsia tisulară pentru a confirma prezența depozitelor de amiloid. [3]Tratamentul este complex, cuprinzător și include măsuri imunosupresoare și simptomatice. În cazuri severe, poate fi necesar transplantul de ficat.

Epidemiologie

Succesul tratamentului depinde direct de diagnosticarea în timp util a bolii, care determină formarea unui complex proteină-polizaharidă (amiloid) în diferite organe și ficat. După cum arată practica, amiloidoza este dificil de presupus sau suspectat, deși este posibil să o identificăm și să o confirmăm. Cert este că în mai mult de 80% din cazurile nerecunoscute, boala este mascată clinic de patologia hepatică. Cea mai eficientă metodă de diagnostic este biopsia.

Amiloidoza hepatică este o problemă mai rară în comparație cu amiloidoza renală. În același timp, toate cazurile de leziuni hepatice sunt însoțite de leziuni ale altor organe. Cel mai adesea, patologia afectează predominant părți structurale ale triadei hepatice, ceea ce determină minimul și nespecificitatea simptomatologiei. Tabloul clinic și morfologic al deficienței hepatocelulare și al hipertensiunii portale se manifestă în patologie de tip difuz și intralobular.

O biopsie hepatică este justificată atunci când hepatomegalia este prezentă fără simptome hepatice anterioare și în absența sindromului nefrotic.

Afectarea hepatică difuză se observă în aproximativ 25% din cazuri, iar la 75% dintre pacienți sunt afectate doar căile portal.

Amiloidoza primară afectează ficatul în 90% din cazuri, în timp ce amiloidoza secundară afectează ficatul doar în 47% din cazuri.

Afectarea hepatică izolată este extrem de rară. Rinichii (aproximativ 93% din cazuri), splina (72%), inima (57%), pancreasul (36%), glandele suprarenale (29%), intestinele și plămânii (21% fiecare) sunt de obicei afectate sincron.

Femeile suferă de boala de aproape două ori mai des decât bărbații. Speranța medie de viață a pacienților cu amiloidoză este de 52-64 de ani.

Cauze Amiloidoza hepatica

Amiloidoza continuă cu formarea și acumularea unui complex complex polizaharid-proteină - amiloid - în țesutul hepatic. Problema apariției leziunii primare până în prezent este insuficient studiată. În ceea ce privește patologia secundară, aspectul ei este de obicei asociat cu astfel de boli:

• procese infecțioase cronice (tuberculoză, sifilis, actinomicoză);
• procese inflamatorii purulente (endocardită microbiană, osteomielita, boală bronșiectatică etc.);
• Boli maligne (leucemie, cancer visceral, limfogranulomatoza).

Forma reactivă a amiloidozei se găsește la pacienții cu ateroscleroză concomitentă, boli reumatologice (boala Bechterew, artrită reumatoidă), psoriazis, procese inflamatorii cronice și multisistem (inclusiv sarcoidoza). Principalii factori de risc: predispoziție ereditară, tulburări ale imunității celulare, hiperglobulinemie.

Patogeneza

Există o serie de ipoteze cu privire la originea amiloidozei hepatice. Majoritatea specialiștilor aderă la versiunea disproteinozei, natura imunologică și mutațională a bolii, precum și geneza celulară locală. Versiunea genezei celulare include modificări ale reacțiilor care lucrează la nivel celular (formarea precursorilor fibrilari ai amiloidului de către un complex de macrofage), deși amiloidul se formează și se acumulează în afara structurilor celulare.

Versiunea disproteinozei se bazează pe faptul că amiloidul este un produs al metabolismului proteic necorespunzător. Legătura patogenetică de bază a problemei constă în disproteinemie și hiperfibrinogenemie, care duc la acumularea de fracții grosiere dispersate de proteine ​​și paraproteine ​​în plasmă.

Conform versiunii imunologice, formarea amiloidului este cauzată de reacția antigen-anticorp, în care produsele de degradare a țesuturilor sau proteinele străine acționează ca antigene. Acumularea de amiloid se găsește în principal în zona formării anticorpilor și a prezenței excesive a antigenelor.

Cea mai plauzibilă versiune de oameni de știință ia în considerare teoria mutației, care ia în considerare o varietate de factori mutageni care pot duce la anomalii în sinteza proteinelor.

