Microangiopatia trombotică: cauze și patogenie

Cauzele microangiopatiei trombotice sunt diverse. Izolează formele infecțioase de sindrom hemolitic-uremic și nu sunt asociate cu infecții, sporadice. Cele mai multe cazuri de sindrom hemolitic uremic infecțioasă (90% la copii și 50% la adulți) este un Prodromou intestinal - tipic asociat cu diaree sau sindrom postdiareyny hemolitic uremie. Cel mai frecvent agent cauzal în această formă de sindrom hemolitic uremic este E. coli, care produc verotoxină (cunoscut ca o toxină încă și shiga ca similarități structurale și funcționale la o toxina Shigella dysenteriae I tip cauzează , de asemenea , sindromul hemolitic uremie). Aproape 90% dintre pacienții cu diaree + sindrom hemolitic uremie în țările dezvoltate economic izolate E. Coli serotip 0157: H, cu toate acestea cunoscute încă cel puțin 10 serotipuri ale agentului patogen asociat cu dezvoltarea de microangiopatie trombotică. În țările în curs de dezvoltare, împreună cu coli E. patogen este adesea Shigella dysenteriae I de tip.

Sindromul hemolitic-uremic post-diarrheal este cea mai frecventă cauză a insuficienței renale acute la copii. Incidența diareei + sindromului hemolitic-uremic este de 1,5-2,1 cazuri la 100 000 de copii pe an, cu o frecvență maximă la copiii sub 5 ani (6/100 000 pe an). La adulții cu vârsta cuprinsă între 20 și 49 de ani, incidența este redusă la 1/100 000, atingând un minim de 0,5 / 100,000 la persoanele cu vârsta peste 50 de ani. Sindromul hemolitic-uremic post-diareic este larg răspândit în întreaga lume, uneori focarele sale sunt epidemice, înregistrându-se cel mai adesea în instituțiile pentru copii și casele de îngrijire medicală. Morbiditatea este caracterizată de fluctuații sezoniere, vârful său cade în lunile de vară. Rezervorul natural de agenți patogeni ai diareei + sindrom hemolitic-uremic este efectivul de animale. Contaminarea bacteriană a alimentelor, în special carne și lapte, precum și apa poate duce la colita hemoragica, care este complicată de sindrom hemolitic uremic la 10,5% din cazuri. Cele mai frecvente cazuri sunt copiii cu vârsta cuprinsă între 9 luni și 4 ani, cu băieți și fete cu probabilitate egală.

10% din sindromul hemolitic uremic la copii și mai mult de 50% la adulți are loc fără prodrom diareic (așa numita atipic, care nu sunt asociate cu diaree, D-SHU). Deși poate fi de natură infecțioasă (în curs de dezvoltare dupa ce au suferit infecții virale, infecții cauzate de pneumococ, care produc neuraminidaza, SIDA), de obicei această formă de sindrom hemolitic-uremic nu este asociata cu infectie, in unele cazuri. Cele mai multe cazuri de D-HUS sunt idiopatice, unele sunt ereditare.

Trombotica trombocitopenica trombotica este mult mai putin comuna la sindromul hemolitic-uremic (0,1-0,37 la 100 000), predominant la femeile adulte. Incidenta maxima cade in deceniul 3-4 al vietii. Trombotică purpură trombocitopenică se poate dezvolta de novo, fără factori precedenți (purpură trombocitopenică trombotică clasice sau idiopatică), dar există o forma familiala a bolii. La majoritatea pacienților cu această formă, boala devine cronică recurentă, cu exacerbări frecvente.

Împreună cu sindrom hemolitic uremic și purpură trombocitopenică trombotică emit forme secundare de microangiopatie trombotică. Simptom, similară în morfologia și caracteristicile clinice cu SHU / TTP, se poate dezvolta la femei în timpul sarcinii și după naștere, hipertensiune maligne și boli sistemice - lupus eritematos sistemic și scleroză sistemică, SIDA. La sfârșitul secolului XX, apariția sa a început să fie asociată cu sindromul antifosfolipidic. Dezvoltarea poate microangiopatie trombotică la pacienții cu tumori maligne (în 50% din cazuri, în care dezvăluie adenocarcinom metastatic al stomacului, cel putin - cancerul de colon, cancerul de sân, cancerul pulmonar cu celule mici), in beneficiarii de transplanturi de măduvă osoasă, inimă, ficat și rinichi. Recent, mai multe și mai des descriu microangiopatie trombotică în aplicarea de medicamente, lista este în continuă expansiune. Cel mai frecvent dezvoltarea SHU / PTT rezultat contraceptive orale, medicamente anticancer (mitomicină, bleomicină, cisplatin), inhibitori de calcineurină (ciclosporină, tacrolimus), ticlopidina, clopidogrel, interferon alfa, chinină.

