Atrofie musculară spinală

Atrofia musculară spinală nu este o singură unitate nosologică, ci un grup întreg de patologii ereditare eteregene clinic și genetic provocate de procesele crescânde de degenerare a motoneuronilor din coarnele coloanei vertebrale anterioare. Termenul cuprinde diferite variante de pareză periferică determinată genetic și atrofie musculară rezultată din degenerarea neuronilor motori spinali și/sau a trunchiului creierului. Cea mai frecventă cauză a problemei este o mutație recesivă autosomală pe q-um-ul lung al celui de-al cincilea cromozom. Tratamentul este nespecific, care vizează îmbunătățirea troficității țesutului nervos și oferă sprijin paliativ pentru îmbunătățirea calității vieții. [1]

Epidemiologie

Atrofia musculară spinală are loc într-un caz la 6.000 până la 10.000 de nou-născuți (potrivit American Journal of Medical Genetics 2002).

Prevalența transportatorilor de ștergere a genei SMN Exon 7 este de 1:50 de oameni.

Atrofia musculară bulbo-spinală (sindromul Kennedy) apare la un copil la 50.000 și este cel mai frecvent tip de adult de amiotrofie spinală.

Se observă că jumătate dintre copiii cu această boală nu depășesc perioada de supraviețuire de doi ani.

Patologia este moștenită conform principiului recesiv autosomal. Cel mai adesea, fiecare părinte al unui copil bolnav este un purtător al unei copii a genei mutate. Deoarece mutația este compensată pentru prezența unei a doua copii genice „normale”, părinții nu au manifestări de atrofie musculară spinală. Patologia de tip 2 de obicei nu moștenește o copie suplimentară de la părinte. Problema apare din cauza unei eșecuri accidentale în timpul formării celulelor germinale sau direct în momentul fertilizării. Odată cu atrofia musculară spinală a primului tip, dezvoltarea spontană a bolii apare în doar 2% din cazuri (în această situație, purtătorul este doar unul dintre părinți). [2]

Cauze Atrofie musculară spinală

Principala cauză a atrofiei musculare a coloanei vertebrale este o mutație a genei responsabile pentru producerea de proteine SMN localizate pe cromozomul 5Q. Această tulburare provoacă în continuare moartea treptată a celulelor nervoase motorii în coarnele anterioare ale măduvei spinării și a tulpinii creierului. Ca urmare a acestor procese, se dezvoltă tonul picăturilor musculaturii, atrofia mușchilor respiratori, faringieni, faciali și scheletici. Tipul predominant de moștenire a formelor pediatrice de atrofie musculară spinală este recesiv autosomal, ceea ce implică purtarea simultană a genelor defecte de către ambii părinți. În ceea ce privește patologia de tip IV (formă pentru adulți), există o legătură cu cromozomul X, astfel încât doar bărbații sunt afectați.

Dezvoltarea atrofiei musculare a coloanei vertebrale se bazează pe procesele crescânde de degenerare și moartea neuronilor motori ai coarnelor anterioare ale coloanei vertebrale, deteriorarea nucleelor tulpinii creierului. Modificările patologice sunt cele mai intense în zonele de îngroșare cervicală și lombară. Numărul celular este redus la un minim, are loc înlocuirea țesutului conjunctiv, ceea ce se datorează eșecului programului de deces celular - așa-numita apoptoză. Schimbarea afectează structurile nucleelor motorii ale nervilor cranieni, rădăcinilor anterioare, nervilor motorii. Există o clinică de atrofie fasciculară neurogenă. Cu un curs prelungit al bolii într-un stadiu tardiv al supraîncărcării țesuturilor conjunctive.

Apariția imaginii clinice corespunzătoare este asociată cu o deficiență de proteină SMN, care influențează funcția de succes a celulelor nervoase motorii în coarnele coloanei vertebrale anterioare. Deficitul de proteine ca una dintre legăturile în dezvoltarea atrofiei musculare spinale a fost descoperită la sfârșitul secolului XX. Pe fundalul deteriorării motoneuronului, inervarea mușchilor scheletici (în principal secțiuni proximale) este afectată. [3]

Factori de risc

Diversitatea formelor clinice de atrofie musculară spinală 5Q este explicată prin prezența anumitor factori de modificare care pot fi împărțiți în două categorii: cei care afectează și cei care nu afectează scorul proteic SMN.

• În prezent, gena SMN2 este considerată a fi factorul de bază în dezvoltarea atrofiei musculare spinale: cu atât mai multe copii ale genei SMN2, cu atât intensitatea simptomelor bolii. Al doilea factor, care este direct legat de copia centromerică a genei SMN, este o substituție cu 1 nucleotidă c.859g & gt; c în exonul 7 al genei SMN2, ceea ce duce la formarea unui nou site de splice de legare a îmbunătățitorului: rezultatul este includerea exonului 7 în transcrierea de la gena SMN2. Această variație este asociată cu o creștere a nivelului sanguin al proteinei SMN cu lungime completă la pacienții cu amiotrofie spinală de cel de-al doilea sau al treilea tip.

Alți factori care afectează numărul de SMN-uri:

• Factorii de reglare de splicing (TRA2β - induce săritura exonului exonului 7, SF2/ASF - crește incluziunea exonului 7, HNRNPA1 - suprimă exonul 7 includerea genei SMN2).
• Factorii de reglare a transcripției (CREB1 - crește transcrierea SMN, STAT3 - favorizează creșterea axonului, IRF1 - crește numărul SMN, PRL - crește durata de viață în stadii severe).
• Factorii de stabilizare a ARNm (U1A-Reduces SMN, HUR/P38).
• Factorii care afectează modificarea post-translațională (RCA - suprimă degradarea SMN, GSK3 - crește supraviețuirea).
• Factori exogeni (înfometare, hipoxie, stres oxidativ).

Efectele factorilor de mai sus au fost determinate predominant in vitro.

• Factori care nu sunt asociați cu gena SMN-în special, proteine care optimizează endocitoza la sinapse (laminină 3, coronină, delta neurocalcinului, proteină asemănătoare cu calciu-neurină).

