Sindromul Hunter

Sindromul Hunter este un defect genetic in catabolismul intracelular al carbohidraților (glicozaminoglicani), care se transmite prin copiii de sex masculin X-legate recesiv moștenire și provoacă anomalii ale scheletului, organele interne și retard mintal.

Acest sindrom este de asemenea numit mucopolizaharidoza de tip II și se referă la bolile de acumulare lizozomale. Conform ICD-10, această fermentopatie congenitală este clasificată ca o tulburare metabolică și are codul E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiologie

Potrivit experților străini, există doar aproximativ două mii de bolnavi care suferă de sindromul Hunter din întreaga lume. 500 dintre aceștia locuiesc în SUA, 70 în Coreea, 20 în Filipine și 6 în Irlanda. Un pacient viu a fost numit în Chile, Pakistan, India, Palestina, Arabia Saudită, Iran și Noua Zeelandă.

Un studiu al morbidității printre bărbații britanici a arătat că nivelul său este de aproximativ un caz la 130 000 de băieți născuți în viață.

Conform altor surse, în țările europene, sindromul Hunter este detectat la un băiat pentru fiecare 140-156 mii de copii de sex masculin născuți în viață.

La copiii de sex feminin, cazurile sporadice ale acestei boli sunt extrem de rare.

[5]

Cauze sindromul Hunter

Genetica a stabilit că cauzele sindromului Hunter sunt mutațiile genei IDS (localizată pe cromozomul X, locus Xq28), care codifică enzima I2S.

Mucopolizaharidele, cunoscute și ca glicozaminoglicani (GAG), sunt o componentă carbohidrată a macromoleculelor de proteine complexe de proteoglicani care umple spațiul dintre celule și formează o matrice. Matricea înconjoară celulele și, de fapt, este "scheletul" țesuturilor. Dar, ca multe alte componente biochimice ale corpului, proteoglicanii suferă metabolism. In particular, moleculele de două tipuri de GAG - sulfat de heparan sulfat și dermatan - prin intermediul enzimei I2S trebuie îndepărtate sulfat, situată în compoziția lor sub formă de acid iduronic alfa-L-sulfatate.

Deficiența acestei enzime rezultate in timpul sindromul Hunter în dermatan- hidroliza incompletă și heparan sulfat și se acumulează în lizozomii celulelor din aproape toate țesuturile (piele, cartilagii, tendoane, discuri intervertebrale, oase, vase de sânge și a pereților al.). Această încălcare a catabolizarea glicozaminoglicanilor implică modificări patologice în structura țesutului, iar aceasta, la rândul său, determină formarea defectelor anatomice și tulburări funcționale ale diferitelor sisteme și organe.

[6], [7], [8], [9], [10]

Factori de risc

Factorii de risc evident moștenire mucopolysaccharidosis de tip II copil de sex masculin: prezența unei gene defecte pe mama cromozomul X, care este sănătos (are un al doilea cromozom X compensează pentru mutația genei), dar este un purtător al genei modificate IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Patogeneza

Explorarea patogeneza sindromului Hunter, endocrinologi gasit la pacientii cu aceasta boala lipsa unei clase de enzime intracelulare de hidrolaze lizozomale - iduronatsulfatazy (I2S), asigură procesul de mucopolizaharide divizare.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Simptome sindromul Hunter

Rata de tranzitie a bolii de la stadiul initial la forma severa clinic variaza foarte mult, iar simptomele sindromului Hunter - adica prezenta si gradul de manifestare - variaza in fiecare caz.

Această boală congenitală se referă la patologii progresive, chiar și atunci când diagnosticul este formulat ca o formă slăbită sau ușoară. Este evident că forma de manifestare a mucopolizaharidozelor de tip II depinde de natura mutațiilor genetice și determină atât vârsta manifestării bolii cât și severitatea patologiei. Semnele de formă severă a sindromului Hunter (tip A) se văd în medie la vârsta de doi ani și jumătate și sunt foarte rapid amplificate. La pacienții cu o formă slăbită (tip B), simptomele pot apărea în cinci până la opt ani (o medie de 4,5 ani în statistici) sau chiar în adolescență.

