Amiloidoza și afectarea rinichilor: cauze și patogenie

Baza depozitelor de amiloid tesut cuprind fibrile de amiloid - structură specială de proteine de 5-10 nm în diametru și cu o lungime de 800 nm, care constă din două sau mai multe filamente paralele. Subunitățile proteice ale fibrilelor amiloid sunt caracterizate printr-o orientare spațială specifică a moleculei - o conformație îndoită de P-pătrată. Aceasta determină proprietățile amyloide inovatoare și cele optice. Cele mai specifice lor - proprietatea refractie dubla a grinzii sub microscop se colorează cu preparate roșu Congo în lumină polarizată, dând strălucire verde-măr. Identificarea acestei proprietăți este baza pentru diagnosticul de amiloidoză.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenie de amiloidoză

În ciuda diferenței tipurile de amiloid mecanismelor de formare a proteinelor de amiloidoză sunt similare. Condiția principală pentru dezvoltarea bolii - prezența specifică, adesea cantități mari de precursor amiloidogene. Aspectul sau amplificare amiloidogenului se poate datora heterogenității moleculare a proteinelor precursoare (transtiretinei variantă, substituții acide ușor lanț de amino, diferite izotipuri de proteine ASA) și, ca urmare, circulația proteinelor variantelor, cu proprietăți hidrofobie generală a moleculei și raportul rupte de taxe moleculare de suprafață, ceea ce conduce la instabilitatea moleculei de proteină și promovează agregarea sa în fibrile de amiloid. Aceste mecanisme sunt în special clar trasate de exemplu proteine, a căror funcție minciuni schimbări trebuie conformație fiziologice. Astfel, aproape toate apolipoproteinele, structura secundară este formată în procesul de translocare a colesterolului prin peretele vasului să fie implicat în patogeneza diferitelor forme de amiloidoză.

În ultima etapă a amiioidogeneza interacțiunii proteinei de tip amiloid apare cu proteinele plasmatice din sânge și țesuturi glicozaminoglicani. In acest caz, depozitele de amiloid seric includ componenta P-amiloid, sulfați de heparan și glycocalyx interstițial dermatan. Caracteristici structurale suplimentare au de asemenea valori și fizico-chimice proprietăți ale matricei extracelulare, care este asamblat fibrile de amiloid (de exemplu, un pH scăzut poate contribui la agregarea proteinelor interstițiul renale incarcate negativ). În practică, bine-cunoscut suspensie amiloidoza experimentale mase capacitatea de amiloid obtinut din amiloidului tesuturi animale afectate atunci când este administrat pentru a provoca animalele sănătoase ale acesteia (amiloiduskoryayuschaya substanță). Capacitatea de amiloid în transmisie este de asemenea cunoscută în practica clinică - la pacienți cu ATTR-amiloidoză: în ciuda încetarea circulației transtiretinei anormale după transplantul de ficat sănătos, continuând creșterea masei de depozite de amiloid în inimă datorită capturării normale transtiretinei, nemodificat. O formă specifică de amiloidoză infecțioasă este lezarea creierului în bolile prionice. Multe forme de amiloidoza în comun este faptul că acestea apar în vârstă în vârstă și vechi (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Aceasta indică prezența mecanismelor de evoluție vârstă de structură a unui număr de proteine în amiloidogenului ascendentă și amiloidoza poate fi considerat ca fiind unul dintre modelele de imbatranire.

Caracteristicile principalelor tipuri de amiloidoză

Deoarece P-foaie fibrilele de amiloid configurație asociată rezistenței la enzimele proteolitice ale matricei extracelulare, care o acumulare semnificativă cu distrugerea progresivă a organului afectat, și pierderea funcției sale face. In ciuda heterogenitatea fibrile de amiloid (glicoproteine), printre factorii amiloidogenice rol principal retras labilitate conformationala proteine precursoare amiloid specifice fiecărui tip de amiloidoză, în care conținutul de fibriielor ajunge la 80%.

