Scleroza multiplă: cauze și patogenie

Cauzele sclerozei multiple

Cauza sclerozei multiple rămâne necunoscută. Nu există dovezi concludente că un virus sau orice alt agent infecțios este singura cauză a acestei boli. Cu toate acestea, virusurile au fost considerate ca factor cauzal cel mai probabil al bolii, care a fost confirmat prin date epidemiologice și unele dintre proprietățile lor bine cunoscute. Anumite virusuri pot afecta sistemul imunitar, persistă într - o formă latentă în SNC și cauza demielinizare în sistemul nervos central. Mai mult, potrivit unor surse, la pacienții cu scleroză multiplă evidențiat alterată reactivitatea imună la unele virusuri comune, inclusiv reacția sporită la virusul rujeolei. Model de persistența virusurilor în SNC poate fi subacută subacută sclerozant - o complicatie rara de infectie rujeola, care se manifestă în mai mulți ani , după rezoluție aparent cu succes a bolii. Anumiți viruși și unele bacterii pot fi asociate cu dezvoltarea unei encefalomielite diseminate acute (OMEM). De obicei, această fază unică boală demielinizantă, pathologically similar cu scleroza multipla, dar nu identică cu ea. Sa presupus că virusul este jigodiei canin, care este aproape de virusul rujeolei, si a fost „primar afecta al sclerozei multiple» Kurtzke, pe care locuitorii indigeni din Insulele Feroe au prins la câini adus la insule de către trupele britanice. Murine Teylers encefalomielita virus legate de picornavirus, - un model experimental de demielinizare a sistemului nervos central la rozătoare, gazdele lor naturale.

[1], [2], [3], [4]

Mecanisme posibile de demielinizare indusă de virus

• Expunerea directă la virale
• Pătrunderea virușilor în oligodentrocite sau celule Schwann determină demielinizarea datorată lizării celulare sau modificărilor în metabolismul celular
• Distrugerea membranei mielinei de către virus sau produsele sale
• Virusul indus de răspuns imun
• Producția de anticorpi și / sau răspunsul mediat de celulă ca răspuns la antigene virale pe membrana celulară
• Sensibilizarea organismului gazdă la antigene de mielină
• Descompunerea mielinei sub influența infecției cu introducerea fragmentelor sale în fluxul sanguin total
• Includerea antigenilor de mielină în plicul viral
• Modificarea antigenelor membranei mielinei
• Antigene cu reacție încrucișată ale virusului mielinei și a proteinelor
• Demilinizarea ca proces lateral
• Disfuncția mecanismelor de reglare a sistemului imunitar sub influența virușilor

Boala, similară formei vertebrale de scleroză multiplă, este cauzată de un retrovirus, un tip I limfotropic de celule umane Boala este cunoscută în diverse zone geografice ca parapareză spastică tropicală sau mielopatie asociată cu HIV. Ambele parapareze spastice tropicale și mielopatia asociată cu HIV sunt mielopatii progresive lent caracterizate prin vasculopatie și demielinizare. Dovada că scleroza multiplă este cauzată de un retrovirus, rămân neconcludente, în ciuda faptului că secvența de ADN de tip virus limfotropic al celulelor T umane I au fost detectate la unii pacienți cu scleroză multiplă. Descris ca un demielinizarea masiv asociat cu o infecție subacută cu virus de tip herpes simplex 6 Potrivit unor rapoarte, dezvoltarea sclerozei multiple poate fi asociată cu anumite bacterii, în special - Chlamydia, dar au nevoie , de asemenea , să fie confirmate.

Rolul factorilor genetici în dezvoltarea sclerozei multiple

Rolul factorilor rasiali și etnici în formarea unei predispoziții la scleroza multiplă este dificil de separat de influența factorilor externi. De exemplu, descendenții imigranților din Scandinavia și Europa de Vest, sunt caracterizate printr-un risc ridicat de scleroză multiplă, colonizat Canada, regiunile nordice și vestice ale SUA, care are, de asemenea, o prevalență relativ ridicată a sclerozei multiple. Deși Japonia se află la aceeași distanță de ecuator, prevalența sclerozei multiple în această țară este scăzută. Mai mult, mai multe studii au arătat că riscul de a dezvolta boala nu este același pentru diferitele grupuri etnice care trăiesc în aceeași zonă. Astfel, boala este rara la negri africani si necunoscute, in unele populatii pure etnic indigene, inclusiv eschimoșii, inuiti, indieni, aborigeni australieni, Maori din Noua Zeelandă sau tribul Sami.