Se acordă o atenție suplimentară metilării ADN-ului, cea mai stabilă modificare care afectează natura expresiei genice. S-a constatat că metilarea unui grup de gene care sunt implicate în procesele patogenetice este corelată cu severitatea atrofiei musculare spinale. [4]

Patogeneza

Atrofia musculară spinală este o patologie genetică pentru care oricare dintre tipurile de moștenire - atât autosomal dominant, cât și recesiv autosomal sau legat de X - sunt inerente. Cel mai adesea vorbim despre patologia recesivă autosomală a copilăriei timpurii. Responsabilitatea pentru formarea unei astfel de amiotrofii spinării este gena SMN, localizată în locus 5Q13. Ștergerea exonului 7 în gena SMN are ca rezultat patologie cu o posibilă implicare a genelor din apropiere P44 și NAIP.

Genomul SNM codifică o proteină care include 294 de aminoacizi și are un mm de ~ 38 kDa. Proteina are următoarele funcții:

• Face parte din complexul ARN-proteic;
• Participă la formarea locului spliceozom care catalizează splicing-ul pre-ARN;
• Implicat în procesele care controlează producția de proteine și izoformele proteice;
• Asigură transportul axonal al ARNm;
• Favorizează creșterea celulelor nervoase și oferă comunicare neuromusculară.

Sunt cunoscute câteva tipuri de gene SMN:

• Telomeric smnt (smn1);
• SMNC centromeric (SMN2).

Marea majoritate a cazurilor de atrofie musculară spinală se datorează modificărilor genei SMN1.

Atrofia musculară spinală Kennedy are o legătură cu locusul XQ12 care conține gena NR3C3, care codifică o proteină a receptorului androgen. Are o variantă de moștenire legată de X. Când numărul de CAG se repetă într-un exon de gene crește, patologia se dezvoltă.

Suprimarea producției de proteine SNM este însoțită de următoarele modificări:

• Datorită coordonării axonului afectat, are loc ramificarea excesivă a axonilor;
• Creșterea axonilor încetinește și dimensiunea acestora scade;
• Există o grupare necorespunzătoare a canalelor de calciu în conul de creștere;
• Se formează terminale presimpatice neregulate ale axonilor celulelor nervoase motorii.

Măduva spinării începe să piardă în mod activ neuronii motori în coarnele anterioare, ceea ce reprezintă dezvoltarea atrofiei mușchilor membrelor proximale. [5]

Simptome Atrofie musculară spinală

Simptomatologia atrofiei musculare spinale Werdnig-Hoffman debutează cel mai adesea în perioada nou-născutului și până la șase luni, manifestată de sindromul unui copil „lent”. Se observă pieptul în formă de clopot, hipotonia intensă, lipsa de reflexe, răsucirea musculară a limbii și stresul respirator. Copiii bolnavi mor mai des înainte de a împlini vârsta de doi ani: rezultatul letal se datorează creșterii insuficienței respiratorii pe fondul aderenței proceselor infecțioase.

Forma intermediară de atrofie musculară spinală a celui de-al doilea tip este detectată de la vârsta de șase luni. În plus față de sindromul unui copil „lent”, există tensiune arterială scăzută, lipsă de reflexe, tulburări respiratorii și răsucire a limbii. Chiar dacă copiii sunt capabili să se așeze, se dezvoltă mai multe contracturi ale articulațiilor mari.

Atrofia musculară spinală Kugelberg-Wielandru începe, de asemenea, în copilărie timpurie, copiii capabili să se deplaseze independent. Există slăbirea mușchilor iliaci, cvadriceps și adductor, tensiunea arterială scăzută, scăderea reflexelor și răsucirea limbii. Mulți pacienți își pierd capacitatea de a muta (merge) independent de-a lungul anilor.

Atrofia musculară spinală de tip 4 începe de la o vârstă mai mare. Se caracterizează prin progresie lentă și prognostic relativ benign. [6]

Atrofia Kennedy se manifestă cel mai des la vârsta mijlocie (în general poate debuta la pacienții cu vârsta cuprinsă între 15 și 60 de ani). Simptomatologia include durerile și slăbiciunea musculară, ginecomastia, slăbiciunea distală, letargia, răsucirea limbii și atrofia. Sunt prezente semne de disfuncție bulbară:

• Dificultăți de înghițire;
• Aspiraţie;
• Slăbirea mușchilor masticatori;
• Dysarthria;
• Tremururi posturale și motorii în mâini.

Primele semne de deficiență de androgeni:

• Ginecomastie (la aproximativ 60% dintre pacienți), adesea asimetrică;
• Deteriorarea funcției sexuale (oligospermie, atrofie testiculară, disfuncție erectilă).

Primele semne

Amiotrofia spinală se manifestă prin slăbiciunea mușchilor și impotența generală. Toate abilitățile senzoriale și intelectuale nu sunt afectate.

Indici majori de patologie neuromusculară:

• Se observă „leneș”, slăbit, laxitate și laxitate a mușchilor;
• Tonul muscular este scăzut, reflexele tendonului sunt minimizate sau absente;
• Reflexe plantare normale sau absente;
• Se observă scurte twitch-uri ale grupelor musculare individuale (pot fi văzute sub piele, pe limbă);
• Există semne de atrofie musculară.

Sindromul Werdnig-Hoffman se manifestă prin hipotonie pronunțată a mușchilor, letargie generală, incapacitatea copilului de a ține capul, de a se întoarce și de a se așeza. Atunci când încearcă să sprijine copilul în zona abdominală într-o stare suspendată, corpul pare să „se prăbușească”. Reflexul de tuse, înghițire și supt este nesatisfăcător, alimentele intră adesea în tractul respirator, respirația este problematică. Poate exista o distorsiune articulară asociată cu hipotonia intrauterină. Informațiile anamnestice colectate în timpul sarcinii indică adesea o activitate fetală scăzută.

Semne de bază ale atrofiei musculare spinale de tip I:

• Întârziere severă în dezvoltarea motorului;
• Debut rapid al contracturilor comune și curburii toracice;
• Creșterea tulburărilor respiratorii și bulbari, probleme cu înghițirea (atât alimentele, cât și saliva) și expecția de spută;
• Risc crescut de inflamație de aspirație;
• Infecție, insuficiență respiratorie progresivă.

Atrofia musculară spinală de tip II se manifestă printr-o inhibare clară a dezvoltării motorii. Deși mulți pacienți pot sta neajuns, și uneori chiar se târâie și stau, aceste abilități sunt adesea pierdute în timp. Se observă tremurări de deget, distorsiuni musculare și articulare (os) și probleme respiratorii. Posibilă pseudohipertrofie a viței.