Trebuie avut în vedere faptul că primele semne ale sindromului Hunter la momentul nașterii copilului nu se manifestă, ci încep să devină vizibile după primul an de viață. Simptomele acestor infecții nespecifice - frecvente ale tractului respirator superior, inflamația urechilor, hernia inghinală sau ombilicală, astfel încât este dificil de diagnosticat imediat.

Pe măsură ce acumularea de glicozaminoglicani în celulele diferitelor țesuturi persistă, există astfel de simptome clinice ale sindromului Hunter ca:

• mărirea și coagularea caracteristicilor faciale datorate multiplelor disostoze (buze întregi, obraji rotunzi mari, nas larg cu podul aplatizat al nasului, limbă îngroșată);
• cap mare (macrocefalie);
• scurtarea coloanei vertebrale cervicale;
• mărimea abdomenului mărită;
• voce slabă (datorită lărgirii corzilor vocale);
• respirația șuierătoare (șuierătoare);
• apnee (oprirea respirației într-un vis);
• formarea incorectă a dentiției (distanțe mari interdentare, gingii îngroșate);
• îngroșarea și reducerea elasticității pielii;
• leziuni papulare culoare ivoriu într-o structură reticulară între omoplații pe partea din spate, pe părțile laterale ale pieptului, brațelor și picioarelor (aceste caracteristici sunt aproape patognomonice pentru sindromul Hunter);
• tulburări de auz progresive;
• mărirea ficatului și a splinei (hepatosplenomegalie);
• lag în creștere (în special câmpul de 3 ani);
• conducând la limitarea ataxiei mobilității articulațiilor (contracții de flexie datorate deformărilor multiplexului și impresiilor în structura cartilajului și tendoanelor);
• retard mintal;
• tulburări psihice sub formă de deficit de atenție, atacuri de agresiune și anxietate, tulburări de somn, tulburări compulsive etc.

[22], [23]

Complicații și consecințe

Consecințele și complicațiile acumulării în continuare a GAG în celulele lizozomale afectează:

• funcția inimii (datorită îngroșării supapelor și miocardului, cardiomiopatiei și anomaliilor valvulare);
• tractul respirator (dezvoltarea obstrucției datorată acumulării de heparan și sulfat dermatan în țesuturile traheale);
• audierea (surzenie totală);
• sistem musculoscheletal (deformare spinală, displazie osoasă pelviană sau femurală, oase de încheietura mâinii, osteoartrita precoce, probleme de mișcare);
• intelectul și funcțiile cognitive (cu regresul ireversibil al dezvoltării mentale);
• CNS și psihic (probleme comportamentale).

În sindromul Hunter de tip B, un organ poate fi modificat patologic, iar abilitățile intelectuale nu sunt aproape afectate: cea mai des încălcată poate fi stăpânirea abilităților verbale și învățarea citirii. Vârsta medie a rezultatului letal al unei boli ușoare este de 20-22 de ani, dar există o speranță de viață de aproximativ 40 de ani sau mai mult.

Forma severă a sindromului duce la o mortalitate mai devreme (12-15 ani) - ca rezultat al complicațiilor cardiorespiratorii.

[24], [25], [26]

Diagnostice sindromul Hunter

Până în prezent, diagnosticul de sindrom Hunter include:

• Examinarea și detectarea semnelor vizibile ale bolii;
• analize: urină la nivelul glicozaminoglicanilor și sângelui asupra activității enzimei I2S;
• biopsie cutanată pentru prezența sulfatazei iduronate în fibroblaste și determinarea utilității sale funcționale.

Analiza genetică (diagnostic prenatal) se efectuează în cazurile de antecedente familiale ale sindromului, pentru care se face puncția vezicii urinare și se investighează activitatea enzimatică a I2S în lichidul amniotic. Există, de asemenea, modalități de determinare a activității acestei enzime în cordonul ombilical fetal sau în țesutul villusului corionic (prin cordocentesis și biopsie).

