Celulele stem hematopoietice ale măduvei osoase și ale transplantului de măduvă osoasă

Transplantul celular nu a început cu derivații celulelor stem embrionare, ci cu transplantul de celule din măduva osoasă. Primele studii privind transplantul de măduvă osoasă experimentală acum aproape 50 de ani a început cu o analiză a supraviețuirii animalelor în iradierea lor totală urmată de perfuzie de celule de măduvă osoasă hematopoietice. In clinica, a examinat eficacitatea transplantului de măduvă osoasă singenică în tratamentul leucemiei acute refractare și radiochemotherapy au fost testate pe o scara larga, pacientii cu forme acute de leucemie care au suferit un transplant de măduvă osoasă de la un donatori legate de HLA-identice. Chiar și atunci, în șapte cazuri de mieloidă acută și șase - leucemie limfoblastică acută ca urmare a alogrefa de măduvă osoasă remisiune completă, care a persistat timp de 4,5 ani, fără terapie de întreținere. La șase pacienți cu leucemie mieloblastică acută, durata supraviețuirii fără boală după o transplant de măduvă osoasă a depășit 10 ani.

Ulterior, o analiză retrospectivă a rezultatelor alotransplantului de măduvă osoasă a fost efectuată în mod repetat. Într-un studiu de la Universitatea din California, Los Angeles, a comparat eficacitatea allografting măduvei osoase și tratamentul cu doze mari de citozină arabinozidă în leucemie mieloidă acută în remisie I (vârsta pacienților între 15 și 45 de ani). După allografting medulară marcată incidență mai mică de recidivă (40% față de 71%), dar fără diferențe semnificative între grupuri înregistrate asupra supraviețuirii fără recidive și în ansamblu. Mai târziu sa constatat că faza bolii la momentul transplantului măduvei osoase este unul dintre semnele critice care determină supraviețuirea post-transplant. Studii oamenii de stiinta canadieni au aratat ca transplantul de măduvă osoasă în timpul fazei cronice dă rezultate mult mai bune decât în perioada de criză accelerată sau blastică a leucemiei mieloide cronice.

Intr-un studiu prospectiv, randomizat, J. Reiffers și colab (1989) primul avantaje demonstrativ maduvei osoase inainte de tratament hemoblastoses allotransplantation au fost obținute numai cu medicamente chimioterapice - tridtsatimesyachnaya PFS a fost de 4 ori mai mare după pacienții cu transplant de măduvă osoasă alogenă. Apoi, datele au fost prezentate pe remisie prelungită la 50% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută ca urmare a allotransplantation măduvei osoase, care anterior au fost refractari la cel puțin 2 cicluri de chimioterapie de inducție.

În același timp, în aproape toate studiile, rezultatele transplantului de măduvă osoasă în timpul crizei blastică a leucemiei mieloide cronice au fost negative. La acești pacienți, supraviețuirea fără recidivă după alogrefa de măduvă osoasă rapid și progresiv a scăzut, reprezentând 100 de zile, 1 an și 3 ani, respectiv, 43, 18 și 11%, în timp ce probabilitatea de recurență a bolii în decurs de 2 ani și a ajuns la 73%. Cu toate acestea, allotransplantation de măduvă osoasă dă pacientului, deși mici, dar șansele de viață, în timp ce chiar combi chimioterapie nirovannaya este destul de capabil de a oferi prelungirea supraviețuirii pacienților cu această categorie. Sa demonstrat ulterior că, uneori, prin chimioterapie în leucemia mieloidă cronică în fază blastică criză de tip limfoid poate realiza o remisie pe termen scurt. Dacă în această perioadă se efectuează un transplant alogeneic de măduvă osoasă, probabilitatea de supraviețuire după transplant crește la 44%.

Un studiu de factori care afectează supraviețuirea și frecvența recidivelor la pacienții cu leucemie mieloidă cronică după transplantul de măduvă osoasă alogenă în faza cronică, a condus la concluzia că vârsta pacientului sub 30 de ani, implementarea unui transplant de măduvă osoasă în decurs de 2 ani de la diagnostic, precum și femei sexul pacientului și al donatorului sunt asociate cu cele mai bune rezultate. Cu astfel de caracteristici pretransplant de 6-8 ani, rata de supraviețuire fără boală ajunge la 75-80%, iar probabilitatea de reapariție a bolii nu depășește 10-20%. Cu toate acestea, în cazul măduvei osoase alogrefa în timpul fazei de accelerare a supraviețuirii post-transplant de pacienti redus dramatic, datorită atât creșterea frecvenței recidivelor, și cu o creștere a mortalității datorate nu hemoblastosis recidiva.