Indicatorii genetici ai predispoziției la scleroza multiplă sunt revelate în studiul gemeniilor și al cazurilor familiale ale bolii. În țările occidentale, cele mai apropiate rude ale pacientului (persoane de gradul I de rudenie) riscă să se îmbolnăvească este de 20-50 de ori mai mare decât media pentru populație. Gradul de concordanță în gemeni identici, conform mai multor studii, este de aproximativ 30%, în timp ce în cazul gemenilor fraterni și al altor frați, mai puțin de 5%. Mai mult, sa arătat că gradul de concordanță în gemenii identici poate fi mai mare atunci când se iau în considerare cazurile în care terapia prin rezonanță magnetică (IRM) relevă leziuni asimptomatice în creier. În aceste studii, caracteristicile clinice sau severitatea bolii nu depindea de natura familiei. Genele specifice asociate cu scleroza multiplă nu sunt identificate, iar tipul de transmitere al bolii corespunde moștenirii poligene.

Screeningul genomului

Pentru a identifica posibilele gene ale sclerozei multiple, sunt efectuate studii multicentrice care efectuează screening-ul întregului genom. În aceste studii, mai mult de 90% din genomul uman a fost deja testat, dar markerii genetici ai bolii nu au fost detectați. În același timp, ea a relevat o asociere genetică cu regiunea HLA pe brațul scurt al cromozomului (6r21) 6-a, care coincide cu datele privind sensibilitatea crescută la mai multe persoane cu scleroză care transporta alele specifice HLA In timp ce cercetatorii americani si britanici au aratat asociere moderat puternice cu regiunea HLA oamenii de știință canadieni nu au gasit o astfel de legătură, dar, ca oamenii de stiinta finlandezi au identificat o legătură puternică cu o genă localizată pe brațul scurt al cromozomului 5. Este cunoscut faptul că anumite alele HLA sunt asociate cu un risc mai mare de scleroză multiplă, în special haplotipul HLA-DR2 (subtip Drw15). Riscul de dezvoltare a sclerozei multiple la europeni alb și nord-americani, cu alela DR2, de patru ori mai mare decât media pentru populație. Cu toate acestea, valoarea predictivă a acestui atribut este limitat, deoarece 30-50% dintre pacienții cu scleroză multiplă DR2-negativ, iar pe de altă parte, DR2 este detectat în 20% dintre indivizii din populația generală.

Alți factori de risc pentru dezvoltarea sclerozei multiple

Riscul de a dezvolta scleroză multiplă la o vârstă fragedă la femei este de 2 ori mai mare decât cel al bărbaților. Dar după 40 de ani, raportul de sex la pacienții cu scleroză multiplă este egalat. Perioada celui mai mare risc de dezvoltare a bolii cade în deceniile 2-6, deși au fost raportate cazuri de scleroză multiplă în rândul copiilor mici și vârstnicilor. Conform mai multor studii, scleroza multiplă în copilărie, fie clinic, fie pe parcursul cursului, nu diferă semnificativ de cea la adulți. După 60 de ani, scleroza multiplă se dezvoltă rar, iar în unele serii clinice aceste cazuri reprezintă mai puțin de 1% din numărul total de cazuri.

Statutul socio-economic mai ridicat este asociat cu un risc mai mare al bolii, iar infecția virală transferată este asociată cu exacerbări ale bolii. Sa sugerat că trauma fizică poate fi cauza sclerozei multiple, dar această opinie este controversată, deoarece o astfel de legătură nu este confirmată în mod convingător nici de studii retrospective, nici de prospective. Studiile privind evoluția bolii în timpul sarcinii arată că în această perioadă activitatea bolii scade, dar în primele 6 luni după naștere, riscul de exacerbări a bolii crește.

Complex mielin-oligodendocit

Myelinul este o carcasă complexă complexă, metabolică, care înconjoară axonii cu diametru mare. Se formează prin extinderea membranei bilaterale a oligodendrocitelor (în sistemul nervos central) și a celulelor Schwann (în sistemul nervos periferic - PNS ). Stratul interior al membranei este umplut cu citoplasma celulelor care formează mielina corespunzătoare. Deși teaca mielinei este sensibilă la leziuni directe, ea poate suferi, de asemenea, de deteriorarea celulelor care o formează. Tufa de mielină în sistemul nervos central și PNS are o sensibilitate diferită față de leziunile inflamatorii. În acest caz, mielina PNS este mai puțin probabil să se deterioreze în timpul demielinizării sistemului nervos central și invers. Diferențele dintre mielina CNS și PNS sunt urmărite atât în structura proteinelor structurale, structura antigenică, relațiile funcționale cu celulele corespunzătoare. În mielina CNS, principala proteină structurală este o proteină proteipidă (50%), care contactează în spațiul extracelular. Următoarea proteină cea mai răspândită este proteina bazică de mielină (30%), care este localizată pe suprafața interioară a unei membrane cu două straturi. Alte proteine, deși prezente în cantități mici, pot juca, de asemenea, rolul unui antigen în imunopatogeneza sclerozei multiple. Acestea includ glicoproteina asociată cu mielină (1%) și glicoproteina mielin-oligodendrocite (mai puțin de 1%).