Principalele caracteristici ale patologiei de tip II:

• Întârzieri de dezvoltare, inclusiv oprirea și inversarea dezvoltării abilităților și abilităților deja dobândite;
• Creșterea slăbiciunii mușchilor intercostali;
• Superficialitatea respirației diafragmatice, reflexul de tuse slăbit, agravarea treptată a insuficienței respiratorii;
• Curbura toracelui și a coloanei vertebrale, contracturi.

În sindromul Kugelberg-Wielander, manifestările sunt mai ușoare, progresând lent. Pacientul este capabil să se deplaseze, dar există probleme cu scările de jogging sau alpinism. Simptomele întârziate includ adesea dificultăți de înghițire și mestecare.

Atrofia musculară spinală de tip IV se dezvăluie deja la vârsta mai mare (adultă) și se caracterizează prin cel mai „ușor” și favorabil curs. Principalele semne: pierderea treptată a capacității de a se deplasa. [7]

Formulare

Atrofia musculară spinală face parte dintr-un grup de patologii ereditare caracterizate prin modificări degenerative, moartea celulelor nervoase motorii ale coarnelor coloanei vertebrale anterioare și, adesea, nucleele motorii ale trunchiului creierului. Procesul se poate face cunoscut în diferite perioade de viață, imaginea clinică nu este întotdeauna aceeași. Tipurile de moștenire și curs pot diferi, de asemenea.

Atrofia musculară spinală pediatrică a fost descrisă pentru prima dată încă de la sfârșitul secolului al XIX-lea. La mijlocul secolului XX, au fost identificate principalele forme ale bolii:

• Congenital (se manifestă aproape imediat după nașterea sugarului);
• Formă infantilă timpurie (apare pe fondul dezvoltării normale anterioare a copilului);
• Forma infantilă târzie (se dezvăluie începând cu vârsta de 2 ani și mai mare).

Unii specialiști combină a doua și a treia forme într-un singur tip pediatric de amiotrofie spinală.

În general, este acceptat să împărțească patologia în pediatrică și adult. Atrofia musculară a coloanei vertebrale la copii este clasificată timpuriu (cu un debut în primele luni de la nașterea copilului), târziu și adolescent (adolescent sau minor). Sindroamele cel mai frecvent implicate sunt:

• Atrofia Werdnig-Hoffman;
• Forma Kugelberg-Wielander;
• Atrofie musculară spinală cronică infantilă;
• Sindromul Vialetto-Van Lare (tip bulbospinal cu absență de auz);
• Sindromul Fazio-Londe.

Atrofia musculară a coloanei vertebrale adulte debutează cu vârsta de 16 ani și până la vârsta de aproximativ 60 de ani, distinsă printr-o clinică relativ benignă și prognostic. Patologii adulte includ:

• Atrofia bulbospinală a lui Kennedy;
• Atrofie scapuloperonică;
• Forme faciale-sfoară-umăr și oculo-faringie;
• Atrofie spinală distală;
• Atrofia coloanei vertebrale monomelice.

Separat separat separat de atrofie spinală izolată și combinată. Patologia izolată se caracterizează prin predominanța deteriorării neuronilor motorului coloanei vertebrale (care este adesea singurul semn al problemei). Patologia combinată este rară și reprezintă un complex de tulburări neurologice și somatice. Există descrieri ale cazurilor de sindrom combinat cu malformații coronariene congenitale, lipsa funcției auditive, oligofrenie, hipoplazie cerebeloasă.

Atrofia musculară spinală la vârstnici este reprezentată cel mai frecvent de amiotrofia bulbospinală Kennedy. Această patologie este moștenită în mod receptiv legată de X. Cursul bolii este lent, relativ benign. Începe cu atrofia musculaturii proximale a extremităților inferioare. Posibil tremur al mâinilor, cap. În același timp, sunt detectate și probleme endocrine: atrofie testiculară, ginecomastie, diabet zaharat. În ciuda acestui fapt, la adulți, patologia se desfășoară într-o formă mai blândă decât la copii.

O variantă a atrofiei musculare spinale.	Debutul patologiei	Problemă detectabilă	Vârsta morții	Simptomatologie caracteristică
Atrofia musculară spinală de tip 1 (alt nume de atrofie musculară spinală de versing-hoffman)	De la naștere la șase luni	Copilul nu se poate așeza	Până la doi ani	Slăbiciune musculară severă, hipotonie, probleme care țineți capul, plânsul afectat și tuse, înghițirea și salivarea problemelor, dezvoltarea insuficienței respiratorii și a pneumoniei de aspirație
Atrofia musculară spinală de tip 2	Șase luni până la un an și jumătate	Copilul nu poate suporta	Mai mult de doi ani	Retard motor, deficiență de greutate, slăbiciune a tusei, tremuri de mână, curbură coloanei vertebrale, contracturi
Atrofia musculară spinală de tip 3 (alt nume Kugelberg-Welander Atrofie musculară spinală)	După un an și jumătate.	Poate sta inițial să stea și să se plimbe, dar la o anumită vârstă, această abilitate poate fi pierdută	La vârsta adultă.	Mușchii slăbiți, contracturi, hipermobilitate comună
Atrofia musculară spinală tip 4.	Adolescență sau vârsta adultă	Poate sta inițial să stea și să se plimbe, dar la o anumită vârstă, această abilitate poate fi pierdută	La vârsta adultă.	Creșterea slăbiciunii musculare proximale, scăderea reflexelor tendoanelor, răsucirea musculară (fasciculații)

Despre atrofia spinală distală se spune în cazul leziunilor celulelor nervoase motorii ale măduvei spinării, care inervează partea inferioară a corpului. Semnele caracteristice ale unei astfel de patologii sunt:

• Atrofia mușchilor coapsei;
• Slăbiciune la genunchi, extensorii picioarelor și mușchii adductorului de șold.

Nici o schimbare a reflexelor tendonului.

Atrofia musculară spinală distală este reprezentată de două variații alelice cu un fenotip suprapus:

• Atrofie musculară spinală scapulo-perineală;
• Neuropatia senzorială motorie ereditară a Charcot-Marie-Type 2C.