Printre alte proteine ale amiloidului, așa-numita componentă P amiloidă, un derivat al proteinei de fază acută sintetizată de ficat, structural similar cu proteina C reactivă, are o importanță deosebită. Abilitatea de a inhiba adeziunea celulară explică implicarea proteinei amiloid P în limitarea răspunsului inflamator și blocarea autoimunității. În compoziția amiloidă, componentul P protejează fibrilele de distrugerea enzimatică prin macrofage de amiloid-macrofage. În funcție de proteina principală, care face parte din fibrile amiloide, se disting mai multe tipuri de amiloidoză.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amiloidoza

Acest grup include amiloidoza reactivă (secundară); cel mai frecvent provoaca - artrita reumatoida (30-50%), boală distructivă cronică supurată (osteomielita, bronșiectazii), boala inflamatorie intestinală (colita ulceroasă, boala Crohn), tuberculoza, tumori (de obicei, limfom si carcinom cu celule renale). K AA amiloidoza include, de asemenea, la amiloidoza kriopirinopatiyah (de exemplu, sindromul Muckle-Wells - febră periodică familială cuplată cu urticarie și surditate), boala periodica.

Boala periodică (febra familială mediteraneană) - o boală cu modul de recesiv autosomal de moștenire care rezultă din locuitorii din Marea Mediterană: evreii, armenii, cel puțin arabi, turci, și oamenii din Grecia, Italia, coasta Africii de Nord. Caracterizat prin atacuri recurente de serozity aseptice (peritonită, pleurezie, sinovită), manifestate prin dureri în abdomen, piept, articulații combinate cu febră în 20-40% din cazuri duce la dezvoltarea amiloidozei. Asumarea naturii ereditare a bolii periodice sa bazat pe caracterul etnic al leziunii, boala familială și debutul bolii din copilărie. Conceptul genetic al bolii a fost confirmat în 1997, când gena MEFV (Febra Mediterraniană) a fost identificată pe brațul scurt al cromozomului 16. Gena MEFV, exprimată în principal prin neutrofile, codifică sinteza proteinei pirinei (marenostrino). Conform ideilor moderne, pirina este principalul regulator al răspunsului inflamator al neutrofilelor. Există mai mult de 20 de mutații ale genei pirin asociate cu dezvoltarea bolii periodice. Aceste mutatii duce la sinteza proteinelor cu defecte și, în cele din urmă, la o încălcare a controlului inflamației neutrofile, conservarea potențialului pro-inflamatorii permanente.

Comunicarea ereditară boala inflamatorie cronică și complicând amiloidoza AA sale a dus la ipoteza unei predispoziții genetice la amiloidoza in boala periodica. Conceptul de natura ereditara a acestei amiloidoză boala a existat pentru o lungă perioadă de timp, în ciuda faptului că a contrazis o soră cu ultrastructura secundară amiloidoza de amiloid (proteine AA), care permite să atribuie amiloidoza în boala periodică a reactivă, în curs de dezvoltare, ca urmare a inflamației aseptice recurente. Numai descoperirea unei gene de pe cromozomul 11, ASA, și identificarea mutației sa permis să respingă ipoteza de natură genetică comună a bolilor periodice și amiloidoza și recunosc caracterul secundar al acestuia din urmă.

AA-amiloidul se formează din precursorul proteinelor serice SAA - proteină de fază acută, în mod normal sintetizat de hepatocite, neutrofile și fibroblaste în cantități mici. Concentrația sa crește semnificativ sub influența interleukinelor-1 și -6, TNF-a ca răspuns la inflamație, creșterea tumorilor. O creștere a conținutului ASA în sânge joacă un rol major în patogeneza amiloidozelor AA.

Cu toate acestea, numai o concentrație ridicată de ASA nu este suficientă pentru dezvoltarea amiloidoză - este, de asemenea, necesar ca proteina precursor să aibă amiloidogenitate. Genotipul uman codifică 4 proteine SAA, dintre care numai SAA1 și SAA2 aparțin proteinelor din faza acută. Dezvoltarea amiloidozei la om este asociată cu depunerea SAA1; Există 5 izotipuri de SAA1, dintre care izotipurile 1a / a și 18 sunt atribuite celei mai mari amiloidogenități. Pasul final al amiioidogeneza - formarea fibrilelor a proteinei precursoare a amiloidului realizate în clivaj incomplet de către proteaze asociate cu membrana suprafata monocitelemacrofagele. Agregarea ulterioară a proteinei AA în fibrile amiloidice are loc și pe suprafața macrofagelor cu efectul de activare al enzimelor membranare. Stabilizarea fibrila amiloidă și scăderea bruscă a solubilității acestui complex macromolecular se datorează în mare parte adăugării componentei P și interacțiunii cu interstițiu polizaharidic.