Diagnosticarea instrumentală este efectuată:

• Raze X ale tuturor oaselor (pentru a determina anomaliile de osificare și deformările osoase);
• Ecografia cavității abdominale;
• spirometrie;
• ECG (pentru detectarea tulburărilor cardiace);
• EEG, CT și IRM ale creierului (pentru a detecta modificările cerebrale).

[27], [28], [29]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferential este destinat a distinge sindromul Hunter din (sindroame Hurlers, Sheye, Hurler și colab.), alte specii de mukopolisaharidozaov, Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), deficit de sulfataza multiple (mukosulfatidozom) etc.

Tratament sindromul Hunter

Datorită naturii inerente a patologiei, tratamentul sindromului Hunter se concentrează asupra terapiei paliative - pentru a reduce efectele deteriorării multor funcții ale corpului. Adică, tratamentul de susținere și simptomatologie se axează adesea pe complicațiile cardiovasculare și pe problemele tractului respirator. De exemplu, tratamentul chirurgical sub formă de amigdale și adenoide poate deschide căile respiratorii ale copilului și poate ajuta la ameliorarea complicațiilor respiratorii. Cu toate acestea, boala progresează, iar țesuturile nu devin normale, astfel încât problemele se pot întoarce.

Pentru o lungă perioadă de timp, abordarea cea mai eficientă a fost transplantul de transplant de măduvă osoasă sau celule stem hematopoietice - ca o nouă sursă a enzimei lipsă I2S. Un transplant de măduvă osoasă poate îmbunătăți sau opri progresia unor simptome fizice în stadiile inițiale ale bolii, dar cu disfuncție cognitivă progresivă, această metodă este inutilă. Prin urmare, astfel de operații cu sindromul Hunter sunt rare.

Acum accentul se pune pe terapia de înlocuire a enzimelor, adică o administrare prelungită (și în acest caz pe toată durata vieții) a enzimei exoogene I2S. Principalul medicament pentru acest sindrom este preparatul Elapraza (ELAPRASE), care conține o enzimă lizozomală recombinantă endogenă asemănătoare cu idursulfaza. Acest medicament a fost testat clinic în 2006 și aprobat de FDA.

Copii și adolescenți Elaprazu fi administrat prin perfuzie într-o venă o dată pe săptămână - rata de 0,5 mg per kilogram greutate corporală. Reacțiile adverse posibile sunt manifestă reacții cutanate, dureri de cap și amețeli, tremor, bufeuri la cap, tensiunea arterială neregulate, tulburări de ritm cardiac, dispnee, spasme bronhice, durere la nivelul articulațiilor și zona abdominală a țesutului moale umflarea, și altele.

O parte importantă a tratamentului sindromului Hunter este un tratament de fizioterapie: un set selectat în mod adecvat de terapie fizică ajută la păstrarea mobilității articulare în stadiile incipiente ale bolii, și electroforeza, terapia magnetică poate ajuta la reducerea intensității durerii articulare. Medicamentele simptomatice și vitaminele sunt, de asemenea, prescrise pentru a susține funcționarea sistemului cardiovascular, plămânilor, ficatului, intestinelor etc.

Profilaxie

Prevenirea sindroame congenitale, care includ mucopolizaharidoze, este posibilă numai prin diagnostic prenatal si testarea genetica a părinților atunci când se planifică o sarcină și consiliere familiilor în cazul în care există deja un copil bolnav.

Pentru unii copii cu sindrom Hunter, diagnosticul precoce poate fi prevenirea sau întârzierea în dezvoltarea consecințelor grave ale patologiei, deși terapia de substituție a enzimelor nu poate vindeca un defect genetic.

[30], [31], [32], [33]

Prognoză

Deși tratamentul poate crește speranța de viață a copiilor cu această patologie și poate îmbunătăți calitatea acestora, pacienții cu sindromul sever de Hunter mor înainte de 15 ani. Și în absența simptomelor mentale, acești pacienți cu dizabilități severe pot trăi de două ori mai mult timp.