Atrofia musculară spinală proximală 5Q se caracterizează prin creșterea simptomatologiei paraliziei flaccide și a atrofiei musculare, ceea ce se datorează modificărilor degenerative ale neuronilor motori alfa ai coarnelor coloanei vertebrale anterioare. Boala congenitală cu asfixie postpartum este cea mai severă formă: din momentul în care se naște copilul, activitatea motorie este practic absentă, există contracturi, înghițire și probleme respiratorii. În cele mai multe cazuri, un astfel de copil moare.

Complicații și consecințe

Progresia suplimentară a amiotrofiei spinării duce la slăbiciune și reducerea masei musculare a membrelor (în special a picioarelor). Inițial, copilul nu are sau pierde treptat abilități dobândite - adică pierde capacitatea de a merge, stai fără sprijin. Activitatea motorie a membrelor superioare scade, îmbinările devin rigide, în timp sunt atașate contracturi de timp, iar coloana coloanei vertebrale devine curbată.

Pentru a păstra abilitățile motorii cât mai mult timp și pentru a preveni dezvoltarea complicațiilor, este recomandat:

• Exersați postura corectă a corpului (poziția anti-gravitație), atât în pat, cât și când stați, mergeți, etc.
• Terapie fizică regulată, exerciții de întindere, masaj, fizioterapie, indiferent de tipul de atrofie musculară spinală;
• Folosiți paturi speciale, scaune (scaune cu rotile), saltele și perne;
• Selectați și utilizați orteze de susținere, corsete;
• Practicați hidroterapia și kinesioterapia, care are un efect favorabil asupra aparatului respirator, musculo-scheletic și digestiv, sistem nervos și cardiovascular;
• Efectuați verificări de diagnosticare regulate, inclusiv teste clinice, radiografii coloanei vertebrale și pelvine;
• Consultați sistematic cu un fizioterapeut și ortopedist cu experiență în lucrul cu pacienți similari;
• Reglați corsetele, ortomele, dispozitivele ortopedice, scaunele cu rotile etc., în funcție de dinamică.

Îngrijitorii unui pacient cu atrofie musculară spinală trebuie să fie familiarizați:

• Cu elementele de bază ale comportamentului sigur, fizioterapiei, masajului, terapiei fizice;
• Cu regulile de menținere a activității independente a pacientului, utilizarea dispozitivelor ortopedice;
• Cu regulile de îngrijire, igienă.

Amiotrofia spinală este adesea complicată de mestecarea, înghițirea și conducerea alimentelor, care amenință aspirația și dezvoltarea inflamației de aspirație a plămânilor sau obstrucția tractului respirator, care este cea mai caracteristică pentru patologia primului tip. Problemele de înghițire sunt evidențiate de simptome precum prelungirea semnificativă și persistentă a perioadei de alimentație, a reticenței de a mânca, a alimentelor căzând din gură, de gâdilare regulată și de agravarea pierderii în greutate.

Tulburările de motilitate digestivă se dezvăluie constipație, peristaltism slab, ședere prelungită de hrană în stomac (stază gastrică), dezvoltarea refluxului gastroesofagian. Pentru a preveni astfel de complicații, este necesar:

• Monitorizați poziția corectă a pacientului în timpul consumului;
• Dacă este necesar, utilizați un tub gastric sau un gastrostomie pentru a asigura aportul adecvat de lichid și nutrienți și pentru a reduce riscul de aspirație;
• Respectați regulile de preparare a alimentelor și băuturilor, urmăriți consistența lor și frecvența meselor;
• În funcție de rețeta medicului, utilizați medicamente, masaj, fizioterapie etc.

Una dintre cele mai grave complicații ale amiotrofiei spinării este disfuncția sistemului respirator asociat cu slăbiciunea mușchilor respiratori. Tulburările respiratorii pot fi fatale, atât la sugarii cu patologie de tip 1, cât și la pacienții adolescenți și adulți cu boală de tip 2 sau 3. Problemele cheie sunt următoarele:

• Reflexul de tuse este perturbat, există probleme cu expectorația sputului din tractul respirator;
• Creșterea deficitului în volumul de aer care intră în plămâni, excreția afectată de dioxid de carbon din plămâni;
• Distorsionează pieptul, comprimă și deformează plămânii;
• Procese infecțioase sub formă de bronhopneumonie.

Pentru a preveni astfel de complicații, pacienții li se recomandă adesea să efectueze exerciții de respirație folosind o pungă Ambu. [9]

Diagnostice Atrofie musculară spinală

La pacienții cu suspiciune amiotrofie spinală, investigații precum acestea sunt de valoare diagnostică:

• Chimia sângelui;
• Analiza ADN-ului genetic;
• Electroneuromiografie.

Printre metode suplimentare, este posibilă numirea unei biopsie a fibrelor musculare, a imaginii cu ultrasunete și a rezonanței musculaturii și creierului.

Testele de sânge pot indica faptul că creatina fosfokinaza este normală fiziologic, dar în unele cazuri poate fi crescută de aproximativ 2,5 ori.

Electroneuromiograma relevă modificări datorate pierderii neuronilor coloanei vertebrale motorii. Aceasta este detectată printr-o scădere a amplitudinii curbei de interferență, apariția unor potențiale active spontane, care sunt fibrilații și fascioculații care formează un „ritm de frecvență” specific. Viteza semnalului de impuls care trece prin fibre motorii periferice este normală sau scăzută din cauza tulburărilor secundare de denervare. [10]

Diagnosticul instrumental este adesea reprezentat de ecografie sau RMN al musculaturii, ceea ce permite detectarea înlocuirii mușchilor cu țesutul gras. RMN dezvăluie un model tipic de proces patologic unic atrofiei musculare spinale. Cu toate acestea, acest lucru este posibil numai în etapele târzii ale leziunii.

În cursul analizei morfologice a biopsiei musculare la pacienți, este determinată o imagine nespecifică sub formă de atrofie și grupare a fibrelor musculare. Numărul copleșitor de fibre musculare afectate aparțin tipului 1, caracteristicilor imunohistologice și chimice sunt în limite normale. Imaginea ultrastructurală este nespecifică.

Cea mai importantă procedură de diagnostic pentru atrofia musculară a coloanei vertebrale suspectate este testarea care poate detecta mutația genei SMN. Prin analiza directă a ADN-ului, este posibilă detectarea prezenței sau absenței celor de-al șaptelea și al optulea exoni ai genelor SMNC și SMNT. Cea mai informativă metodă este analiza cantitativă, care poate determina numărul de copie a genei și poate elucida forma atrofiei musculare spinale. Metoda cantitativă este importantă și în evaluarea stării pacientului. Este o măsură necesară efectuată în scopul consilierii familiale medicale și genetice suplimentare.