Patogeneza microangiopatiei trombotice

Microangiopatia trombotică este o afecțiune comună numeroaselor boli cu diferite mecanisme patogenetice. Cu toate acestea, indiferent dacă microangiopatia trombotică se dezvoltă în principal sau secundar, legătura centrală în patogeneză este afectarea endoteliului vascular în organele țintă, în principal în rinichi. Mecanismele de declanșare a activării celulelor endoteliale sunt diferite: exo- și endotoxinele bacteriene în forme tipice ale sindromului hemolitic-uremic, efectul anticorpilor sau complexelor imune în bolile sistemice, medicamentele.

Cel mai bine studiat patogeneza postdiareynogo sindromului hemolitic uremic. În această formă a bolii, agentul cauzal al care în majoritatea cazurilor este E. Coli serotip 0157: H7, leziuni microvessel endoteliale in rinichi induce verotoxină. Verotoxina constă din subunitatea A are un efect citotoxic și 5 subunități B, care se leagă la receptorii specifici glîcolipidice ai membranei celulare, permițând pătrunderea în celula A. După subunitatea A internalizare subunitate inhiba sinteza proteinelor, ceea ce duce la moartea celulei. Receptorii pentru verotoxină determinat membranele endoteliale microvasculare, inclusiv capilarelor glomerulare, mai ales în copilărie. Cu vârsta, numărul lor scade, ceea ce explică incidența predominantă a hemolitic uremic copii sindrom. Atunci când sunt ingerate cu alimente sau apa verotoksinprodutsiruyuschie tulpini contaminate de E. Coli se leagă la receptori specifici de pe mucoasa colonului, produc exo- și endotoxine, multiplica si provoca deteriorarea si moartea celulelor, ceea ce duce la dezvoltarea de colita, adesea hemoragica. Obținerea în circulația sistemică, verotoxină provocând pagube de organe, manifestată în majoritatea cazurilor simptomele clinice ale sindromului hemolitic uremic, cel puțin - purpură trombocitopenică trombotică.

Lipopolizaharide bacteriene (endotoxina) poate acționa sinergic cu verotoxină, agravând celulele endoteliale leziuni prin inducerea sintezei locale de citokine proinflamatorii - factorul de necroză tumorală a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). La rândul său, creșterea producției de TNF-alfa îmbunătățește leziuni endoteliale, stimulând activarea neutrofilelor în porțiunea avariată a navei, urmată de eliberarea de mediatori toxici la peretele vascular. Efectul sinergetic al verotoxină și endotoxină bacteriană împotriva sintezei renale câștig TNF locale, așa cum sa demonstrat într-un experiment, explică parțial severitatea bolii renale la un sindrom tipic hemolitic uremic.

Un element cheie al patogenezei purpură trombocitopenică trombotică considera acum prezența în sânge de super multimerii factorului von Willebrand (f. V.), care este o eliberare masiva de celule endoteliale in microangiopatie trombotică este considerat ca fiind un mecanism important pentru creșterea agregării trombocitelor, deoarece aceste multimeri foarte mari mai eficient decât convenționale receptorii leaga pe membrana plachetară, ceea ce conduce la formarea de trombi rapidă în microvasculature. Multimeri de mare dimensiune. B. Determinat în circulația pacienților cu purpură trombocitopenică trombotică și dispar după recuperare este, probabil, datorită faptului că suma lor excesivă în timpul bolii acute depășește capacitatea de proteoliză. Persistența multimerilor de supraimprimare. B. La purpură trombocitopenică trombotică asociată cu deficit de proteaze care scindează ele. Familial cazuri această boală este un defect congenital și permanent, cu forme de purpura trombotică trombocitopenică dobândite - tranzitorie datorită prezenței anticorpilor de inhibare.