Cu amiloidoza AA, amiloidul se găsește în diferite organe: rinichi, ficat, splină, suprarenale, tractul gastrointestinal. Cu toate acestea, imaginea clinică și prognosticul sunt determinate de leziuni renale.

[13], [14], [15], [16],

AL-amiloidoza

Prin AL-amiloidoza sunt primare (idiopatică) amiloidoza și amiloidoza asociată cu mielom multiplu, în care el se dezvolta in 7-10% dintre pacienți. Conform conceptelor moderne, primar AL-amiloidoza și mielom (ambele asociate cu amiloidoza, si nu sunt combinate cu ea) este considerată în cadrul unui discrazie unic B-limfocitară - proliferarea clonelor anormale ale celulelor plasmatice sau a celulelor B din maduva osoasa cu producerea de imunoglobuline monoclonal în exces , care are amiloidogenitate. Proteina Precursor cu amiloidoză AL-monoclonal considera imunoglobuline cu lanț ușor, care provine din denumirea abrevierea L, în care atunci când amiloidoza AA-tip de lanț ușor de primar sunt de 3 ori mai mult decât la tip, spre deosebire de mielom multiplu, caracterizat prin predominanța lanțurilor ușoare de tip k. Formarea AL-amiloid este de lanțuri violare importanță proteoliză lumină mare pentru a forma fragmente de polipeptide capabile de agregare.

AL-amiloidoza este un proces generalizat, cu o leziune primară a inimii, a rinichilor, a tractului gastro-intestinal, a sistemului nervos și a pielii.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amiloidoza

Pentru ATR-amiloidoza apar polineuropatia amiloidă de familie, moștenită de tipul dominant autosomal și amiloidoza sistemică senilă. Precursorul proteic în această formă de amiloidoză este o transtiretină - o componentă a moleculei de prealbumină, sintetizată de ficat și care efectuează funcțiile proteinei de transport a tiroxinei.

S-a stabilit că amiloidoza ATTR ereditară este rezultatul unei mutații în gena care codifică transthyretinul, ceea ce duce la înlocuirea aminoacizilor în molecula TTR. Există mai multe tipuri de neuropatie ereditară amiloidă: portugheză, suedeză, japoneză și altele. In cea mai frecventă familie variantă (portugheză) în poziția 30 din capătul N-terminal al metioninei transtiretinei molecula este substituit cu valină, care crește proteina precursoare și amiloidogenică facilitează polimerizarea sa în fibrile de amiloid. Sunt cunoscute mai multe variante de transtiretin, ceea ce explică varietatea formelor clinice de neuropatie ereditară.

Din punct de vedere clinic, această boală se caracterizează prin neuropatie periferică și vegetativă progresivă, care este combinată cu afectarea inimii, a rinichilor și a altor organe în grade diferite.

Amiloidoza senilă sistemică se dezvoltă după 70 de ani ca urmare a modificărilor conformației de vârstă în transthyretinul normal, aparent amplificând amiloidogenitatea acesteia. Organele țintă ale amiloidozelor senile sunt inima, vasele cerebrale și aorta.

[22], [23], [24]

Alte forme de amiloidoză

Formelor familiale de amiloidoză se includ și cele mai rare AGel, AFib, ALys, în care formele mutante de gelsolină, fibrinogen, lizozimă sunt, respectiv, amiloidogene.

Cu aceste forme de amiloidoză observate afectare renală predominantă, dar pentru amiloidoză gelsolinovogo caracterizata prin asocierea cu distrofie corneană mesh nefropatie și neuropatie periferică (afectează în primul rând nervilor cranieni).

În prezent, sunt cunoscute mai mult de 20 de proteine progenitoare amiloidogene și, în consecință, forme clinice de amiloidoză. Astfel, AP-amiloid este baza morfologică a bolii Alzheimer, AIAPP-amiloid - diabet zaharat de tip 2, cu toate acestea, pentru aceste forme de amiloidoză este boala de rinichi, de obicei, nu are valoare clinică semnificativă.