Testele de diagnosticare suplimentare sunt efectuate numai după ce se obține un rezultat negativ al ștergerii genei SMN. Dacă este necesară detectarea mutațiilor punctuale, poate fi utilizată secvențiere automată directă a genei SMNT.

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial este efectuat cu procese patologice care dezvăluie complexul de simptome al „pacientului lent”, cu distrofii musculare congenitale, miopatie structurală sau mitocondrială. În special, prezența unor astfel de patologii ar trebui exclusă:

• Boala neuronilor motori;
• Mioscleroză laterală primară;
• Distrofie musculară;
• Miopatii congenitale;
• Boli asociate cu acumularea de glicogen;
• Polio;
• Autoimună myasthenia gravis.

Algoritmul de diagnostic este dezvoltat în funcție de particularitățile simptomatologiei la un anumit copil. Astfel, se utilizează o clasificare specială a pacienților, în funcție de starea funcțională (Europrotocol Tratat-NMD):

1. Incapabil să se așeze fără sprijin (culcat).
2. Capabil să stea, dar incapabil să meargă (sedentar).
3. Capabil să se miște independent (pacienții de mers pe jos).

Următorul algoritm de diagnostic este recomandat pentru pacienții din primul grup:

• Examinarea fizică (detectarea curburii toracice, evaluarea funcției respiratorii și a tusei și a stării pielii);
• Monitorizarea cardiacă și respiratorie, polisomnografie și identificarea simptomelor deficitului de ventilație pulmonară;
• Oximetrie puls pentru a determina gradul de oxigenare;
• Evaluarea frecvenței patologiilor inflamatorii infecțioase și a cursurilor de antibiotice în perioada extremă de șase luni;
• Raze X toracice cu studii de dinamică repetată;
• Evaluarea funcției de înghițire.

Pentru pacienții din al doilea grup, se aplică următorul algoritm:

• Examen fizic;
• Monitorizare cardiacă și respiratorie, polisomnografie pentru a detecta deficitul de ventilație pulmonară;
• Oximetrie cu impulsuri;
• Evaluarea frecvenței proceselor inflamatorii infecțioase și a cursurilor de antibiotice în perioada extremă de șase luni;
• Examinarea coloanei vertebrale, razele X ale coloanei vertebrale, evaluarea gradului de curbură.

Pacienții din al treilea grup sunt indicați pentru astfel de studii:

• Examen fizic;
• Testarea funcției respiratorii (include spirometria, calculul volumului pulmonar, evaluarea funcției musculare respiratorii);
• Pentru a afla frecvența patologiilor infecțioase-inflamatorii și a cursurilor de antibiotice în perioada extremă anuală.

Practica diagnosticului diferențial poate fi complicată de asemănarea genelor SMN1 și SMN2. Pentru a evita erorile, se recomandă utilizarea metodei MLPA, care permite detectarea numărului de copiere a exonului 7 în gena SMN1.

În majoritatea cazurilor de atrofie musculară spinală, există o ștergere homozigotă a exonului 7 și/sau 8 în gena SMN1. Cu toate acestea, alte gene (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS, etc.) pot fi, de asemenea, „vinovați”, ceea ce ar trebui să fie acordat atenție dacă testul SMN1 este negativ.

Biomaterialul pentru studiu poate fi sângele periferic sau sânge fetal, hărți uscate la nivel de sânge. Diagnosticul este obligatoriu:

• În prezența unui istoric agravat de atrofie musculară spinală;
• Când sunt detectate simptome suspecte, indiferent de istoricul ereditar.

În plus, cercetarea este recomandată și pentru toate cuplurile care sunt responsabile în planificarea unei sarcini.

Tratament Atrofie musculară spinală

Pacienții cu atrofie musculară spinală au nevoie de un tratament cuprinzător care include:

• Îngrijire, ajutor, sprijin;
• Alimente dietetice;
• Terapie medicamentoasă;
• Măsuri de reabilitare a non-medicației, inclusiv kinesioterapie și fizioterapie.

Este standard un regim terapeutic care implică un efect polimodal asupra tuturor sistemelor corporale, nu doar a sistemului musculo-scheletic.

Din păcate, este imposibil să se vindece radical atrofia musculară a coloanei vertebrale. Dar adesea este posibil să se îmbunătățească calitatea vieții pacientului prin utilizarea competentă a aminoacizilor și complexelor multivitamine, agenților neurotrofic, blocanților canalului de calciu, vasodilatatoare, medicamentelor cardiotrofice și citostatice, inhibitorilor de protează, medicamentelor steroidale, antioxidanților, imunoglobulinelor și imunosupresoarelor și altele. S-a dovedit experimental că tratamentul cu celule stem, compuși neuroprotector și molecule de întărire a mușchilor poate duce la tulburări sistemice imprevizibile. În același timp, dinamica pozitivă după aplicarea unui astfel de tratament nu a fost dovedită până acum.

Deoarece problema este cauzată de o deficiență de proteine SMN normale, pacienții pot fi îmbunătățiți prin creșterea nivelului de proteine SMN cu 25% sau mai mult. Din acest motiv, medicamentele care pot activa producerea acestei proteine sunt cercetate activ, inclusiv gabapentină, riluzol, hidroxiure, albuterol, acid valproic și fenilbutirat de sodiu.

Medicina modernă oferă, de asemenea, tratament chirurgical pentru atrofia musculară spinală. Este format în alinierea chirurgicală a coloanei vertebrale - corectarea curburii neuromusculare. Chirurgii efectuează fixarea pe mai multe niveluri a coloanei vertebrale, folosind construcții speciale. Sacrumul, pelvisul și vertebrele toracice superioare sau alte vertebre sunt utilizate ca puncte de sprijin. Intervenția chirurgicală ajută la alinierea coloanei vertebrale, distribuind uniform sarcina asupra acesteia, eliminând disconfortul atunci când schimbați poziția corpului, evitați efectele adverse asupra organelor interne (inclusiv plămânii).

Medicamente

În prezent, nu există un tratament etiologic pentru atrofia musculară spinală: medicina științifică continuă să lucreze la această sarcină. Anterior, oamenii de știință au reușit deja să izoleze medicamente care pot spori producția de ARNm de la gena SMN2. Dar nu au fost încă efectuate studii clinice internaționale la scară largă care implică persoane cu atrofie musculară spinală.