Următorul studiu prospectiv, destul de mare, a fost efectuat în 1995 de grupurile EORTC și GIMEMA. Obiectul analizei comparative a fost rezultatul alotransplantului de măduvă osoasă și consolidarea chimioterapiei cu doze mari cu citozină-arabinozidă și daunorubicină. Înainte de transplantul de măduvă osoasă, condiționarea mieloablativă a fost efectuată în două versiuni: ciclofosfamidă + iradiere totală și busulfan + ciclofosfamidă. Patru ani de supraviețuire fără recurență după alogrefierea măduvei osoase a fost de 55%, după autotransplant - 48%, după chimioterapia cu doze mari - 30%. Riscul de recurență a fost semnificativ mai mic după alotransplantul de măduvă osoasă - atât în ceea ce privește autotransplantul, cât și în comparație cu chimioterapia (24, 41 și, respectiv, 57%). Diferențe semnificative intergrup ale supraviețuirii globale au fost absenți, deoarece în toate cazurile de recidivă după chimioterapie a fost efectuat antirecurrent tratament intensiv, iar în cazul în care remisiune II - autolog celule de măduvă osoasă.

Îmbunătățirea metodelor de tratament cu hemoblastoză a continuat. Hârtie A. Mitus și colab (1995) au raportat rezultatele tratamentului pacienților adulți cu leucemie mielogena acuta care au suferit o Purinethol consolidare cu doze mari citozinarabinozidă, și apoi - autotransplant sau alogen de măduvă osoasă. Indiferent de tipul transplantului, rata de supraviețuire fără recurență de patru ani a fost de 62%. Frecvența recăderilor a fost semnificativ mai mare la pacienții care au suferit autotransplant de măduvă osoasă.

Extinderea treptată și posibilitățile tratamentului anti-recidivă. O generalizare a rezultatelor imunoterapiei adoptive cu limfocite donatoare de măduvă osoasă și-a demonstrat eficacitatea ridicată în leucemia mielogenă cronică. Folosirea imunoterapiei adoptive pe un fundal de recidiva citogenetică a condus pentru a finaliza remisie la 88% dintre pacienți, iar după perfuzia limfocitelor donator de măduvă osoasă pe fondul remisia completă a recidivei hematologică a fost indusă la 72% dintre pacienți. Probabilitatea supraviețuirii de cinci ani în cazul terapiei adoptive a fost de 79 și, respectiv, 55%.

Într-un studiu extins al grupului european de transplant de măduvă osoasă, a fost studiată dinamica posttransplantului de boli oncohematologice după allo- și autotransplantul de măduvă osoasă la 1114 pacienți adulți. În general, a existat o rată mai mare de supraviețuire fără boală și un risc mai scăzut de recădere după alotransplantul de măduvă osoasă. Mai mult, sa efectuat o analiză retrospectivă aprofundată a eficienței auto- și alotransplantului de celule din măduva osoasă în hemoblastoză. În funcție de tulburările citogenetice din celulele blastice, pacienții au fost împărțiți în grupuri de risc scăzut, standard și ridicat de recădere. Supraviețuirea fără recurență la pacienții din grupurile examinate după alotransplantul de măduvă osoasă a fost de 67, 57 și, respectiv, 29%. După autotransplantul de măduvă osoasă, efectuat la pacienți cu grupuri standard și cu risc crescut, supraviețuirea fără recurență a fost mai mică - 48 și 21%. Pe baza datelor obținute, sa considerat adecvată alotransplantul de măduvă osoasă în perioada de remisie I la pacienții cu grupuri standard și cu risc ridicat. În același timp, la pacienții cu transplant de cariotip maduvei osoase favorabil prognostic, autorul recomandă amânarea până la apariția recidivei I sau a remisiunii II.

