Cancerul de prostată metastatic: tratament

Prin definiție, cancerul de prostată avansat la nivel local și metastazat nu se supune tratamentului radical. Din punct de vedere istoric, majoritatea pacienților au fost reprezentați cu această formă a bolii. Cu toate acestea, odată cu apariția erei de screening PSA, situația sa schimbat spre bine. Cu toate acestea, în ciuda acestui fapt, există mulți oameni în lume care sunt diagnosticați cu boala la un stadiu târziu.

La nivel local, cancerul de prostată implică răspândirea dincolo de capsulă, fără prezența metastazelor și metastazelor îndepărtate în ganglionii limfatici regionali. Cancerul de prostată metastatic înseamnă metastaze în ganglionii limfatici, metastaze osoase sau metastaze în țesuturile moi

Principala metodă de tratare a pacienților cu forme avansate local și metastazat de cancer de prostată este tratamentul hormonal.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Tratamentul hormonal al cancerului de prostată

Eficacitatea tratamentului hormonal (castrare operativă și administrare estrogenică) la pacienții cu cancer de prostată metastatic a fost prezentată pentru prima dată în 1941.

Din acest moment, terapia hormonală este una dintre principalele metode de tratare a pacienților cu forme avansate de cancer de prostată. În prezent, utilizarea terapiei hormonale nu se limitează la un grup de pacienți cu formă metastatică a bolii, folosindu-l ca monoterapie sau ca parte a unui tratament multimodal, este de asemenea discutată pentru cancerul de prostată nemetastatic

Baza moleculară a controlului hormonal al prostatei

Creșterea, activitatea funcțională și proliferarea celulelor de prostată sunt posibile cu o stimulare adecvată cu androgen. Principalul androgen, care circulă în sânge, testosteron. Nu posedă calități oncogene, este necesară pentru creșterea celulelor tumorale.

Principala sursă de androgeni din testicul masculin, aproximativ 5-10% dintre androgenii sintetizează glandele suprarenale. Mai mult de jumătate din testosteron este legat în sânge cu un hormon sexual, aproximativ 40% cu albumină. Funcțional activ. Forma nerelată de testosteron este de numai 3%.

După difuzia pasivă prin membrana celulară, testosteronul se transformă în dihidrotestosteron sub acțiunea enzimei 5-a-reductază. În ciuda faptului că efectele fiziologice ale testosteronului și dihidrotestosteronului sunt similare, acesta din urmă are de 13 ori mai multă activitate. Efectul biologic al ambelor substanțe se realizează prin legarea la receptorii androgeni localizați în citoplasma celulelor. Mai târziu, complexul ligand-receptor se deplasează la nucleul celulei, unde se alătură zonei specifice de promotor a genelor.

Secreția testosteronului se află sub influența regulatoare a axei hipotalamo-pituitar-gonadală. LHRH secretat de hipotalamus stimulează secreția de LH și FSH în hipofiza anterioară. Acțiunea LH are ca scop stimularea eliberării testosteronului de către celulele Leydig interstițiale din testicule.

Răspunsul negativ din partea hipotalamusului este furnizat de androgenii și estrogeni, formați din androgeni ca rezultat al biotransformării, care circulă în sânge.

Reglementarea sintezei de androgeni în glandele suprarenale are loc prin „hipotalamus (factor de eliberare a corticotropinei), hipofizar (hormonul adrenocorticotrop) - suprarenale (androgeni)“ axa mecanism de feedback. Aproape toate androgeni, secretate de glandele suprarenale, sunt asociate cu status de albumină, activitatea lor funcțională în comparație cu testosteron și dihidrotestosteron este extrem de scăzut. Nivelul androgenilor. Secretate de glanda suprarenale, rămâne la același nivel după ortectomie bilaterală.

Lupta de androgen a celulelor de prostată este completată de apoptoza lor (moartea programată a celulelor).

Crearea unei blocade de androgeni

În prezent, două principii principale sunt folosite pentru a crea o blocadă androgenă:

• suprimarea secreției de androgen de către testicule datorită drogării sau castrației operative;
• inhibarea acțiunii androgenului care circulă în sânge la nivelul interacțiunii receptorului în celulele prostatei (antiandrogenii).