Consecința unei leziuni endoteliale, indiferent de cauza, este pierderea tromborezintenței naturale, care suportă o varietate de substanțe biologic active produse celule intacte endoteliale (trombomodulină, țesut activator de plasminogen, prostacicline, oxid nitric). Acțiunea lor împiedică agregarea trombocitelor și formarea de cheaguri de fibrină. Endoteliul activat, în contrast, produce neurotransmitatori care au marcat efect procoagulant și proagregantnym: factorul von Willebrand, inhibitor de activator de plasminogen, factorul tisular. Ca răspuns la deteriorarea endoteliului vascular cu microangiopatie trombotică, în plus față de eliberarea excesivă a f. B. Are loc produs reducerea oxidului nitric și prostaciclina, este un puternic antiplachetar, care contribuie, de asemenea, la formarea de trombi. Amplificarea în continuare a funcției plachetare în patogeneza trombotic microangiopatie are legătură importantă coagularea plasmei încălcarea și fibrinoliza. Pentru aceasta are ca rezultat creșterea expresiei pe suprafața factorului tisular celulelor endoteliale, urmată de activarea locală a coagulării are loc în zonele de leziuni endoteliale cu formarea crescută și o depunere de fibrină. Procese de fibrină facilitează, de asemenea, un inhibitor redus producția factorului tisular - proteina anticoagulant endogen aparținând familiei de serin proteaze. Mai mult, microangiopatie trombotică este caracterizată prin inhibarea locală a fibrinolizei în zonele daune microvasculare datorită produșilor de amplificare de inhibitor al activatorului de plasminogen. Astfel, leziunea endotelială vasculară cu microangiopatie trombotică duce la un dezechilibru pronunțat între mecanismele anti și pro-coagulante, cu o prevalență a acestuia din urmă, că întărit se termină trombus microvasculature diferitelor organe, dar, în principal, rinichi și SNC.

Patogeneza lui D-HUS este mai puțin înțeleasă. Majoritatea cazurilor sale sunt asociate cu expunerea la medicamente sau alți factori care conduc la afectarea endoteliului sau la creșterea trombozei microvasculare. În formele familiale ale bolii, un nivel scăzut al componentei complementare C3 este detectat în plasma sanguină, care este o consecință a deficienței factorului proteic H care reglează modul alternativ de activare a complementului. Cauza acestui defect este numeroase mutații în gena factorului H. Ca urmare a pierderii efectului de reglare a factorului H, apare activarea constantă a complementului, ducând la deteriorarea endoteliului și microtrombogenezei.

Principalele simptome ale HUS / TTP: trombocitopenie, anemie hemolitică, insuficiență renală - sunt direct legate de tromboza intrasofaringiană. Trombocitopenia este o consecință a activării, cu un consum de trombocite ulterioară în endoteliul vascular al porțiunilor deteriorate, anemie hemolitică - leziuni eritrocit când intră în contact cu trombi umplerea microvasculature. Funcția renală afectată este asociată cu leziunea ischemică datorată scăderii perfuziei datorate ocluziei trombotice a vaselor intrarenale.

Pathomorfologia microangiopatiei trombotice

Indiferent de cauza și mecanismele patogenetice care stau la baza, modelul morfologic pentru toate formele de microangiopatie trombotică este același. Patologia renală patologică, caracteristică microangiopatiei trombotice, se caracterizează prin afectarea endoteliului și a trombozei vaselor de calibru mic, deteriorarea primară a arteriolelor și ischemia glomerulară. Caracteristicile majore morfologice sunt trombotice umflarea microangiopatia celulelor endoteliale cu dezlipirea lor de membrana bazală, extinderea spațiului subendotelial-l din acumularea de material tip membrană nou formate. Microangiopatia trombotică este un tip special de leziune vasculară în care tromboza și necroza arterelor și arteriolelor renale nu sunt însoțite de infiltrarea celulară a peretelui vascular.