Amiloidul este o hipoproteină complexă care constă din proteine ​​globulare și fibrilare combinate cu polizaharide. Acumulările de amiloid afectează intima și adventiția rețelei vasculare, stroma organelor parenchimatoase, structura glandelor etc. Acumulările de amiloid nu provoacă leziuni funcționale. Acumulările mici nu provoacă tulburări funcționale, dar cu prezența intensă de amiloid a ficatului crește în volum, modifică aspectul organului, dezvoltă o lipsă de funcție.

Amiloidoza hepatică se caracterizează prin depunerea de fibrile de amiloid în spațiul lui Dysse, care începe de obicei în regiunea periportală, deși uneori este centrilobulară și se poate depune și în vascularizația hepatică. [4], [5]În cazurile severe, depunerea de amiloid duce la atrofia presiunii hepatocitelor, care împiedică trecerea bilei, ducând la colestază, sau poate bloca sinusoidele, ducând la hipertensiune portală. [6], [7],[8]

Simptome Amiloidoza hepatica

Tabloul clinic al amiloidozei hepatice este divers, depinde de intensitatea acumulării de amiloid, de caracteristicile sale biochimice, de durata procesului patologic, de gradul de afectare a organelor și de încălcarea stării lor funcționale.

În stadiul latent al amiloidozei, când acumulările de amiloid în ficat pot fi detectate numai prin examinare microscopică, primele semne ale bolii sunt absente. Odată cu dezvoltarea ulterioară și creșterea deficitului funcțional al organului, simptomatologia progresează.

Ficatul se îngroașă treptat, se mărește. Metoda de palpare poate fi palpată alterată, dar marginile netede și nedureroase ale organului. Rareori, patologia este însoțită de durere în zona subcostală din partea dreaptă, dispepsie, mărirea splinei, îngălbenirea pielii, mucoaselor și sclerei, sindrom hemoragic.

Cele mai caracteristice simptome în amiloidoza hepatică: [9],[10]

• Acumularea de amiloid în ficat provoacă hepatomegalie la 33-92% dintre pacienți;
• icter ușor
• hipertensiune portală;
• colestază moderată până la severă.

Deoarece amiloidoza afectează foarte rar un singur organ, simptomatologia suplimentară este de obicei prezentă:

• Când afectarea rinichilor se dezvoltă sindrom nefrotic și hipertensiune arterială cu insuficiență renală suplimentară, edem, uneori tromboză venoasă renală, leucociturie, hematurie, hipoproteinemie, azotemie și așa mai departe;
• când inima este afectată, se dezvoltă o afecțiune asemănătoare cardiomiopatiei restrictive (tulburări de ritm, cardiomegalie, deficit cardiac în creștere, slăbiciune și dispnee, edem, mai rar - acumulare de lichid în cavitatea abdominală și pleurală, pericardită);
• Dacă tubul digestiv este afectat, pot apărea macroglosie, slăbiciune și peristaltism esofagian, greață și arsuri la stomac, constipație sau diaree etc.
• atunci când pancreasul este afectat, sunt prezente simptomele pancreatitei cronice;
• Dacă este implicat mecanismul musculo-scheletic, se dezvoltă poliartrita simetrică, sindromul de tunel carpian, miopatii, iar dacă sistemul nervos este afectat, se constată polineuropatii, paralizii, tensiune arterială scăzută ortostatică, transpirație crescută, demență.

Dacă reacția patologică se extinde pe piele, apar numeroase plăci de ceară pe față, gât, pliuri ale pielii. Este posibilă imaginea neurodermitei, febrei scuamoase roșii, sclerodermiei.

Combinația de leziuni amiloide multiple și varietatea simptomatologiei fac identificarea amiloidozei hepatice mult mai dificilă și necesită un diagnostic cuprinzător și complet.

Formulare

Conform clasificării OMS, se disting cinci tipuri de amiloidoză:

• AL (primar);
• AA (secundar);
• ATTR (sistem ereditar și senil);
• Aβ2M (la pacienții aflați în hemodializă);
• AIAPP (la pacienții cu diabet zaharat insulino-independent);
• AB (pentru boala Alzheimer);
• AANF (amiloidoza atrială senilă).

Există o amiloidoză locală a ficatului, dar mai des este o leziune sistemică, în care procesul patologic implică și rinichii, inima, splina, sistemul nervos, precum și alte organe și țesuturi.