Combinația acestor două principii se reflectă în conceptul de "blocare maximă (sau completă) de androgeni"

[9], [10], [11], [12],

Reducerea concentrației de testosteron în sânge (castrare)

Orhiectomie bilaterală

O orhiectomie bilaterală într-un timp scurt conduce la o scădere a nivelului de testosteron de sub 50 ng / dl (pe baza rezultatelor operațiilor, acest nivel este considerat castrare). La 24 de ore după castrarea operativă, concentrația de testosteron este redusă cu 90%. Luând în considerare acest lucru, orhiectomia bilaterală este considerată un standard "de aur" pentru crearea unei blocade de androgeni, eficacitatea tuturor celorlalte metode este evaluată în comparație cu această operație.

Posibilitatea de a efectua această operație pe o baza in ambulatoriu, sub anestezie locală într-una dintre cele două metode: orhiectomie completă sau orhiectomie subcapsulare cu păstrarea epididimului și Tunica vaginalis frunze viscerala. Orhiectomie subcapsulară permite pacienților să evite impactul psihologic negativ de „gol“ scrot, dar atenția necesară urolog pentru a elimina complet țesutul intratesticular care conține celule Leydig. Cu o operație corectă din punct de vedere tehnic, rezultatele orcheiectomiei protetice și subcapsulare sunt identice.

În ultimii ani se observă o scădere a prevalenței castrării operative asociate cu diatonicii bolii în stadiile incipiente, precum și utilizarea metodelor farmacologice de tratament echivalente în eficiența castrării.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogeni

Estrogenii au un mecanism de acțiune multicomponent:

• scăderea secreției LHRH din cauza mecanismului de feedback:
• inactivarea androgenului;
• suprimarea directă a funcției celulare Leydig:
• efect citotoxic direct asupra epiteliului prostatic (dovedit numai in vitro).

Cel mai frecvent utilizat estrogen este dietilstilbestrolul. Utilizarea estrogenilor este limitată din cauza nivelului ridicat de risc de cardiotoxicitate și complicații vasculare (proprietățile trombogenice ale metaboliților estrogen), chiar și la o doză mică (1 mg), deși comparabilă cu eficiența operațională a castrării.

În prezent, interesul pentru terapia estrogenică se bazează pe trei poziții.

• În comparație cu agoniștii receptorilor LHRH, estrogenii sunt mai puțin costisitori și nu duc la efecte secundare periculoase (osteoporoză, tulburări cognitive).
• Estrogenii sunt foarte eficienți la pacienții cu cancer de prostată refractar androgeni.
• În prezent, au fost descoperiți noi receptori pentru estrogeni din clasa beta. Probabil legate de oncogeneza în prostată.

Pentru a preveni toxicitatea cardiovasculară estrogen propus utilizarea căi parenterale de administrare (pentru a se evita formarea de metaboliți toxici, datorită efectului primului pasaj prin ficat), precum și produse farmaceutice cardioprotectori. Cu toate acestea, studiile au arătat că utilizarea anticoagulantelor și a agenților antiplachetari pentru efectul angioprotectiv nu reduce efectiv riscul complicațiilor tromoembolice.

[21], [22],

Inhibitori ai hormonului eliberator

Agoniștii receptorilor hormonului eliberator (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) sunt analogi sintetici ai LHRH. Mecanismul acțiunii lor constă în stimularea inițială a receptorilor LHRH ai glandei hipofizare și eliberarea LH și FSH, care cresc producția de testosteron de către celulele Leydig. După 2-4 săptămâni, mecanismul de feedback suprimă sinteza LH și FSH hipofiză, ceea ce duce la o scădere a nivelului de testosteron în sânge înainte de castrare. Cu toate acestea, utilizarea agoniștilor receptorului LHRH nu permite acest lucru în aproximativ 10% din observații.

Meta-analiza a 24 studii majore care implica aproximativ 6600 de pacienți, a arătat că speranța de viață a pacienților cu cancer de prostata in agonist al receptorilor conditii monoterapia LHRH nu a fost diferită de cea a pacienților care au suferit orhiectomie bilaterală.

"Focarul" inițial al concentrației de LH și, în consecință, al testosteronului în sânge, începe la 2 3 zile după injectarea acestor medicamente și durează până la 10-20 zile. Un astfel de "focar" poate duce la agravarea vieții în pericol a simptomelor bolii, în special la pacienții cu forme comune. Printre aceste simptome ar trebui să fie enumerate în dureri osoase, retenție urinară acută, insuficiență renală datorată obstrucției ureter, compresia măduvei spinării, complicații severe ale sistemului cardiovascular seodechno tendința de hipercoagulabilitate. Există diferențe între fenomenele de "focar clinic" și "focar biochimic" (creștere a nivelului de PSA). Pacienții cei mai afectați sunt cei cu o cantitate mare de leziune a țesutului osos, care sunt simptomatici (aproximativ 4-10% dintre pacienții cu boală M1).