Cu toate acestea, rezultatele alotransplantului de măduvă osoasă în leucemia mieloblastică acută în afara remisiunii nu pot fi considerate satisfăcătoare. Probabilitatea de trei ani de supravietuire fara boala dupa transplant pe fondul recidivei netratate I este de numai 29-30%, și II în remisie - 22-26%. Deoarece remisie cu chimioterapie poate fi realizat în mai mult de 59% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută, este capabil să execute o alogrefa de măduvă osoasă în recidiva I mai devreme, deoarece acest pas încă mai poate îmbunătăți ratele de supraviețuire. Pentru a putea efectua allotransplantation de măduvă osoasă de la primul semn de recidivă, trebuie să efectueze HLA-dactilografiere toti pacientii realizarea remisie de la I. Mai puțin alogrefa de măduvă osoasă este folosit pentru a consolida remisie I în leucemia limfoblastică acută. Cu toate acestea, performanța de alogrefa măduvei osoase la pacienții adulți cu leucemie limfoblastică acută, în cazul unui risc ridicat de recidivă în fundal de chimioterapie poate creste rata de trei și cinci ani de supravietuire fara boala de până la 34 și 62%.

Chiar și în cazul unei astfel de hemoblastosis realizări extrem adverse ca leucemia limfocitară acută Ph pozitiv în care durata remiterii induse de mai putin de un an, utilizarea maduvei osoase allografting ca remisie consolidare I contribuie imbunatati in mod semnificativ rezultatele tratamentului: Chance de trei ani de supravietuire fara boala este crescut la 60% , iar rata de recădere este redusă la 9%. Prin urmare, la pacienții cu leucemie limfoblastică acută, caracterizată prin semne de prognostic nefavorabil, implică un risc ridicat de recurență, este recomandabil să se efectueze allotransplantation de maduva osoasa in timpul remisie I. Mult mai rău au fost rezultatele unui alogrefa de măduvă osoasă la pacienții adulți cu leucemie limfoblastică acută în remisie II sau care începe recidiva : rata de supraviețuire fără boală trei și cinci ani, a fost mai mică de 10%, iar rata de recurenta a ajuns la 65%.

Cu recidiva precoce de leucemie limfoblastică acută, a avut loc pe fondul chimioterapiei de întreținere în curs de desfășurare sau la scurt timp după îndepărtarea lor, pacientul ar trebui să efectueze imediat allotransplantation de măduvă osoasă, fără chimioterapie a doua linie (pentru a reduce acumularea de sânge în cytotoxins). În caz de recidivă de leucemie limfoblastică acută, după o lungă remisiune I ar trebui făcute eforturi pentru inducerea remisiei II, care va oferi o oportunitate de a crește eficiența alogrefa ulterioare.

Creșterea eficacității transplantului de măduvă osoasă alogena prin optimizarea tehnicilor de condiționare a aerului. I. Demidov și colab (2003), în vederea pregătirii pentru transplant de măduvă osoasă la pacienții cu leucemie condiționat utilizat, bazat pe aplicarea secvențială a busulfan 8 mg / kg, care este mielosupresia suficient de adânc. Datele obținute de autori indică faptul că utilizarea busulfanului asigură o reușită încorporare a măduvei osoase donatoare la majoritatea pacienților cu hemoblastoză. Absența grefării a fost observată doar în două cazuri. În prima dintre acestea, inconsistența transplantului a fost asociată cu un număr mic de celule progenitoare hematopoietice transfuzate (1,2 x 108 / kg). În al doilea caz, anticorpii anti-HLA au fost detectați într-un titru ridicat. La toți pacienții, dinamica grefării transplantului depinde, în primul rând, de volumul inițial al masei tumorale. Eliminarea treptată a transplantului a fost observată în acele cazuri în care mai mult de 20% din celulele blastice au fost detectate în măduva osoasă a receptorului.

Apariția de noi medicamente, care au capacitatea de a imunosupresia severă, fără o scădere semnificativă a hematopoiezei (de exemplu, fludarabină) poate crește în mod semnificativ eficiența terapeutică a transplantului de măduvă osoasă alogenă prin reducerea letalitate precoce, care este adesea folosit ca urmare a regimurilor de formare pretransplant de înaltă toxicitate.