Deoarece complexul de oligogendrocite mielin al sistemului nervos central acoperă mai mulți axoni decât complexul mielin-lemocit al PNS, acesta este mai sensibil la afectare. Astfel, în sistemul nervos central, o oligodendrocite poate fi mielinizată la 35 axoni, în timp ce în PNS este necesară o celulă Schwann per axon.

Mielinei - o substanță cu o rezistență ridicată și conductivitate scăzută, care, împreună cu distribuția neuniformă a canalelor de sodiu, asigură generarea potențialului de acțiune în anumite domenii specializate axon - nodurile Ranvier. Aceste intercepții se formează la granița a două locuri acoperite cu mielină. Depolarizarea membranelor Axon apare numai în nodul de Ranvier, ca urmare a unui impuls nervos se deplasează de-a lungul fibrei nervoase in salturi discrete - intercepteze interceptare - acest mod rapid și eficient energetic de a efectua numita saltatory.

Deoarece complexul mielina-oligodendrotsitarny este sensibil la o varietate de factori daunatoare - metabolice, infecțioase, ischemic hipoxic, inflamator - demielinizarea este posibil, cu o varietate de boli. O trăsătură comună a bolilor demielinizante este distrugerea tecii de mielină cu conservarea relativă a axonilor și a altor elemente de susținere. O serie de alte efecte, inclusiv intoxicarea cu monoxid de carbon sau alte substanțe toxice, disfuncție hepatică, deficit de vitamina B12, infecții virale sau reacție postvirusnye, trebuie excluse în procesul de diagnosticare a sclerozei multiple. Demielinizare inflamatorie primară în scleroza multiplă sau piața angro este caracterizată prin infiltrarea celulelor inflamatorii perivasculare și distribuția multifocal a leziunilor în subcorticale leziunile substanței albe și poate fi simetrică sau fuzionează.

Pathomorfologia sclerozei multiple

Informații importante despre scleroza multiplă au fost obținute prin examinarea histologică comparativă a centrelor de demielinizare (plăci) cu diferite prescripții la același pacient și, de asemenea, la compararea pacienților cu caracteristici și cursuri clinice inegale. Unii dintre pacienți au decedat ca rezultat al cursului de fulgere al sclerozei multiple dezvoltate recent, alții - de la boli concomitente sau complicații în stadiul final al bolii.

Modificările macroscopice ale creierului și măduvei spinării cu scleroză multiplă nu sunt de obicei pronunțate. Se observă doar atrofia ușoară a cortexului cerebral cu expansiunea ventriculilor, precum și atrofia trunchiului și măduvei spinării. Pe suprafața ventrală a podului, medula, calos, nervii optici și măduva spinării pot fi detectate caneluri rozalie gri dense, indicând prezența plăcilor dedesubt. Placile se găsesc în materie albă, uneori în materia cenușie a creierului. Placile sunt cel mai adesea localizate în anumite zone ale materiei albe - de exemplu, în apropierea venelor mici sau a venulelor postcapilare. Adesea, ele sunt detectate în apropierea ventriculilor laterali - în acele zone în care vena subependimal urmați de-a lungul peretelui interior, cât și în trunchiul cerebral și măduva spinării - în cazul în care vena Pial adiacentă materiei albe. Placile individuale din zona periventriculară au tendința de a fuziona pe măsură ce cresc, în special în regiunea coarnei posterioare a ventriculilor laterali. Plăcile ovale discrete în materia albă a emisferelor, orientate perpendicular pe ventricule, sunt numite degetele lui Davson. Din punct de vedere histologic, sunt zone restricționate de inflamație cu sau fără demielinizare, care înconjoară vene parenchimale și corespund mișcării lor radiale în interiorul materiei albe.

Datele clinice și patomorfologice indică o leziune frecventă în boala demielinizantă a nervilor optici și a măduvei spinării cervicale. Se crede că formarea frecventă a plăcilor în aceste structuri se explică prin întindere mecanică, pe care o experimentează cu mișcări oculare sau îndoire a gâtului, totuși valabilitatea acestei ipoteze nu este dovedită. Deseori implicate și alte zone ale creierului - partea de jos a ventriculului patrulea, zona periakveduktalnaya, corpus callosum, tulpina creierului, tractul cerebelos. Este posibil să se implice și locul de conectare a materiei cenușii și albe a emisferelor cerebrale (zona de tranziție corticomedulară), totuși forma subcorticală a U rămâne intactă.

Demielinizarea multifocală cu scleroză multiplă este regula. In seria autopsie de 70 de pacienți cu scleroză multiplă în doar 7% dintre pacienții cu leziuni ale creierului (exclusiv patologia nervului optic) nu a fost asociata cu implicarea a măduvei spinării, și numai 13% dintre pacienți au avut o leziune a măduvei spinării, fără implicarea creierului.