Atunci când se utilizează agoniști ai receptorilor LHRH, este necesar să se prescrie simultan medicamente antandrogenice, care să prevină efectele nedorite descrise la nivelurile ridicate ale testosteronului. Antiandrogenii sunt utilizați timp de 21-28 zile.

Pentru pacienții cu risc crescut de comprimare a măduvei spinării, este necesară utilizarea mijloacelor care conduc la o scădere rapidă a nivelului de testosteron din sânge (castrare operativă, antagoniști LHRH).

Eliberarea antagoniștilor receptorilor de hormoni

Antagoniști ai receptorului de LHRH Scop (cetrorelix) conduce la o scădere rapidă a nivelului de testosteron din cauza blocării receptorilor LHRH din glanda pituitară: In termen de 24 de ore după administrarea concentrației de LH este o scădere cu 84%. Având în vedere acest lucru, nu este necesar să se prescrie medicamente antiandrogenice din cauza absenței fenomenului "flash".

Eficacitatea monoterapiei cu antagoniști LHRH este comparabilă cu cea a agoniștilor LHRH în asociere cu antiandrogenii.

Posibilitatea utilizării pe scară largă a medicamentelor în acest grup complică o serie de fapte. Majoritatea antagoniștilor receptorilor LHRH pot provoca reacții alergice grave mediate de histamină, inclusiv după o întâlnire de succes anterioară. Având în vedere acest lucru. Aceste medicamente sunt prescrise pentru pacienții care au refuzat castrarea operativă, pentru care opțiunile medicamentoase rămase pentru tratamentul hormonal nu sunt posibile.

Personalul medical monitorizează pacientul în 30 de minute după administrarea medicamentului, datorită riscului ridicat de reacții alergice.

Inhibitori ai sintezei androgeni

Ketoconazolul este un medicament antifungic oral care inhibă sinteza androgenilor de către glandele suprarenale și testosteron de către celulele Leydig. Efectul după administrare are loc foarte rapid, uneori, în decurs de 4 ore de la administrare: Efectul ketoconazol rapid reversibil, astfel necesită constantă (400 mg la fiecare 8 ore), regimul de dozare pentru a mentine testosteron la un nivel scăzut.

Ketoconazolul este un medicament destul de bine tolerat și eficient, este prescris pacienților la care tratamentul hormonal al primei linii a fost ineficient.

În ciuda efectului în plină expansiune, tratamentul pe termen lung cu ketoconazol la pacienții fără modulare hormonală concomitentă (operațional, castrare medicală) conduce la un conținut de creștere treptată de testosteron din sange la niveluri normale în termen de 5 luni.

În prezent, utilizarea ketoconazolului este limitată la un grup de pacienți cu cancer de prostată refractar androgeni.
Efectele secundare ale tratamentului cu ketoconazol: ginecomastie, letargie, slăbiciune generală, disfuncție hepatică, insuficiență vizuală, greață.
Având în vedere suprimarea funcției suprarenale, ketoconazolul este de obicei prescris în asociere cu hidrocortizonul (20 mg de două ori pe zi).

Tratamentul cu antiandrogen

Antiandrogenii blochează receptorii intracelulare, având o afinitate mai mare decât testosteronul, inducând astfel apoptoza celulelor prostatei.

Antiandrogenii prescrisi oral sunt clasificați în două grupe principale:

• antiandrogenii având o structură steroidică (cyproteron, medroxyprogesteron);
• antiandrogenii nesteroidieni (flutamidă, bicalutamidă, nilutamidă).

Antiandrogeni steroidici au supresiv, de asemenea, efect asupra glandei pituitare, care apare datorită unei scăderi a nivelului de testosteron, în timp ce tratamentul cu medicamente la nivel de testosteron nesteroidian este normal sau ușor crescute.

[23], [24], [25], [26], [27],

Antiandrogeni steroidieni

Ciproteron unul dintre primul și cel mai bine cunoscut drog din grupul antiandrogenilor acțiune de blocare directă asupra receptorilor androgeni, de asemenea, reducerea concentrației de testosteron din sânge datorită suprimării centrale (proprietăți progestative). Ciproteronul este administrat pe cale orală, doza recomandată este de -100 mg de 2-3 ori pe zi.

În regimul de monoterapie, eficacitatea ciproteronului este comparabilă cu cea a flutamidei.