Complicații și consecințe

Amiloidoza sistemică duce treptat la dezvoltarea unor procese patologice acute care pot duce, la rândul lor, la moarte. Printre cele mai frecvente și care pun viața în pericol se numără următoarele:

• patologii infecțioase frecvente (bacteriene, virale), inclusiv pneumonii, pielonefrite, glomerulonefrite;
• insuficiență hepatică și renală cronică;
• insuficiență cardiacă cronică (poate precede infarctul miocardic);
• accidente vasculare cerebrale hemoragice.

Tromboza venoasă apare ca urmare a acumulării și depunerii de proteine ​​pe pereții venoși. Lumenul vaselor afectate se îngustează, se dezvoltă insuficiență de organ. În timp, pe fondul hiperproteinemiei pe termen lung, vasul se poate închide complet. Oricare dintre complicații poate duce la un rezultat nefavorabil - moartea.

Diagnostice Amiloidoza hepatica

Dacă se suspectează amiloidoza hepatică, se efectuează măsuri de diagnostic după consultații obligatorii, atât gastroenterolog, cât și terapeut, și reumatolog, cardiolog, dermatolog, neurolog, urolog. Este important să se evalueze cuprinzător datele anamnezei și manifestărilor clinice, să se efectueze un laborator cuprinzător și un diagnostic instrumental.

Testele includ neapărat examenul de urină și sânge. În amiloidoza hepatică, se găsește adesea o combinație de leucociturie cu proteinurie și cilindrurie, iar hipoproteinemie - cu hiperlipidemie, anemie, hiponatremie și hipocalcemie, număr redus de trombocite. Paraproteinele sunt detectate în urină și electroforeza serică.

Diagnosticul instrumental include:

• EKG, Eco;
• ecografie abdominală;
• Raze X ale stomacului, esofagului;
• irigografie, radiografii cu bariu;
• endoscopie.

Constatările radiologice ale amiloidozei hepatice includ hepatomegalie nespecifică, ecogenitate crescută la ultrasunete sau densitate pe tomografie computerizată (CT) și intensitate crescută a semnalului T1 la imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). [11], [12]Scintigrafia cu indicatori legați de Tc-99m arată o absorbție eterogenă, dar este nespecifică. [13], [14]sa demonstrat că GC crește rigiditatea ficatului măsurată prin elastografie ; [15], [16], [17]dar există puține rapoarte de caz. Elastografia prin rezonanță magnetică (MRE) este în prezent cea mai precisă metodă non-invazivă de a detecta și stadializa fibroza hepatică, [18]MRE [19]este utilă pentru detectarea progresiei, răspunsul la tratament și pentru prezicerea decompensării hepatice la pacienții cu fibroză hepatică.[20]

Amiloidoza hepatică la ultrasunete este dificil de determinat: se determină o mărire a organului, cu hepatomegalie cea mai specifică depășind 15 cm. Sub controlul ultrasunetelor, se efectuează o biopsie, care devine un indicator determinant pentru diagnostic. Folosind un ac special, se ia o cantitate mică de țesut hepatic, apoi se colorează cu un colorant special și se examinează la microscop, ceea ce vă permite să vedeți direct depozitele de amiloid.

Un diagnostic definitiv se pune numai după detectarea fibrilelor de amiloid în țesutul ficatului și în alte organe. Tipul de amiloidoză determinat genetic este determinat prin examinarea genetică-medicală atentă a pedigree-ului.

Diagnostic diferentiat

Amiloidoza trebuie suspectată la toți pacienții cu o combinație de proteinurie renală, cardiomiopatie restrictivă, neuropatie autonomă sau periferică și hepatomielie, chiar și în absența paraproteinei monoclonale. Verificarea tipului de amiloidoză este foarte importantă deoarece tratamentul leziunilor de diferite etiologii este foarte diferit.

Diagnosticul histologic presupune colorarea cu roșu Congo urmată de examinare microscopică în lumină polarizantă. Este recomandabil să se biopsieze mai multe probe de țesut simultan. Dacă rezultatul colorării devine pozitiv, analiza imunohistochimică este efectuată folosind anticorpi monoclonali la proteinele precursoare pentru a identifica tipul de amiloid.

Analiza ADN este efectuată pentru a diferenția între amiloidoza primară și diferitele variații ale amiloidozei determinate genetic. Fibrilele de amiloid pot fi izolate din probele de biopsie și sechestrate în aminoacizi individuali.