Imaginea histologică a sindromului hemolitic-uremic depinde de forma și de vârsta pacientului. Există 2 tipuri principale de patologie care pot fi traversate. D + HUS la copii sub 2 ani este caracterizat în principal prin leziuni glomerulare. În faza incipientă a bolii, trombii predomină în capilarele glomerulare fără sau cu o deteriorare minimă a arteriolelor. După câteva luni, în majoritatea glomerulilor, schimbările practic dispar, dar unele dintre glomeruli sunt sclerosate. În cele mai multe cazuri clinic severe, este observată necroza corticală focală. Difuzia necrozei corticale, descrisă în 1955 de S. Gasser, este acum extrem de rară.

La copiii mai mari, adulți și sindromul hemolitic-uremic atipic se dezvoltă în principal de tip leziuni arteriolare cu site-ul cel mai comun al procesului microangiopatica în arteriolelor aferente. In leziunile acute arteriole tumefiere și celulele miointimalnyh proliferare, ceea ce duce la o îngustare sau obliterarea lumenului. Se poate face necroza seculară a peretelui vascular sau tromboza arterelor cu depunere în locuri cu leziuni fibrine. Proces cronic caracterizata prin acumularea in peretele vascular al fibrelor de colagen, și se întinde Hiperplazia celulelor miointimalnyh achizitoare aranjament concentric original, care seamănă cu „coaja de ceapa“, care provoacă ocluzia fibrotic a lumenului vasului. Aceste modificări conduc la colaps glomerular ischemie secundară a buclelor capilare glomerulare manifestate retracție, ingrosarea si ridare peretilor capilarelor. Cu o eliminare completă a lumenului arteriolar, se dezvoltă necroza glomerulară. Deteriorarea ischemică severă la glomeruli poate duce la necroza corticală focală. Semne morfologice ale ischemiei glomerular, combinate de obicei la pacienții cu sindrom hemolitic uremic atipic cu tromboza capilarelor glomerulare. În tipul arteriolar al leziunii, se produc, de asemenea, schimbări în arterele arteriale și interlobare.

Trombotic trombocitopenic purpura se caracterizează prin înfrângerea patului microcirculator nu numai al rinichilor, ci și al creierului, inimii, pancreasului, suprarenalelor. Modificările morfologice ale rinichilor cu purpură trombotică trombocitopenică sunt similare cu cele din tipul arteriolar al leziunilor din sindromul hemolitic-uremic.

In toate formele de microangiopatie trombotică, leziunea glomerulara este focal în natură, prin urmare, în general afectează numai anumite segmente ale glomerulilor. Caracteristici importante ale microangiopatie trombotică sunt îngroșarea exhaustor și membranele bazale glomerulare, care poate simula pictura glomerulonefrita mesangiocapillary. Mezangiolizis si aneurysmal dilatarea capilarelor si arteriolelor de glomeruli notat în biopsii renale de la numărul mic de pacienți cu microangiopatie trombotică. Examinarea imunohistochimică pentru toate tipurile de microangiopatie trombotică identifică depozitele de fibrină în capilarele și arteriolelor de glomeruli, cu purpură trombotică trombocitopenică depozite de IgG pot fi detectate, când sindromul hemolitic-uremic - IgM și C3-a lungul peretelui capilar. Dupa ce in curs formele acute de microangiopatie trombotică pot dezvolta glomeruloscleroza segmentală focală, care este de obicei detectat la pacienți cu hipertensiune lungă persistentă.

Clasificarea microangiopatiilor trombotice

I. Forme primare:

• Sindromul hemolitic-uremic
  • tipic
  • Atipichnыy
  • ereditar
• Trombotic trombocitopenic purpura
  • acut
  • Cronică recurentă
  • ereditar

II. Formele secundare asociate cu: sarcina și nașterea (pre-eclampsie-eclampsie, sindromul HELLP)

• malignă hipertensiune arterială
• boli sistemice (lupus eritematos sistemic, sclerodermie sistemică)
• sindromul antifosfolipidic
• tumori maligne
• transplantul de organe și țesuturi
• Infecția cu HIV
• terapia cu medicamente
• alte afecțiuni și condiții (pancreatită, glomerulonefrită,
• a bypass aortocoronar, supape artificiale cardiace)

[1], [2], [3], [4]