Schimbări histologice în scleroza multiplă

Problema celor mai vechi modificări care preced demilaxia rămâne controversată. In creierul pacienților cu scleroză multiplă în demielinați, iar materia alba mielinizate normal relevat infiltratul perivasculară compus din limfocite, celule plasmatice și macrofage. Aceste celule se pot acumula în spațiile perivenelare Virchov-Robin între vasele de sânge și parenchimul creierului, care sunt conectate la sistemul circulator al fluidului cefalorahidian. Aceste date pot fi considerate dovezi ale rolului patogenetic crucial al sistemului imunitar în scleroza multiplă. Conform semnelor indirecte, reacția inflamatorie apare nu numai ca o consecință a schimbărilor în mielină. Acest lucru este evidențiat de prezența la pacienții cu scleroză multiplă a unor grupări perivasculare similare de limfocite în retina lipsită de fibre mielinizate. Cu scleroză multiplă, se infiltrează în jurul vaselor și se observă perturbații focale ale barierului hematoretinal.

Sunt sugerate diverse interpretări ale mecanismului de descompunere a mielinei în focarele de scleroză multiplă. Unii cred că monocitele absoarbe doar fragmente ale tecii de mielină, deja distruse de alți factori. Alții cred că monocitele sunt direct implicate în distrugerea mielinei. Membranele macrofage conțin cavități acoperite cu clathrin care sunt adiacente tecii de mielină. Se presupune că în această regiune are loc interacțiunea dependentă de Fc între anticorp și receptor, ceea ce duce la opsonizarea mielinei de către monocite. De asemenea, se arată că macrofagele penetrează direct teaca mielinei, cauzând formarea de vezicule în interiorul mielinei.

Produsele de degradare a mielinei din citoplasma macrofagelor sunt markeri ai demielinizării acute. Compoziția și ultrastructura acestor fragmente situate în macrofage corespund mielinei normale. Pe măsură ce pauzele de dezintegrare, ultrastructura este distrusă, se formează picături de grăsime neutre, iar macrofagele dobândesc un aspect spumos. Astfel de macrofage dispar din focare mult mai lent si sunt detectate acolo 6-12 luni dupa demielinizarea acuta.

„Proaspete“ leziuni demielinizschatsii sunt caracterizate printr - un număr mare de celule, de preferință celulele B, celulele plasmatice, CD4 ⁺ și CD8 ⁺ limfocite T și macrofage de jet timpuriu , care se găsesc în interiorul plăcilor și pe marginile sale. Modificările morfologice, axonale acute sub formă de bile pot fi detectate. O remyelinare completă sau abortivă este adesea observată în jurul periferii focarelor. Uneori, în aceste zone sau în zonele adiacente există semne de demielinizare repetată. Uneori, întreaga placă este remyelinată. Astfel de plăci se numesc "umbrite", deoarece ambele cu examinare macroscopică și cu neuroimagizare se îmbină cu materia alba normală din jur.

Originea populațiilor celulare care oferă remyelinizare rămâne necunoscută. Sursa remielinizeze de oligodendrocitele pot fi celule mature scăpat de distrugere în leziune, celulele au migrat din zona înconjurătoare, sau tineri oligodendrocitele generate din celule precursoare. Se sugerează că gradul de distrugere a oligodendrocitelor mature determină potențialul de remyelinizare într-un focar dat, care este foarte variabil. Sa raportat capacitatea celulelor Schwann de a migra în măduva spinării și de a asigura remyelinizarea axonilor.

În comparație cu axonii normali, axonii remyelinizați au o teacă mielină mai subțire, cu segmente de mielină scurtate și interceptări îmbunătățite de Ranvier. Datele experimentale arată că axonii demielinizați pot restabili funcțiile electrofiziologice, dar dacă acest lucru se datorează regresiei simptomelor în scleroza multiplă rămâne necunoscut. După remyelinizarea axonilor demyelinizați experimental cu ajutorul celulelor gliale transplantate, sa observat o restaurare practică completă a conductivității normale, ceea ce indică faptul că transplantul multiplu poate fi eficient în transplantul de celule.

Focurile vechi cu zone centrale inactive conțin, de obicei, un număr mic de macrofage și alte celule inflamatorii, deși se poate observa o demielinizare activă la margini și se poate observa infiltrarea inflamatorie. Asociațiile axilare demyelinizate sunt integrate în matricea proceselor fibroase astrogliale - de aici rezultă termenul "scleroză". Pereții vaselor de sânge pot fi îngroziți prin hialinizare. Potențialul de remyelinizare pare să fie mai mic în foci vechi decât în foci proaspeți, deoarece acestea conțin o vitalitate oligodendrocitelor mai puțin conservate.

Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) este o metodă foarte sensibilă care vă permite să obțineți o imagine a plăcilor. Deși semnalul MP obișnuit nu distinge în mod fiabil edemul de demielinizare, glioză sau pierderea axonilor, aceste leziuni sunt adesea numite focare de demielinizare. Imaginile imagistice imagistice imagistice ale creierului și măduvei spinale ale imaginilor coronariene și axiale ale imaginii coronare și axiale ne permit să studiem topografia zonelor afectate la acest pacient. În imaginile sagitale ale creierului, focarele în corpus callosum sunt cel mai bine văzute și răspândirea lor în sus prin strălucirea vizuală a cortexului. Imaginile coronale permit studierea localizării focarelor în raport cu pereții ventriculilor. Imaginile axiale sunt cele mai potrivite pentru determinarea amplasării și cuantificării focarelor. Focare sclerozei multiple pe imaginile ponderate T2 vizualizate ca hyperintense zona (alb), un bun contrast pe un fundal întunecat al materiei albe normale, dar slab de diferențiere cu lichidul cefalorahidian (LCR) ventricule. În imaginile în modul de densitate de protoni, focarele au o intensitate mai mare decât CSF și o substanță alb intactă de culoare albă, cu o culoare mai închisă. În cazul imaginilor în modul FLAIR (recuperare inversionată atenuată de f1uid), contrastul dintre focalizare și materia alba înconjurătoare este îmbunătățit.

MPT, MPC și evoluția modificărilor patologice în scleroza multiplă

Efectuarea de imagistica prin rezonanta magnetica in dinamica poate furniza informații despre evoluția modificărilor patologice în creier a lungul timpului. Integritatea barierei hematoencefalice poate fi evaluată folosind materialul de contrast - dietientriaminpenta gadoliniu-acetat (Gd-DPTA) - paramagnetică sporirea timpului de relaxare T1 de protoni de apă din jurul celulei, prin care focii pe imagini T1-ponderate arata mai vibrante. Permeabilitatea barierei hematoencefalice datorită prezenței de vezicule în celulele endoteliale care contin Gd. În studiile cu animale de laborator și la om au arătat că gradul de contrast Gd-DPTA reflectă severitatea inflamației perivasculare. Intr-o serie de IRM cu introducerea de Gd-DPTA arătat în contrast etapele timpurii ale dezvoltării orientate, care este menținută la 2 săptămâni până la 3 luni. Potrivit ca buzunarele nu mai sunt în contrast, ele dispar complet sau sunt detectate ca hiperintensă zonă pe imaginile ponderate T2.

Localizarea focarelor pe IRM adesea nu corespunde simptomelor clinice, deși activitatea focarelor are o legătură cu cursul sclerozei multiple. De exemplu, focarele noi produc adesea amplificarea semnalului cu o progresie secundară decât cu scleroza multiplă progresivă în primul rând. Aceste modificări se pot observa atât pe imagini T2-ponderate, cât și pe imagini T1 ponderate cu contrast și indică prezența edemului vasogen și creșterea conținutului de apă extracelulară. Detectarea focarelor active poate fi îmbunătățită prin administrarea unei doze mai mari de Gd-DPTA.

Spectroscopie de rezonanta magnetica (MRS) a fost cuantificată metabolismul cerebral in vivo, pentru a determina integritatea axonilor prin rezonanță proton N-acetylaspartate (NAA), conținute în neuroni. În focarele mai mari (conform RMN convențional) și în cazul bolilor mai severe, nivelul NAA în focare este mai mic.

Imunopatogeneza sclerozei multiple

Printre experți, opinia prevalează că baza sclerozei multiple este un răspuns imun celular îndreptat împotriva unuia sau mai multor antigeni de mielină SNC. Schimbările histopatologice într-un stadiu incipient al dezvoltării focusului demielinizării atestă în mod convingător rolul-cheie al limfocitelor T. Ajutoarele T (limfocitele CD4) sunt detectate în focar într-un stadiu incipient și se crede că inițiază o cascadă inflamatorie. Celulele T supresor / citotoxice (limfocite CD8), găsite la perimetrul căminului și în spațiile perivasculare și pot avea un efect asupra proceselor proinflamatorii kontrregulyatorny. În plus, detectată accesoriu locală a reactivității imune a moleculelor cu expresia complexului major de histocompatibilitate (MHC) I și clasa II ca imun si non-imun asupra celulelor, inclusiv astrocite și celulele endoteliale ale vaselor de sange. Astfel, aceste celule pot participa potențial la răspunsul imun prin prezentarea autoantigenilor de mielină la celulele CD8 și CD4. Este important de observat că oligodendrocitele nu par să exprime molecule de MHC clasa I sau II, ceea ce indică faptul că ele nu joacă un rol major în imunopatogeneză. Macrofagele situate în focar sunt recrutați către sistemul nervos central de la periferie și / sau sunt formate din celule microgliale locale.

Deși autoantigen specific în scleroza multiplă nu este identificat, deoarece alimentarea poate lua ipoteza că boala se bazează în răspunsul proliferativ al celulelor T la unul sau mai multe antigene de mielină. Specificitatea receptorilor celulei T la antigeni ai mielinei în faza timpurie poate să nu corespundă repertoriului de receptori de celule T pe scena desfășurată a bolii, probabil din cauza fenomenului de „expansiune epitopic“, in care T in celule in situ dobândi afinitate pentru o gamă mai largă de autoantigene. Celulele T periferice de la pacienți cu scleroză multiplă, capabile să reacționeze cu antigene multiple mielinei din SNC, incluzând proteina bazică a mielinei (MBP), proteina proteoliiidnym (PLB), mielina-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), mielina-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Cu toate acestea, celulele T reactive la MBP și PLB, detectate la persoanele sanatoase.