Efectele secundare sunt cauzate de ciproteron gipogonadnzmom (scaderea libidoului, impotenta, oboseala), până la 10% dintre pacienți pot prezenta complicații severe ale sistemului cardiovascular, care limitează utilizarea acestui medicament. Ginecomastia este un efect secundar de mai puțin de 20% dintre bărbații care iau cyproteron. În literatura de specialitate, sunt menționate observații rare de hepatotoxicitate fulminantă.

Anti-androgenii anti-steroizi (antiandrogenii "puri"

Blocarea receptorilor androgeni de antiandrogeni conduce la o creștere a concentrației de LH și testosteron cu aproximativ 1,5 ori datorită mecanismului de reacție pozitivă la hipotalamus. Absența unei scăderi a nivelului de testosteron evită o serie de efecte secundare cauzate de hipogonadism: pierderea libidoului, sănătatea precară, osteoporoza.

Deși o comparație directă a celor trei medicamente utilizate (bicalutamidă, flutamidă, nilutamidă) se efectuează în monoterapie, acestea nu diferă în expresia efectelor farmacologice secundare: ginecomastie, mastodinie, bufeuri. Cu toate acestea, Bnalutamyl este oarecum mai sigur în comparație cu Nilutamid și Flutamid.

Ginecomastia, mastodinia, bufeurile sunt cauzate de aromatizarea periferică a testosteronului în exces la zestradiol.
Toxicitatea la nivelul tractului gastro-intestinal (în principal diareea) este mai tipică pentru pacienții care iau flutamil. Hepatotoxice (de la plămâni până la forme fulminante) într-o oarecare măsură toate anti-androgenii, în această privință, este necesară monitorizarea periodică a funcției hepatice.

În ciuda faptului că mecanismul acțiunii antiandrogenilor "pure" nu implică o reducere a testosteronului, păstrarea pe termen lung a funcției erectile este posibilă numai pentru fiecare al cincilea pacient.

Nilutamidă. Până în prezent, nu există studii privind utilizarea acestui medicament pentru monoterapia cancerului de prostată în comparație cu alte anti-androgen sau castrare.

Un studiu recent al utilizării nilutamidei ca medicament secundar pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată refractar androgen a arătat un răspuns bun la terapie.

Reacții adverse nemedicamentoase includ nilutamidă încețoșată (adaptare la întuneric continuă după orbire - aproximativ 25% dintre pacienți), 1% dintre pacienți vor fi disponibile pneumonie interstițială (până la fibroza pulmonară), hepatotoxicitate, greață, sensibilizare la alcool.

Timpul de înjumătățire plasmatică al nilutamidului este de 56 de ore. Eliminarea are loc cu participarea sistemului citocromului P450 la nivelul ficatului. Doza recomandată de medicament este de 300 mg o dată pe zi timp de o lună, apoi se menține o doză de 150 mg o dată pe zi.

Flutamida este primul medicament din familia antiandrogenilor "pure". Flutamida este un promedicament. Timpul de înjumătățire al metabolitului activ, 2-hidroxiflutamida, este de 5-6 ore, ceea ce determină necesitatea unui regim de dozare de 3 ori pe zi (250 mg de 3 ori pe zi). Excreția 2-hidroxiflutamidei este efectuată de rinichi. Spre deosebire de antiandrogenii steroizi, efectele secundare datorate retenției de lichide în organism sau complicațiilor tromboembolice sunt absente

Utilizarea flutamidei ca monoterapie în comparație cu orchiectomia și blocarea maximă a androgenului nu afectează speranța de viață a pacienților cu forme avansate de cancer de prostată.

Reacții secundare nefarmacologice - diaree, hepatotoxicitate (rareori - forme fulminante).

Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian cu un timp de înjumătățire mai mare (6 zile). Bicalutamida este prescrisă o dată pe zi, fiind caracterizată printr-o înaltă conformitate.

Bicalutamida are cea mai mare activitate și cel mai bun profil de siguranță în rândul antiandrogenilor "pure". Farmacocinetica medicamentului nu este afectată de vârstă, insuficiență renală și hepatică de severitate ușoară și moderată.

La majoritatea pacienților, nivelul testosteronului din sânge rămâne neschimbat. Utilizarea bicalutamidei într-o doză de 150 mg la pacienții cu forme avansate local și metastazice ale bolii este comparabilă ca eficacitate cu castrarea chirurgicală sau de droguri. În același timp, el are o tolerabilitate mult mai bună din punct de vedere al activității sexuale și fizice. Cu toate acestea, frecvența ginecomastiei (66,2%) și a mastodinamiei (72,8%) la acest grup de pacienți este ridicată.