Majoritatea medicamentelor incluse în regimul de tratament standard au un principiu general de acțiune, cu dovezi relativ scăzute de eficacitate.

L-carnitină

Un aminoacid care apare în mod natural, o „relativă” a vitaminelor grupului B. Este produs în corp, este prezent în ficat și mușchii striați transversali, aparține unui număr de substanțe asemănătoare cu vitamine. Participă la procesele metabolice, susține activitatea COA, este utilizat pentru normalizarea metabolismului. Are capacitatea anabolică, antitiroidă, antihipoxică, stimulează metabolismul lipidelor și repararea țesuturilor, optimizează apetitul. L-carnitina este prescrisă într-o sumă de aproximativ 1 mie mg pe zi. Cursul tratamentului poate dura până la 2 luni.

Coenzyme Q10 (ubiquinona)

Un grup de coenzimă benzoquinonă care conține o serie de grupe izoprenil. Acestea sunt coenzime solubile în grăsimi, prezente în principal în mitocondriile structurilor celulare eucariote. Ubiquinona este inclusă în lanțul de transport de electroni, participă la fosforilarea oxidativă. Cea mai mare prezență a substanței se găsește în organele bogate în energie - în special, în ficat și inimă. Printre altele, coenzima Q10 are proprietăți antioxidante, poate restabili capacitatea antioxidantă a alfa-tocoferolului. De obicei prescris de la 30 la 90 mg de medicament pe zi, un curs de două luni.

Cerebrolizină

Un medicament nootropic cu proprietăți neurotrofice. Este adesea utilizat în regimurile terapeutice pentru tratamentul patologiilor neurologice, inclusiv demența vasculară, accident vascular cerebral. Fracția activă include peptide cu o greutate moleculară limitată de 10 mii de daltoni. Medicamentul este administrat ca o injecție intravenoasă de 1-2 ml. Cursul tratamentului este format din 10-15 injecții.

Actovegin

Compoziția medicamentului este reprezentată de peptide cu greutate moleculară mică și derivați de aminoacizi. Actovegin este un hemoderivativ: este izolat prin dializă cu ultrafiltrare. Datorită utilizării medicamentului, absorbția și utilizarea oxigenului este crescută, metabolismul energetic este accelerat. Medicamentul este utilizat sub formă de injecții intravenoase de 1-2 ml, cursul necesită 10-15 injecții.

Solcoseril

Este un hemodializat deproteinizat capabil să optimizeze oxigenul pre-celular și transportul glucozei, îmbunătățind producția de ATP intracelulară, stimulând reacțiile țesuturilor regenerative, activând proliferarea fibroblastului și producția de colagen în pereții vasculari. Cursul tratamentului este format din 10-15 injecții intra-musculare ale medicamentului (1-2 ml zilnic).

Neuromultivit (complexul de vitamina B)

Multivitamină, utilizată activ în deficiența de vitamine B-grup. Adesea este capabil să devină un înlocuitor de calitate pentru un curs de injecții de preparate de vitamine. Activează procesele metabolice în creier, promovează restaurarea țesuturilor sistemului nervos, are un efect analgezic. Neuromultivit ia 1-2 comprimate zilnic, un curs de 4 sau 8 săptămâni.

Vitamina E.

O binecunoscută antioxidantă, vitamină solubilă în grăsimi. Este prescris la cursuri de 1-2 luni în valoare de 10-20 UI zilnic.

Valproate

Au activități sedative și relaxante, demonstrează capacitatea anticonvulsivă, cresc nivelul GABA în SNC. Folosit doar pentru tratamentul copiilor cu vârsta de peste un an, 10 până la 20 mg pe kg pe zi.

Salbutamol

Un bronhodilatator, care aparține grupului de agoniști selectivi beta2-adrenoreceptor. Utilizarea regulată a medicamentului provoacă o producție crescută de mRNA și proteină SMN, ceea ce afectează pozitiv imaginea clinică a atrofiei musculare spinale. Salbutamol este utilizat cu precauție, 2-4 mg de patru ori pe zi (suma maximă este de 32 mg pe zi).

Unul dintre cele mai noi medicamente utilizate în atrofia musculară spinală este Zolgensma de medicamente genoterapeutice Zolgensma, care asigură activitatea și funcția corectă a celulelor nervoase motorii transduse. Medicamentul este administrat în combinație cu medicamente imunomodulatoare conform unui protocol special și administrat o dată intravenos, pe baza unei doze nominale de 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴VG/kg (volumul total de administrare este determinat în funcție de greutatea pacientului).

Înainte de a începe tratamentul cu zolgensma, este obligatoriu să se stabilească nivelul de anticorpi la AAV9 folosind o metodă de diagnostic validată, să evaluați funcția hepatică (ALT, AST, bilirubină totală), efectuați examinarea generală a sângelui clinic și testul de troponină I, determinați nivelul creatininei. Dacă sunt detectate condiții infecțioase acute și cronice active, administrarea medicamentului este amânată până la vindecarea sau finalizarea fazei de recidivă a procesului infecțios.

Cel mai frecvent efect secundar al medicamentului este considerat a fi insuficiență hepatică, care poate fi fatală.

Alte medicamente aprobate pe care medicul dumneavoastră le poate prescrie pentru atrofia musculară a coloanei vertebrale:

• Spinraza este un preparat de sodiu nusinersen, o oligonucleotidă antisens special concepută pentru tratamentul amiotrofiei spinării. Este destinat administrării intratecale prin puncție lombară. Doza recomandată este de 12 mg. Regimul de tratament este determinat de medicul cu participare.
• Risdiplam este un medicament care modifică splicingul precursorului mRNA al genei de supraviețuire a celulelor nervoase motorii 2. Risdiplam este luat oral, o dată pe zi. Doza este determinată de medic în mod individual, ținând cont de vârsta și greutatea pacientului. Utilizarea medicamentului la copii mai mici de 2 luni este contraindicată. Se remarcă toxicitatea embrionică a acestui medicament, astfel încât pacienții cu potențial reproductiv ar trebui să ia măsuri contraceptive atente atât în perioada cât și în anumite perioade după tratament.