Dacă scleroza multiplă este cauzată de mielina sensibilizată cu celule T activate, aceasta sugerează o încălcare a mecanismelor de toleranță imună. Toleranță imună centrală este formată în timus într-un stadiu incipient de dezvoltare și asociate cu selecție pozitive și negative ale celulelor T care recunosc antigeni GTG, care a eliminat pe cei care rezultate ca au afinitate pentru autoantigene. Toleranța imună periferică este susținută de suprimarea activă a celulelor potențial autoreactive. Nu se știe cum se dezvoltă toleranța la antigeni a sistemului nervos central, deoarece acesta din urmă este în mod normal o "zonă privilegiată" în ceea ce privește sistemul imunitar. Dovezile că celulele T sunt în contact cu MHC în afara sistemului nervos central se datorează descoperirii genei Golly-OBM (exprimată în liniile oligodendrocitelor). Această genă este exprimată în timus fetal și splina, leucocitele pot participa la mecanismele de selecție pozitivă sau negativă a celulelor T reactive MBP în timus.

Au fost realizate studii speciale pentru a determina dacă numărul de clone patogene ale celulelor T este limitat la pacienții cu scleroză multiplă. În cele mai multe dintre aceste studii, specificitatea lanțului alfa-beta al receptorilor de celule T a fost studiată în conformitate cu rearanjarea genetică și proliferarea indusă de antigen. Sursa celulelor T în aceste studii a fost țesutul cerebral, lichidul cefalorahidian și sângele periferic. În unele cazuri, scleroza multiplă și EAE la rozătoare a fost descoperit un repertoriu limitat de lant regiunii variabile receptorilor alfa-beta ale celulelor T activate, care pot reflecta reactivitatea specifică față de anumite fragmente ale MBP. Comparația celulelor T reactive cu MBM la diferiți pacienți și tipurile de animale de laborator relevă o variabilitate largă în exprimarea genelor receptorilor și specificitatea MBM. Faptul că persoanele cu HLA DR2 + prezintă un risc mai mare de a dezvolta scleroză multiplă, indică importanța interacțiunii cu receptorii de celule T specifice. Steinman și alții. (1995) au arătat că străzile cu răspunsuri de celule H și DR-2 și de celule T sunt îndreptate în primul rând împotriva anumitor fragmente ale lanțului peptidic al MBM (de la 84 la 103 aminoacizi).

Lucrările similare au o aplicație practică, fac posibilă dezvoltarea peptidelor care pot bloca sau stimula reacțiile protectoare, afectând interacțiunea receptorului-antigen-MHC al celulelor T care declanșează procesul patologic. Această abordare, utilizând un număr de peptide diferite, a fost testată în EAE și în studiile clinice la pacienții cu scleroză multiplă. Alte subtipuri de celule T pot juca, de asemenea, un rol patogenetic în PC. Astfel, în centrele de scleroză multiplă s-au găsit celule T care poartă receptori de lanț-delta (mai degrabă decât lanțurile alfa-beta, caracteristice celulelor CD4 și CD8).

Se poate presupune că răspunsul autoimun în scleroza multiplă includ o varietate de mecanisme fiziopatologice, inclusiv legarea antigenelor virale sau bacteriene la receptori ai celulelor T, care potențial sunt capabile să interacționeze cu auto-antigene de mielină (mimetism molecular) sau activarea celulelor T policlonale, Aceasta este cauzată de legarea la toxine microbiene (superantigeni) cu lanțuri beta comune ale receptorilor.

În stadiu incipient de dezvoltare a demielinizare pot fi activate de limfocite diapedeza prin intersectiile stranse ale celulelor endoteliale în penetrarea creierului în spațiile perivasculare. Așa cum sa indicat deja, celulele endoteliale pot juca un rol în răspunsul imun prin prezentarea antigenului în complex cu receptorii MHC I și clasa II la celulele T. Celulele de măduvă Endotealialnye sunt capabili de a facilita penetrarea celulelor T prin bariera sange-creier, care exprimă în crescute molecule cantități de adeziune, interpretat greșit incluzând ICAM-1 (molecula de adeziune intracelulara - molecula de adeziune intracelulara) și VCAM (molecule de adeziune a celulelor vasculare - molecula de adeziune celulară vasculară) care sunt atașate la liganzii respectivi, respectiv LFA-1 (antigen limfocite - antigen limfocitar funcțional) și VLA-4 (antigen de activare foarte târziu - antigen de activare foarte târziu). Limfocitele activate exprimă, de asemenea, o clasă de enzime cunoscute sub numele matricei metaloproteinazei, care catalizează descompunerea colagen tip IV în matricea extracelulară și facilitează migrarea.