Utilizarea bicalutamidei nu este recomandată pacienților cu forme limitate de boală, deoarece este asociată cu o scădere a speranței de viață. Răspunsul la tratamentul hormonal

După prescrierea medicamentelor care produc deprivare de androgen. Efectul este mai mult sau mai puțin evident la majoritatea pacienților. Având în vedere că țintă pentru tratamentul hormonal este celulele prostatice sensibile la androgen, un efect incomplet sau șters evidențiază prezența unei populații de celule refractare androgenice. PSA ca marker biologic are o anumită putere predictivă în ceea ce privește răspunsul la tratamentul hormonal. De exemplu, la pacienții cu dinamica declinului PSA de peste 80% după o lună de terapie hormonală, speranța de viață este mult mai mare. De asemenea, abilitățile de predicție sunt indicatori precum PSA nadir și nivelul de testosteron înainte de începerea tratamentului.

Probabilitatea trecerii la forma refractară androgenică a cancerului de prostată în decurs de 24 de luni este de 15 ori mai mare la pacienții la care nivelul PSA pe fondul tratamentului hormonal nu a atins valori nedetectabile în sânge. O creștere a scorului Gleason cu 1 punct crește probabilitatea de dezvoltare a cancerului de refracție androgen cu 70%.

Atunci când se calculează probabilitatea de progresie a bolii, este necesar să se ia în considerare dinamica creșterii cantității de PSA înainte de începerea tratamentului și scăderea nivelului tratamentului hormonal. Creșterea rapidă a nivelului PSA înainte de începerea tratamentului și scăderea lentă sunt factori prognostic nefavorabili în ceea ce privește speranța de viață a pacienților.

Aproape toți pacienții, fără excepție, punct de vedere clinic nu mai raspunde la tratament hormonal (de tranziție la forma androgen refractar de cancer de prostată), ar trebui să fie în măsură să androgeni blocada ca restul de refractar la absenta androgeni, celulele de prostată sunt sensibile la acestea. Potrivit unor autori, predictori ai speranței de viață la acești pacienți - stare generală somatic, LDH, nivelurile de activitate ale fosfatazei alcaline și ale hemoglobinei serice și severitatea răspunsului la tratamentul de linia a doua. De asemenea, predictorii sunt o reducere cu 50% a nivelurilor de PSA impotriva chimioterapiei, a prezentei sau absentei bolilor interne, a nivelului de PSA la momentul initial.

Tratament hormonal combinat

[28], [29], [30], [31], [32]

Blocarea blocului androgenic (blocarea androgenului periferic)

Se presupune utilizarea simultană a unui inhibitor al 5-a-reductazei și a unui medicament anti-androgen nesteroidian. Avantajele acestei scheme de tratament - menținerea calității vieții și a funcției sexuale la un nivel acceptabil

Până la obținerea rezultatelor finale ale studiilor clinice, utilizarea acestui regim nu este recomandată.

Blocada de androgeni maximă

Având în vedere că, după castrare operațională sau medical în sânge este menținut un anumit nivel scazut de androgeni de adrenal alocate, conceptul de blocadă androgeni maximal (combinație de castrare și anti-androgeni), este interesant.

Cu toate acestea, beneficiul clinic al unui astfel de regim este discutabil în contextul practicii clinice de rutină.

Comentariile sistematice și studii pe scara larga meta-analize finalizat recent au arătat că rata de supraviețuire la 5 ani de pacienti pe fondul blocadei androgeni maximal mai mare decât la pacienții tratați cu monoterapie cu (castrare) este mai mică de 5%.

Utilizarea blocadei androgene maxime la pacienții cu forme avansate de cancer de prostată este asociată cu o frecvență și severitate ridicată a reacțiilor adverse, precum și o creștere semnificativă a costului tratamentului.

Tratament hormonal continuu sau intermitent

După ceva timp după începerea tratamentului la terapia privarea de androgeni, celulele canceroase in prostata sunt androgenrefrakterny Stare: nu mai serveste androgeni declansa apoptoza anumitor linii de celule.

Conceptul de tratament hormonal intermitent se bazează pe presupunerea că. Că, odată cu eliminarea terapiei hormonale, dezvoltarea ulterioară a tumorii se datorează diferențierii liniei celulare sensibile la androgeni. Permițând astfel utilizarea repetată a fenomenului de retragere de androgen. Acesta este motivul pentru care trecerea cancerului de prostată în refractarul androgen poate fi amânată în timp.