Studii suplimentare pentru a determina discrazia celulelor plasmatice:

• electroforeza proteinelor serice din sânge și urină;
• imunotest pentru lanțuri ușoare libere;
• Imunofixarea (imunoblotting) proteinelor serice;
• aspiratia maduvei osoase si trepanobiopsie.

Diagnosticul amiloidozei hepatice este un proces îndelungat și laborios, care necesită o atenție sporită a specialiștilor și echipamente de calitate ale clinicilor și laboratoarelor.

Tratament Amiloidoza hepatica

Măsurile de tratament vizează reducerea concentrației de proteine ​​amiloide preexistente în sânge (eliminând cauza amiloidozei) și susținerea funcției hepatice adecvate.

Amiloidoza secundară necesită blocarea procesului inflamator (în patologiile cronice infecțioase și autoimune). În bolile autoimune se recomandă utilizarea citostaticelor. Pentru a elimina procesele infecțioase cronice, zona de inflamație este adesea îndepărtată chirurgical. Adesea, această abordare poate opri progresia ulterioară a amiloidozei și poate îmbunătăți funcția hepatică.

Amiloidoza primară necesită utilizarea de medicamente chimiopreventive și uneori transplant de măduvă osoasă.

Ghidurile actuale recomandă combinația de ciclofosfamidă, bortezomib, dexametazonă (CyBorD) și daratumumab ca terapie de primă linie la pacienții nou diagnosticați cu AL.

Bortezomibul este un inhibitor de proteazom. Proteazomii sunt implicați în reducerea proteotoxicității și reglarea proteinelor care controlează progresia celulară și apoptoza. Celulele plasmatice care generează amiloid sunt deosebit de sensibile la inhibarea proteazomului deoarece se bazează pe proteazom pentru a reduce efectele toxice ale lanțurilor uşoare și pentru a preveni apoptoza.

Daratumumumab este un anticorp monoclonal (mAb) care se leagă de CD38, o glicoproteină transmembranară exprimată pe suprafața celulelor plasmatice, inducând apoptoza. Este singurul medicament aprobat în mod special pentru tratamentul amiloidozei AL atunci când este utilizat cu CyBorD. Eficacitatea CyBorD-daratumumumab este foarte mare, 78% dintre pacienți obținând un răspuns hematologic semnificativ (definit ca răspuns complet sau răspuns parțial foarte bun). Supraviețuirea mediană în grupul mic de pacienți care au primit CyBrD (n = 15) a fost de 655 de zile, comparativ cu 178 de zile pentru pacienții care au primit alt tratament pe bază de melfalan-dexametazonă (n = 10). 4

Cu toate acestea, aceste terapii au numeroase efecte secundare, inclusiv cardiotoxicitate, conducând la necesitatea reducerii dozei sau suspendării tratamentului și utilizarea altor strategii terapeutice mai puțin eficiente, dar mai tolerabile.

Isatuximab, un anticorp monoclonal împotriva CD38 similar cu daratumumab, este studiat pentru tratamentul discraziei celulelor plasmatice subiacente AL.

Trei anticorpi monoclonali birtamimab, CAEL-101 și AT-03 sunt în prezent studiați pentru îndepărtarea fibrilelor de amiloid din organele bolnave. Rezultatele acestor studii vor putea oferi dovezi directe pentru ipoteza că prin îndepărtarea fibrilelor de depunere a lanțului ușor din organe se realizează o îmbunătățire a funcției organelor.[21]

Pentru a susține funcția hepatică, sunt prescrise medicamente pe bază de acid urso-deoxicolic (exemplu - Ursosan). Acidul urso-deoxicolic ajută la stabilizarea membranelor celulare, reduce efectul advers al acizilor grași toxici în staza biliară provocată de depozitele de amiloid și ajută la restabilirea fluxului biliar normal.

În plus, terapia simptomatică și sprijinul pentru funcționarea altor structuri vitale precum sistemul nervos, inima, rinichii etc. Terapia de susținere pentru pacienții cu amiloidoză hepatică include diverse aspecte clinice, inclusiv tratamentul insuficienței cardiace, aritmii, tulburări de conducere, tromboembolism. și prezența concomitentă a stenozei aortice.

Alte tratamente depind de tipul de amiloidoză și de ce părți ale corpului sunt afectate. Tratamentele pot include:[22]

• medicamente care ameliorează simptomele, cum ar fi analgezice, medicamente pentru greață sau medicamente care reduc umflarea (diuretice);
• medicamente pentru reducerea amiloidului;
• Dializă la rinichi;
• transplant de ficat.