Un număr de co-receptori și citokine participă la inițierea, întreținerea și reglarea răspunsului imun local. Complexul tri-molecular al receptorului de celule T, antigen și MHC conferă specificitatea răspunsului imun. Totuși, alte semnale mediate de receptor sunt necesare pentru a activa celulele T. Un astfel de semnal apare din interacțiunea dintre co-receptorul B7.1 asupra celulelor prezentatoare de antigen cu ligandul corespunzător (CTIA-4) pe limfocite. În absența acestei interacțiuni cu receptorii, celulele T nu răspund la antigenul prezentat. Prin blocarea acestei interacțiuni cu CTIA-4Ig este posibil să se prevină dezvoltarea EAE și respingerea grefei. Astfel, aceasta poate fi una dintre abordările prospective ale tratamentului cu PC.

Alte semnale mediate de citokine într - un micromediul locale în SNC poate determina implicarea anumitor subtipuri de celule efectoare în reacție și interacțiunea dintre ele. Deoarece celulele T-helper (CD4 ⁺ celule p) se diferențiază în fenotipul Th1 în prezența gamma-interferon (INFu) și interleukina 12 (IL-12) și, la rândul lor, pot produce IL-2 și gamma-interferon. Funcția principală a celulelor Th1 este realizarea hipersensibilității de tip întârziat, ceea ce duce la activarea macrofagelor. Se crede că celulele Th1 joacă un rol-cheie în procesul patologic în scleroza multiplă. T helper (CD4 ⁺ celule Th) care au un fenotip Th2 sunt implicate in generarea de anticorpi prin celule B și subtipul de celule T produc IL-4, -5 și -6 - 10. Identificată ca fenotip THZ care produce transformarea beta factor de creștere (factor de creștere transformator - TGFP).

Se știe că INFO stimulează macrofagele să elibereze factorul de necroză tumorală-TNFP, sau limfotoxina, care determină apoptoza în cultura oligodendrocitelor. Mai mult decât atât, interferonul gamma activează și îmbunătățește funcția microbicidă a macrofagelor și induce expresia moleculelor MHC de clasa II, in diferite celule din SNC, inclusiv celulele endoteliale, astrocite, microglii. În plus, macrofagii activi exprimă molecule MHC de clasă II și receptori Fc și produc IL-1 și TNFa, care pot participa, de asemenea, la patogeneza sclerozei multiple.

Gamma-interferon (tip II interferon) în scleroza multiplă

Efectul imunostimulator al INF este considerat ca fiind central în patogeneza sclerozei multiple. Cu agravarea sclerozei multiple, o creștere a activității celulelor care secretă INFO este dezvăluită atât în cultura stimulată nestimulată, cât și în cea a MBM-stimulată a celulelor mononucleare periferice. Există rapoarte de creștere a expresiei INF, care a precedat apariția simptomelor de exacerbare, precum și de creșterea nivelului de INF în focarele active ale sclerozei multiple. Mai mult, INFO promovează exprimarea moleculelor adezive pe celulele endoteliale și sporește răspunsul proliferativ al celulelor CD4 + la stimularea mitogenică prin canalul de ioni transmembranar. Acest fenomen poate avea o anumită corelație cu evoluția bolii, evaluată prin dinamica simptomelor și a datelor RMN.

Datele experimentale indică faptul că scleroza progresivă cronică progresează producția de IL-12, care, la rândul ei, poate spori producția de INFO prin celule CD4 ⁺ stimulate . Într-un studiu clinic la pacienții cu scleroză multiplă remisă, administrarea de INFO în prima lună a determinat exacerbări, care au forțat să oprească testele suplimentare. Pacienții au avut o creștere dependentă de INF a numărului de monocite activate (HLA-DR2 +) în sângele periferic.

Imunocorrecția cu scleroză multiplă

Una dintre metodele de imunocorecție pentru scleroza multiplă poate fi folosirea supresoarelor T (celule CD8 ⁺ ). În plus, se arată că un număr de citokine poate reduce demielinizarea inflamatorie. Cele mai importante dintre acestea sunt INFR și INF (interferoni de tip I). Focare demielinizarea activă cu colorare specială și INFA infra detectate în macrofage, limfocite, astrocite, celule endoteliale și este o citokină infra dominant în celulele endoteliale materia alba neafectat. Blocuri Infra unele efecte proinflamatorii vechi, inclusiv expresia MHC clasa II de antigene din astrocite umane cultivate, ca și în alte modele experimentale , pentru a induce exprimarea HLA-DR asupra celulelor. În plus, INFD previne dezvoltarea EAE la animalele de laborator după administrarea sistemică sau intratecală a antigenelor relevante și crește funcția de supresoare a celulelor in vitro.