În plus, tratamentul hormonal intermitent poate îmbunătăți calitatea vieții pacienților între ciclurile terapeutice, precum și reducerea costului tratamentului.

Echivalența abordărilor intermitente și continue în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastatic, precum și recăderile după tratament radical au fost confirmate de un număr de studii clinice.

Într-un studiu, PSA de tip nadir, obținut după 9 luni de tratament hormonal introductiv, a servit ca factor de prognostic independent în speranța de viață a pacienților. Reducerea nivelului PSA după ciclu de tratament de inducție este mai mică de 0,2 ng / ml, mai mică de 4 ng / ml, 4 ng / ml au corespuns la o medie a speranței de viață a pacienților cu forme comune de cancer de prostata 75 luni, 44 luni si 13 luni, respectiv.

[33], [34], [35], [36]

Tratament hormonal imediat sau întârziat

În prezent, nu există opinii clare cu privire la momentul declanșării tratamentului hormonal. Schemele propuse anterior sugerează posibilitatea inițierii terapiei atât imediat după eșecul tratamentului radical, cât și după apariția semnelor clinice de metastază.

Această situație este legată de lipsa oportunității de a extrapola rezultatele studiilor clinice din cauza limitărilor lor în practica de zi cu zi.

Cursul cancerului de prostată și utilizarea tratamentului hormonal caracterizează o serie de fapte.

În primul rând, chiar și la bărbați, intacte în planul hormonal, progresia cancerului de prostată durează mult timp. Studiile arată că după o recurență a cancerului de prostată înainte de metastazare este de 8 ani. Încă 5 ani de la momentul metastazării până la moartea pacientului.

În al doilea rând, în 20% dintre bărbați, pe fondul tratamentului hormonal pentru cancerul de prostată, cauza morții nu va fi asociată cu această boală, în timp ce restul cauzei morții - tranziția cancerului într-o formă refractară hormonală. Un studiu prospectiv, randomizat, arată. Că în 10 ani de la începerea tratamentului hormonal la un grup de pacienți, doar 7% au rămas în viață. Speranța medie de viață după începerea terapiei hormonale este de 4,4 ani, după 8 ani, aproximativ 4,5% dintre pacienți rămân în viață.

În al treilea rând, tratamentul hormonal nu este în niciun caz inofensiv. Fără a lua în considerare efectele secundare ale terapiei, bărbații care primesc tratament hormonal pentru cancerul de prostată se îmbătrânesc mult mai repede, ducând la o moarte precoce din cauze legate de vârstă.

În acest sens, este necesară o abordare rezonabilă a momentului inițierii tratamentului hormonal la pacienții cu cancer de prostată.

În prezent, există o poziție definită privind tratamentul hormonal la pacienții cu cancer de prostată localizat. Speranța de viață a acestui grup de pacienți în condițiile terapiei hormonale este mult mai mică decât cea pentru o strategie de tratament amânată. Acest lucru se datorează faptului. Că numirea tratamentului hormonal duce la o îmbătrânire rapidă a acelor pacienți care prezintă riscul de a muri de cancer de prostată și atât de scăzut.

În această situație, numirea tratamentului hormonal ar trebui discutată în detaliu cu pacientul însuși.

Cancerul de prostată cu metastaze în ganglionii limfatici regionali

Rezultatele sunt tratament imediat și amânat cu terapia hormonala la pacientii cu boala stadiu PNL-H (examen histologic după RP), un grup de cercetatori a evaluat Eastern Cooperative Oncology Grour (The ECOG) si Organizatia Europeana pentru Cercetare si tratamentul cancerului vezicii urinare.

Primul studiu a arătat că, după 7,1 ani de urmărire, mortalitatea în grupul de pacienți cu tratament amânat a depășit cea a pacienților cu terapie hormonală imediată. Actualizarea ulterioară a informațiilor despre acest studiu a arătat că speranța medie de viață cu tratament imediat este de 13,9 ani comparativ cu 11,3 ani la pacienții cu terapie întârziată a bolii. În ciuda mortalității ridicate din cauza cauzelor legate de cancerul de prostată (55 față de 11% în grupul de terapie amânată), aplicarea imediată a tratamentului hormonal a avut un avantaj clinic fără îndoială.