AP ₂ M-amiloidoza (asociată cu hemodializa cronică) este de mare importanță în practica nefrologică. Precursorul de proteine cu această formă de amiloidoză, beta- _2- microglobulină, este prezent în mod normal în sânge, urină, lichidul cefalorahidian și fluidele sinoviale. În cazul funcției renale normale, concentrația sa în sânge este de 1-2 mg / l. Această proteină este filtrată în glomerul rinichiului și este metabolizată după reabsorbție în tubulii proximali. La pacienții cu insuficiență renală cronică, concentrația beta ₂ microglobulina in sange creste, corelat cu conținutul creatininei, dar valorile maxime (în 20-70 ori mai mare decât în mod normal), se ajunge la câțiva ani de hemodializă regulat. Deoarece beta- _2- microglobulina nu este îndepărtată în timpul procedurii, sunt necesare premise pentru dezvoltarea amiloidozei după 7 ani de tratament sau mai mult. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, amiloidoza dializată se dezvoltă mai repede. În plus față de concentrația ridicată a proteinei precursoare în patogeneza amiloidozei dializate, alți factori joacă un rol semnificativ. Amiloidogenice beta ₂ crește microglobulinei din proteoliza incomplet asociată cu acțiunea citokinelor (interleukina-1 și -6, TNF-a), ale căror produse stimulează monocitele componente dializat și o membrană de dializă. Sa constatat că beta- _2- microglobulina are o activitate ridicată de legare a colagenului, crescând pe măsură ce crește concentrația sa în sânge. În plus, se arată afinitatea beta ₂ microglobulina cartilaj glicozaminoglicanilor, ceea ce poate explica depozitarea preferențială a fibrilelor de amiloid în țesuturile articulare. În acest tip de amiloidoză, este observată deteriorarea oaselor și a țesuturilor periarticulare, rareori pentru nave.

Clasificarea amiloidozei

Până de curând, clasificarea generală a amiloidozei sa bazat pe prezența bolii care a cauzat aceasta. După ce sa demonstrat că eterogenitatea datorită varietății proteinelor precursoare ale amiloidului seric, și are o relație de formele clinice ale bolii cu tipul acestor proteine a fost stabilită clasificarea amiloidoza bazată pe orice tip de proteină precursor biochimic.

Proteina amiloidă	Precursor de proteine	Forma clinică a amiloidozei
AA	ASA-proteină	Amiloidoza secundară în bolile inflamatorii cronice, incluzând boala periodică și sindromul McLean Wells
AL	Lambda, lanțuri ușoare de imunoglobuline	Amiloidoza în discrasia cu celule plasmatice este idiopatică, cu boală de mielom și macroglobulinemie Waldenstrom
ATTR	Transtiretină	Formele familiale de polineuropatie, cardiopatie și alte amiloidoză, amiloidoză sistemică senilă
Abeta2M	Beta 2 - Microglobulină	Amiloidoza de dializă
Agel	Gelsolina	Famineuropatie amiloidă familială finlandeză
Vizualizare articol AApoAI	Apolipoproteina AI	Polineuropatia amiloidă (tip III, conform lui van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogenul	Nefropatie amiloidă
Ap	Proteine Beta	Boala Alzheimer, sindromul Down, hemoragii ereditare în creier cu amiloidoză (Olanda)
APrpscr	Proteina Prion	Boală a bolii Creutzfeldt-Jakob de Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Factorul natriuretic atrial	Amiloidoza izolată a atriilor
AIAPP	Amilin	Amiloidoza izolată în insulele Langerhans cu diabet zaharat de tip 2, număr de insulină
Acl	Procalcitonină	Cu cancerul tiroidian medular
Acis	Cystatin C	Hemoragii hereditare în creier cu amiloidoză (Islanda)

Conform clasificării actuale a tuturor tipurilor de amiloidoză este abreviată, în care prima literă A reprezintă „amiloidoză“ și mai târziu - prescurtat numele principal de proteine fibrilare amiloid A - proteina amiloid A, L - imunoglobuline cu lanț ușor, de TTR - transtiretinei, P2M - beta2 microglobulinei și altele. Din punct de vedere clinic, este recomandabil să se aloce formelor sistemice sau generalizate și locale de amiloidoză. Printre formele sistemice majore considerate AA, AL, ATTR și Abeta ₂ M-amiloidoză.

[25], [26], [27], [28]