Tratament fizioterapeutic pentru atrofia musculară spinală

Fizioterapia este utilizată ca una dintre legăturile terapiei complexe și reabilitarea pacienților cu atrofie musculară spinală. Principalele puncte ale unui astfel de tratament sunt:

• Utilizarea descărcării prin intermediul sistemelor de suspensie, antrenament activ activ, utilizarea stimulării electrice percutanate a măduvei spinării;
• Exerciții de respirație și kinetoterapie;
• Sesiuni de verticală de jumătate de oră;
• Tratamente de electrostimulare translinguală (sesiuni de 20 de minute, combinate cu exerciții pentru îmbunătățirea abilităților motorii fine);
• Tehnici manuale;
• Cereri de parafină pe diferite grupuri de articulații;
• Darsonval pentru a îmbunătăți performanța musculară.

Metoda darsonvalizării se bazează pe efectul asupra țesuturilor folosind un curent alternativ de impuls de înaltă frecvență de înaltă tensiune și rezistență scăzută. După un curs de proceduri, există o creștere a performanței musculare, consolidarea microcirculației, extinderea arteriolelor și capilarelor, eliminarea ischemiei, îmbunătățirea alimentației de nutriție și oxigen la mușchi, ceea ce are un efect pozitiv asupra cursului proceselor regenerative și atrofice.

Una dintre cele mai semnificative probleme la pacienții cu amiotrofie spinală este slăbiciunea musculară respiratorie, ceea ce duce adesea la disfuncție respiratorie și moartea pacientului.

În amiotrofia coloanei vertebrale, întreaga musculatură scheletică, inclusiv cea responsabilă de respirație, este slabă. Slăbiciunea și atrofia musculară treptată afectează negativ calitatea actului respirator, duce la dezvoltarea complicațiilor și la creșterea insuficienței respiratorii. Prin urmare, este necesar să se ia măsuri pentru întărirea mușchilor, prevenirea complicațiilor respiratorii și infecțiilor tractului respirator. Un rol special în acest lucru joacă gimnastică cu geanta Ambu, care se realizează împreună cu terapia fizică, exerciții de întindere, masaj. Utilizarea geantă Ambu vă permite să „extindeți” volumul pieptului și al plămânilor. Pentru activitățile copiilor este o pungă potrivită cu un volum de cel puțin un litru și jumătate, echipat cu o supapă pentru a elibera presiune excesivă (pentru a preveni barotrauma).

Exercițiile nu trebuie efectuate pe stomacul plin. Poziția corpului - așezat, semi-șezut, întins pe lateral sau pe spate (dacă nu există probleme cu flegma): este optim să efectuați procedurile în diferite poziții de fiecare dată. Este important ca spatele pacientului să fie îndreptat. Dacă este necesar, se folosește un corset. Înainte de a începe procedura, asigurați-vă că calea respiratorie este lipsită de spută.

Masaj pentru atrofie musculară spinală

Masajul pentru tratamentul amiotrofiei spinării ar trebui să fie ușor și blând. În zonele de rezistență musculară se aplică efecte generale, inclusiv atingerea, iar în zonele de inervație conservată folosesc mângâiere profundă (longitudinală, transversală), frământare.

În general, practicarea diferitelor tipuri de masaj, în funcție de caracteristicile individuale ale cursului bolii, vârsta pacientului. Acestea pot fi:

• Frământarea pentru a stimula mușchii adânci;
• Se frecă pentru a optimiza circulația sângelui și limfatică;
• Tratamentul spot al punctelor de declanșare;
• A loviturii de întărire a fibrelor.

Este important ca efectul să fie răspândit pe întreaga zonă cu probleme.

Contraindicații pentru masaj pentru atrofia musculară spinală:

• Inflamație acută, temperatura corpului ridicat;
• Tulburări de sânge, tendințe de sângerare;
• Procese purulente;
• Boli dermatologice infecțioase, fungice;
• Anevrisme vasculare, trombangiită, endarterită, limfadenită;
• Neoplasme benigne și maligne.

Cursul oricărui masaj pentru un pacient cu atrofie musculară spinală este prescris strict individual. Conducerea necorespunzătoare a procedurii, impactul excesiv de dur și incorect poate dăuna stării pacientului.

Profilaxie

Diagnosticul ADN direct și indirect și diagnosticul ADN prenatal sunt acum urmărite activ. Acest lucru reduce semnificativ probabilitatea ca un copil bolnav să se nască, ceea ce este deosebit de important pentru cuplurile care au experimentat deja nașterea copiilor cu atrofie musculară spinală.

Măsurile preventive reprezintă o tendință medicală importantă și sunt clasificate în măsuri primare, secundare și terțiare.

Măsurile primare vizează prevenirea directă a influenței unui factor nefavorabil și prevenirea dezvoltării bolii. O astfel de prevenire constă în corectarea dietei și a regimului zilnic, conducând un stil de viață sănătos.

Prevenirea secundară constă în eliminarea factorilor de risc evident și include diagnosticul precoce al patologiilor, stabilirea supravegherii în dinamică, tratamentul direcționat.

Prevenirea terțiară este efectuată în raport cu o persoană bolnavă care este lipsită de anumite capacități motorii. În această situație, vorbim despre medicamente, psihologice, sociale și reabilitarea forței de muncă.

Conform informațiilor de la Organizația Mondială a Sănătății, mai mult de 2% dintre bebelușii din lume se nasc cu un fel de tulburare de dezvoltare. În același timp, 0,5-1% din astfel de tulburări sunt de origine genetică. Prevenirea unor astfel de probleme este redusă la consiliere genetică medicală și diagnostic prenatal de calitate, ceea ce permite minimizarea riscurilor de a naște un copil cu patologie genetică.

Riscul unei persoane de a obține atrofie musculară spinală sau o altă boală genetică depinde de genele moștenite de la mama și tatăl său. Identificarea timpurie a factorilor ereditari, calculul riscurilor individuale de patologie determinată genetic poate fi numită un mod de prevenire vizată.

Măsurile de diagnostic prenatal includ metode de cercetare directă și indirectă. Inițial, sunt identificate femeile care necesită diagnostic prenatal indirect. Acestea pot include:

• Femei însărcinate cu vârsta de 35 de ani și mai mari;
• Care au avut 2 sau mai multe avorturi spontane anterioare;
• Care au copii cu defecte de dezvoltare genetică;
• Cu o istorie ereditară nefavorabilă;
• Care au avut infecții virale sau expunere la radiații (inclusiv în faza de planificare a sarcinii).