Cu toate acestea, o interpretare clară și obiectivitate a rezultatelor acestui studiu sunt limitate din cauza grupul mic de pacienți studiați (100 bărbați), lipsa de calcul de corelare a speranței de viață și gradul de diferențiere a celulelor tumorale, lipsa unui grup de pacienți care au primit doar un tratament hormonal.

Cercetarea efectuată de un grup al Organizației Europene pentru Cercetare si tratamentul cancerului vezicii urinare (302 pacienți cu stadiul PN1-Z boala. M0 fără tratarea mai întâi vatra subiacent) a arătat că speranța de viață a pacienților care primesc tratament hormonal imediat dupa diagnostic a fost de 7,8 ani, comparativ cu 6,2 ani în grupul de pacienți cu terapie amânată.

Cancerul de prostată metastatic local și asimptomatic

Într-un studiu medical al Consiliului de Cercetare Cancerul de prostata de lucru al Grupului Anchetatorii Group (934 pacienți), lansat în 1997 Mai mult godu (2004 rezultate evaluate într-un an), sa demonstrat că pentru acest grup de pacienți un tratament imediat hormon de atribuire are un efect pozitiv atât asupra rakovo- durata speranței de viață specifice și severitatea simptomelor asociate cu cancerul de prostată. Cu toate acestea, pe fondul monitorizării pe termen lung a pacienților, speranța globală de viață nu sa schimbat semnificativ, în funcție de momentul apariției tratamentului hormonal.

Constatări

• Tratamentul hormonal nu poate fi utilizat la bărbații cu cancer de prostată localizat, deoarece acest lucru nu duce la o creștere a speranței de viață globale, agravând doar rata mortalității datorată altor cauze.
• Pentru pacienții cu cancer metastatic avansat local, asimptomatic și simptomatic, dar fără cancer de prostată, utilizarea tratamentului hormonal imediat conduce la o creștere semnificativă a speranței de viață specifice cancerului, fără a afecta supraviețuirea globală.
• La pacienții cu cancer de prostată cu stadiul N + după RP, speranța medie de viață este semnificativ mai mare cu ajutorul tratamentului hormonal imediat, iar pentru pacienții fără tratament primar, creșterea speranței de viață nu este semnificativă.

Observarea pacienților cu cancer de prostată care primesc tratament cu hormoni

• Pacienții sunt examinați la 3 și 6 luni de la începerea tratamentului. Volumul minim al examinării: determinarea nivelului de PSA, examinarea digitală rectală și evaluarea atentă a simptomelor, care vizează obținerea dovezilor privind eficacitatea tratamentului și efectele sale secundare.
• Observarea pacientului se efectuează individual, luând în considerare simptomele, factorii de prognostic și tratamentul prescris.
• Pacienții cu stadiul de boală M0 cu un răspuns bun la tratament sunt examinați (scor simptom, examinare digitală rectală, determinare PSA) la fiecare 6 luni.
• Pacienții cu boală M1 stadiu, cu un răspuns bun la tratament, sunt examinate (evaluarea simptomelor, examen digitale rectal, PSA, count generala sanguin clinic, creatinina, fosfataza alcalină) la fiecare 3-6 luni.
• În cazurile în care există semne de progresie a bolii sau un răspuns slab la tratament, este necesară o abordare individuală a monitorizării.
• Utilizarea obișnuită a metodelor de examinare instrumentală (ultrasunete, RMN, CT, osteoscintigrafie) cu starea stabilă a pacientului nu este recomandată.

Complicațiile tratamentului hormonal al cancerului de prostată

Efectele secundare ale tratamentului hormonal al pacienților cu cancer au fost cunoscute de mult timp (tabelele 33-19). Unele dintre ele la Cosine afectează negativ calitatea vieții pacienților, în special a celor tineri, în timp ce alții pot crește semnificativ riscul unor probleme de sănătate asociate schimbărilor legate de vârstă.