Electrofiziologia demielinizării în scleroza multiplă

O serie de modificări patofiziologice îngreunează punerea în aplicare a potențialelor de acțiune asupra axonilor demyelinizați, dar structural intacți. Lipsită de manta de mielină cu rezistență ridicată și conductivitate scăzută, axonul nu este capabil să efectueze o descărcare electrică suficientă pentru a provoca depolarizarea membranei în regiunea de interceptare Ranvier. Încălcarea conducerii saladare rapide de la un nod la altul duce la o scădere a vitezei și la un bloc de conducere. Din punct de vedere clinic, acest lucru este cel mai bine revelat în studiul nervilor optici și chiasmei. Studiul potențialului evocat vizual (VEP) implică măsurarea semnalului occipital (P100) cu ajutorul electrozi EEG localizați la suprafață ca răspuns la o schimbare a stimulării vizuale. Creșterea latenței P100 se datorează demielinizării și inflamației căilor vizuale cu nevrită optică acută. Latentia P100 rămâne adesea alungită patologic chiar și după normalizarea vederii. Poate fi alungită și în absența unei pierderi de vedere într-o anamneză, care reflectă demielinizarea subclinică a nervului optic. Alte potențiale evocate au evaluat în mod similar performanța mișcărilor aferente mielinoase auditive și somatosenzoriale. Demilalenizarea determină, de asemenea, alte modificări neurofiziologice semnificative din punct de vedere clinic. Dispersia temporală a potențialelor de acțiune ca urmare a diferitelor grade de demielinizare conduce la diferențe în viteza de comportament dintre axonii adiacenți. Se sugerează că, datorită leziunilor periferice și centrale ale mielinei, sensibilitatea la vibrații se pierde mai devreme decât alte modalități.

Destabilizarea membranei axon demielinate poate genera generarea autonomă locală a potențialului de acțiune și, eventual, o transmitere patologică efaptică de la un axon la altul. Acest fenomen poate submina dezvoltarea simptomelor "pozitive", incluzând parestezia, durerea și diskinezia paroxistică. Aceste modificări răspund adesea bine la tratamentul cu blocante ale canalelor de sodiu, cum ar fi carbamazepina sau fenitoina. Modificările reversibile dependente de temperatură în funcția axonilor demilenizați pot explica agravarea simptomelor de scleroză multiplă cu o creștere a temperaturii corporale.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Organizarea moleculară a axonilor mielini

Membrana Axon în domeniul interceptării bine adaptate pentru generarea potențialului de acțiune, în timp ce membrana dintre interceptările relativ refractare la depolarizare. Principala caracteristică a membranei în zona de interceptare este aceea că densitatea canalelor de sodiu este de 100 de ori mai mare decât în alte secțiuni ale axonului. În regiunea de interceptare, există, de asemenea, canale de potasiu lent care modulează depolarizarea alungită care apare în timpul descărcării de înaltă frecvență. Pentru membrană axonală în regiunea adiacentă interceptării, caracterizată printr-o densitate relativ mare de canale de potasiu rapide, activarea care duce la o hiperpolarizarea rapidă a membranei axonului. Acest mecanism împiedică excitarea aberantă a zonei de interceptare. Datorită densității scăzute a canalelor de sodiu în zonele acoperite de mielină axon, rezultate demielinizare faptul că în acest moment impuls este pierdut fără a provoca impulsuri depolarizare în axonilor, demielinizarea expus recent.

Modificările observate la axonii cu demielinizare cronică pot contribui la o restaurare parțială a exercițiului, ceea ce duce la o reducere a simptomelor după exacerbare. Conducerea continuă (dar nu saladară) poate fi restabilită prin creșterea densității canalelor de sodiu în zonele demielinizate ale axonului. Deși sursa acestor canale suplimentare nu este cunoscută, ele pot fi produse în corpul unui neuron sau astrocite adiacente unui segment cemielinizat.

Sa demonstrat că 4-aminopiridina (4-AP) , blocând canalele rapide de potasiu, este capabilă să îmbunătățească conductivitatea fibrelor demielinizate. În același timp, efectul 4-AP are un efect minim asupra axonilor intacți, deoarece mielina, care acoperă canalele rapide de potasiu, le face inaccesibile medicamentului. Efectul clinic al 4-AP a fost confirmat în studiile la pacienții cu scleroză multiplă și sindromul myasthenic Lambert-Eaton. La pacienții cu scleroză multiplă, medicamentul a îmbunătățit indicatorii obiectivi ai funcției vizuale, incluzând perioada latentă a VLD, sensibilitatea la contrast, precum și alte funcții neurologice. O reacție favorabilă la medicament a fost mai frecvent observată la pacienții cu simptome termo-dependente, cu o durată mai lungă a bolii și un defect neurologic mai sever. Capacitatea de 4-AP pentru a coborî pragul manifestat în apariția unor efecte secundare, inclusiv parestezii, amețeli, anxietate și confuzie, în concentrații mari în ser - generalizate tonico-clonice. În prezent, studiile clinice ale acestui medicament cu scleroză multiplă continuă.