În scop preventiv, se folosesc metode precum ultrasunete, teste hormonale (screening biochimic). Uneori, se folosesc proceduri invazive, cum ar fi corionbiopsia, amniocenteza, placentocenteza, cordocenteza. Informații fiabile despre riscurile genetice vă permit să vă ajustați stilul de viață și sarcina pentru a preveni nașterea unui copil bolnav.

Vaccinul de atrofie musculară spinală

Desigur, toți părinții copiilor cu amiotroful spinal ar dori să-i vindece complet de boală. Cu toate acestea, nu există un vaccin care să eradice problema. Deși cercetările privind optimizarea tratamentului este în desfășurare.

În special, în 2016, oamenii de știință americani au aprobat drogurile unice Spinraza (Nusinersen), care a fost ulterior aprobată pentru utilizare în țările europene.

Specialiștii investighează problema tratării atrofiei musculare a coloanei vertebrale în aceste moduri:

• Fixarea sau înlocuirea genei SMN1 „greșit”;
• Potențarea funcției genei SMN2 normale;
• Protecția celulelor nervoase motorii afectate din cauza deficienței de proteine SMN;
• Protecția mușchilor împotriva modificărilor atrofice pentru a preveni sau restabili funcția pierdută pe fondul dezvoltării patologiei.

Terapia genică implică vizarea genei deteriorate folosind vectori virali care trec prin membrana sânge-creier și ajung în zona corespunzătoare din măduva spinării. Apoi, virusul „infectează” celula afectată cu o parte ADN sănătoasă, ca și cum ar fi „suturând” defectul genei. Astfel, funcția celulelor nervoase motorii este corectată.

O altă direcție este terapia cu molecule mici, a cărei esență este de a îmbunătăți funcția genei SMN2. Bebelușii cu atrofie musculară spinală diagnosticată au cel puțin o copie a genei SMN2. Această direcție a fost cercetată activ de oamenii de știință americani, iar în acest moment, mai multe medicamente care vizează îmbunătățirea sintezei unei proteine complete din gena SMN2 sunt în curs de studii clinice.

O altă cale a unei posibile intervenții terapeutice este de a explora neuroprotecția pentru a reduce moartea neuronilor motori, pentru a-și crește capacitatea de adaptare și pentru a îmbunătăți funcționalitatea.

A treia direcție implică protejarea mușchiului de procesele atrofice. Deoarece deficiența de proteine SMN afectează negativ celulele nervului motor și funcția musculară, obiectivul acestui tratament ar trebui să fie protejarea mușchilor împotriva atrofiei, creșterea masei musculare și restabilirea funcției musculare. Acest tip de terapie nu va afecta aparatul genetic, dar poate încetini sau chiar bloca agravarea atrofiei musculare spinale.

Screening pentru atrofia musculară spinală

Screeningul nou-născutului este utilizat din ce în ce mai mult în practica medicală și joacă adesea un rol decisiv. Detectarea atrofiei musculare a coloanei vertebrale cât mai devreme poate îmbunătăți semnificativ prognosticul pentru copilul bolnav. Diagnosticul de screening include următoarele puncte prezentate în tabel:

O formă de atrofie musculară spinală	Simptomatologie
Atrofia musculară spinală de tip I (copilul nu poate sta, speranța medie de viață - până la 2 ani)	Se manifestă de la naștere până la vârsta de șase luni. Tonul muscular insuficient este detectat, strigătul este slab, slăbiciunea musculară (inclusiv mestecarea și înghițirea mușchilor) crește. Există probleme cu retenția capului, copilul își asumă o postură „broască” atunci când este întins.
Atrofia musculară spinală de tip II (copilul este capabil să se așeze, speranța de viață este de obicei mai mare de 2 ani și mai mult de jumătate dintre pacienți trăiesc până la 20-25 de ani)	Debutează începând cu vârsta de 7 luni și până la un an și jumătate. Uneori sunt observate probleme de înghițire, respiratorii și de tuse. Semnele permanente includ spasme musculare, mobilitate limitată articulară, curbură a coloanei vertebrale, tensiune arterială scăzută și slăbiciune musculară.
Atrofia musculară spinală de tip III (copilul poate sta și se mișcă, dar abilitățile de mai sus sunt pierdute treptat, speranța de viață este normală)	Debutează la vârsta de un an și jumătate. Se observă curbura coloanei vertebrale și a toracelui, a atrofiei musculare a pelvisului și a picioarelor proximale și a mobilității articulare crescute. Înghițirea este dificilă.
Atrofia musculară spinală de tip IV	Se referă la forma adultă. Simptomatologia are multe în comun cu cea a atrofiei musculare spinale de tip III. Slăbiciunea crește treptat, tremurarea și fascioculele musculare apar cu debutul la vârsta de 16-25 de ani.

Prognoză

În sindromul Werdnig-Hoffman, speranța medie de viață este de 1,5-2 ani. Rezultatul fatal în majoritatea cazurilor se datorează creșterii insuficienței respiratorii și dezvoltării inflamației în plămâni. Cu suport respirator în timp util sub formă de ventilație artificială, este posibil să creștem ușor speranța de viață a copilului. Există o nevoie specială de îngrijire paliativă continuă, care este necesară și în amiotrofia spinală de tip II. Patologii de la al treilea și al patrulea tip sunt caracterizate printr-un prognostic mai favorabil.

Orice tip de atrofie musculară spinală este o boală gravă. Toți membrii familiei pacientului necesită sprijin psihologic, informațional și social constant. It is important for the patient to ensure adequate diagnosis and professional support from specialists such as pediatrician, neurologist, neurologist, pulmonologist, cardiologist, orthopedist, physiotherapist, etc. Despite the lack of specific therapy for the disease, symptomatic treatment is carried out, special nutrition is prescribed (both parenteral and enteral), various rehabilitation measures that contribute to slowing the progression of the pathology and prevent the emergence de complicații.

Mulți pacienți li se acordă un handicap și este întocmită o schemă de reabilitare individuală.

Atrofia musculară a coloanei vertebrale care apar în mod natural, fără utilizarea echipamentelor speciale pentru a sprijini respirația și hrănirea în aproximativ jumătate din cazuri se încheie în moartea copilului bolnav înainte de vârsta de doi ani (în mare parte boala de tip I).