Efectele secundare ale tratamentului hormonal

castrare
Efecte secundare	Tratament / Prevenire
Scăderea libidoului	Nu
Impotență	Inhibitori ai fosfodiesterazei-5, injectare intracavernoasă, terapie cu presiune negativă locală
Bufeuri (55-80% din pacienți)	Cyproteron, clonidină. Venlafaxină
Ginecomastie, mastodinie (50% blocaj androgen maxim, 10-20% castrare)	Radioterapie preventivă, mammectomie, tamoxifen, inhibitori de aromatază
Creșterea în greutate	Exerciții fizice
Slăbiciune musculară	Exerciții fizice
Anemia (severă la 13% dintre pacienții cu blocaj maximal de androgeni)	Preparate de eritropoietine
Osteopenie	Exercițiu, un preparat de calciu și vitamina D, bisfosfonat
Tulburări cognitive	nu
Patologia sistemului cardiovascular (infarct miocardic, insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)	Administrare parenterală, anticoagulante
Antiandrogenı
steroizi
Reacții adverse farmacologice: scăderea libidoului, impotență, rareori ginecomastie
Non-farmacologic
nesteroidian
Efecte secundare farmacologice: mastodinia (40-72%), bufeurile (9-13%), ginecomastia (49-66%)	Radioterapie preventivă, mammectomie, tamoxifen, inhibitori de aromatază
Non-farmacologic

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporoza

Probabilitatea fracturilor osoase la grupul de pacienți care primesc tratament hormonal pentru cancerul de prostată este mult mai mare decât în populație. Tratamentul hormonal timp de 5 ani crește riscul de fracturi de 1,5 ori, de peste 15 ani - de peste 2 ori.

Diagnosticul oteoporozei constă în efectuarea de absorbții de raze X pentru a determina densitatea osoasă a femurului, efectuată de toți bărbații care planifică tratamentul hormonal.

Imbunatatirea densitatii minerale permit exercitarea regulate, renunțarea la fumat, utilizarea de calciu și vitamina D. Pentru a preveni osteoporoza folosind medicamente din grupul constând din bifosfonați Bifosfonații (preferabil acid zoledronic) trebuie administrat la toți bărbații cu osteoporoză confirmată.

Hot flush

Bufeurile sunt o senzație subiectivă de căldură în partea superioară a corpului și a capului. în mod obiectiv, însoțite de transpirație excesivă.

Probabil motivul pentru aceasta complicatie a crescut centre tonusului adrenergic in hipotalamus, modificările patologice ale concentrației de beta-endorfine, efectul peptidelor, calcitonină legate de gene, pe centrul termoreglator din hipotalamus.

Tratamentul bufeurilor trebuie efectuat numai la pacienții care nu tolerează acest efect secundar al tratamentului hormonal.

Cicproteronul (doza inițială de 50 mg / zi, titrare ulterioară până la 300 mg pe zi), datorită efectului său progestagenic, reduce semnificativ frecvența bufeurilor.

Utilizarea estrogenilor (dietilstilbestrol într-o doză minimă sau estradiol sub formă transdermică) este cea mai eficientă (eficacitate peste 90%). Cu toate acestea, complicațiile mastodinale severe și tromboembolice datorate administrării de estrogeni, de regulă, limitează utilizarea acestora.

Antidepresivele (în special inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, venlafaxina) reduc incidența bufeurilor cu 50%.

Funcția sexuală

Aproximativ 20% dintre pacienții tratați cu hormoni, într-un fel sau altul, păstrează funcția sexuală. Libido este mai afectat negativ. Doar aproximativ 5% din pacienți păstrează un nivel ridicat de interes sexual.

Într-un anumit grup de pacienți, sunt eficienți inhibitorii orfosfodiesterazei orale de tip 5, injecțiile intracavernoase de alprostadil.

Ginecomastia

Ginecomastia este cauzată de un exces de estrogeni în organism (terapia estrogenică, transformarea periferică a androgenilor în estrogeni în tratamentul medicamentelor antiandrogenice); până la 66% dintre pacienții care au luat bicalutamidă într-o doză de 150 mg. Ei detectează ginecomastia, dintre care până la 72% indică durere în glandele mamare.

Pentru a preveni sau elimina ginecomastia dureroase investigat posibilitatea folosirii terapiei cu radiație (10 Gy), care este ineficientă dacă ginecomastie este deja evidentă. Liposucția și mastectomia sunt de asemenea utilizate pentru a trata această complicație. Pentru a reduce severitatea utilizării mastodinelor, tamoxifenul.

Anemie

Anemia normocromică, normocitară, se găsește la 90% dintre pacienții tratați cu hormoni pentru cancerul de prostată. De regulă, se observă o scădere a conținutului hemoglobinei de aproximativ 10%. Concentrația de hemoglobină scade după 1 lună. La majoritatea bărbaților (87%) reveni la valorile inițiale după 24 de luni, datorită mecanismelor compensatorii.

Pentru tratamentul anemiei, indiferent de etiologie, se utilizează preparate recombinante de eritropoietină. Anemia este reversibilă după eliminarea terapiei hormonale timp de un an.

[42], [43], [44]