Ficatul produce 95% din TTR (transtiretina, o proteină implicată în transportul tiroxinei (T4) și în proteina de legare a retinolului. Transtiretina este sintetizată în principal în ficat și este bogată în catene beta care tind să se agrega în fibrile de amiloid insolubile) măsurate în ser.. Prin urmare, transplantul de ficat a fost sugerat istoric (din 1990) ca terapie de primă linie pentru a elimina sursa majoră de TTR amiloidogenă la pacienții cu forma familială (ATTRv), în timp ce nu este indicat în forma ATTR-wt. Transplantul hepatic al pacienților tineri în stadiile incipiente ale bolii este asociat cu o rată ridicată de supraviețuire la 20 de ani. Transplantul hepatic pare a fi mai eficient în unele mutații și mai puțin eficient în altele, cum ar fi V122I (asociat cu cardiomiopatie). Transplantul combinat de ficat și inimă este, de asemenea, posibil la pacienții tineri cu ATTRv cu cardiomiopatie, iar datele din literatură despre un grup mic de pacienți sugerează că această combinație are un prognostic mai bun decât transplantul de inimă în monoterapie.

Pacienții cu amiloidoză hepatică sunt contraindicați să ia glicozide cardiace și antagonişti de calciu precum Diltiazem sau Verapamil, care se pot acumula în amiloid. Inhibitorii ECA și beta-adrenoblocantele sunt utilizați cu prudență.

În hipotensiunea ortostatică se prescriu mineralocorticoizi sau glucocorticoizi, ținând cont de faptul că pot determina decompensarea insuficienței cardiace. Midodrina alfa-adrenomimetică (Gutron) este, de asemenea, utilizată cu prudență.

Anticonvulsivantele și antidepresivele sunt adecvate în neuropatii.

În unele cazuri de amiloidoză hepatică, medicii trebuie să ia în considerare transplantul de organ.

Profilaxie

Din cauza lipsei de informații despre patogeneza amiloidozei hepatice, specialiștii nu pot dezvolta o prevenire specifică a bolii. Prin urmare, eforturile principale se reduc la detectarea și tratarea în timp util a oricăror patologii cronice care pot provoca dezvoltarea tulburării. Dacă există cazuri de amiloidoză de orice localizare în familie, se recomandă vizitarea sistematică a medicilor pentru examinări la dispensar.

În general, măsurile preventive se reduc la eliminarea în timp util a bolilor infecțioase, în special a celor care tind să se transforme într-un proces cronic. Este vorba despre prevenirea dezvoltării tuberculozei, infecțiilor pulmonare etc. Este importantă detectarea în timp util și tratamentul adecvat al infecțiilor streptococice, care pot deveni cauza formelor cronice de procese inflamatorii autoimune. Vorbim de scarlatina, amigdalita streptococica etc.

Dacă pacientul are deja o boală autoimună, atunci ar trebui să se consulte în mod sistematic cu un medic, să observe activitatea patologiei, să aplice medicamentele necesare prescrise de medic, să ajusteze dozele conform indicațiilor.

Prognoză

Prognosticul pacienților cu amiloidoză hepatică este nefavorabil. Boala crește lent, dar continuu, ceea ce provoacă în cele din urmă disfuncții ale organelor afectate și rezultat letal - în special, din cauza insuficienței organelor.

Pacienții cu patologie sistemică mor în principal ca urmare a dezvoltării insuficienței renale cronice, deși în unele cazuri hemodializa sau dializa peritoneală continuă ambulatorie îmbunătățește prognosticul acestor pacienți. Rata de supraviețuire a pacienților aflați în hemodializă, indiferent de tipul acesteia, poate fi comparată cu cea a persoanelor cu alte patologii sistemice și diabet zaharat.

Principala cauză a decesului în timpul hemodializei este dezvoltarea complicațiilor din sistemul cardiovascular.

Transplantul hepatic a fost mult timp considerat una dintre principalele metode de tratament al bolii, iar cele mai optimiste rate de supraviețuire sunt observate la pacienții a căror vârstă nu depășește 50 de ani (cu condiția ca procesul patologic să fie de scurtă durată și indicele de masă corporală să fie normal). Pacienții cu amiloidoză hepatică combinată cu neuropatie periferică au un prognostic oarecum mai rău.