Trebuie subliniat faptul că eficacitatea maduvei osoase allografting foarte limitat dezvoltarea unei recidive de leucemie, mai ales la pacienții cu boală avansată (a doua și ulterioare remisie a leucemiei acute, faza accelerata a leucemiei mieloide cronice). În acest sens, o mare atenție este acordată pentru a găsi cele mai eficiente tratamente pentru recurenta post-transplant. Primul pas in tratamentul recidiva precoce la primitori de măduvă osoasă alogenă în absența unor reacții severe „grefă contra gazdă“ - întreruperea bruscă a terapiei imunosupresoare prin eliminarea ciclosporina A. La unii pacienți cu leucemie mieloidă cronică și hematologici acută maligne anulare imunosupresia poate ameliora cursul bolii, ca dezvoltare reacția "grefă versus gazdă" oprește progresia leucemiei. Cu toate acestea, în cele mai multe cazuri de recidivă necesită o imagine cuprinzătoare a terapiei citostatic imediată. Un factor important în determinarea rezultatelor chimioterapiei, este intervalul dintre BMT și recidiva hemoblastosis începe.

Cea mai intensă încercare de eradicare a clonei tumorale este cea de-a doua transplant de măduvă osoasă efectuată pentru recaderea leucemiei. Cu toate acestea, în acest caz, succesul tratamentului depinde în mare măsură de intervalul de timp dintre primul transplant de măduvă osoasă și apariția semnelor de reapariție a bolii. În plus, intensitatea chimioterapiei anterioare, faza bolii și starea generală a pacientului sunt de o mare importanță. La cel de-al doilea transplant de măduvă osoasă, efectuat la mai puțin de un an de la prima, există o letalitate ridicată, asociată direct cu transplantul. În acest caz, rata de supraviețuire fără recurență de trei ani nu depășește 20%. Pacienții cu recădere după transplant de măduvă osoasă singenică sau autolog sunt uneori transferate cu succes al doilea transplant de măduvă osoasă alogenă de la frate HLA-identice, dar în aceste cazuri, există complicații toxice severe asociate cu regimul de condiționare.

În acest sens, se dezvoltă metode de combatere a recăderilor hemoblastozei bazate pe utilizarea imunoterapiei adoptive. Conform studiilor clinice H. Kolb și colab (1990), la pacientii cu recidiva hematologica leucemiei mieloide cronice, dezvoltat după allografting măduvei osoase, complet limfocitele remisiune transfuzat citogenetice poate induce donator de măduvă osoasă, fără a utiliza chimio- sau radioterapie. Efectul de "grefă versus leucemie" după transfuzii de limfocite donatoare de măduvă osoasă este descris în leucemia acută.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Factorii care afectează transplantul de măduvă osoasă

Printre factorii de prognostic negativi care afectează rezultatele alogrefa măduvei osoase la pacienții cu leucemie mieloidă acută, trebuie remarcat faptul vârsta pacientului, leucocitoza ridicat la diagnosticarea bolii, prezența M4-M6 (pentru exemple de realizare FAB-clasificare), o lungă perioadă de boală înaintea transplantului de măduvă osoasă, precum și o absență prelungită de remitere. Potrivit majorității experților, metoda cea mai promițătoare pentru tratamentul recurenței post-transplant este imunoterapia adoptivă, folosind un limfocitele donator de măduvă osoasă, în special în cazul de recidiva leucemie în timpul primului an după transplantul de măduvă osoasă, deoarece acești termeni de chimioterapie intensivă, urmate de o rată extrem de ridicată a mortalității.

La pacienții cu recidivă care au apărut mai târziu de un an după transplantul de măduvă osoasă, remisele repetate pot fi induse mai des. Cu toate acestea, aceste rezultate ale tratamentului nu pot fi considerate satisfăcătoare datorită remisiilor obținute pe termen scurt. Un studiu retrospectiv al Grupului European de Transplant Medular a aratat ca chimioterapia standard poate atinge remisie re la 40% dintre pacienții cu leucemie acută, dar durata acesteia nu este mai mare de 8-14 luni. În total, 3% dintre pacienți au o perioadă de remisiune mai mare de 2 ani.

Când recidiva post-transplant la pacientii cu leucemie acuta si rezultatele se deterioreze imunoterapie adoptivă - doar 29% dintre pacienții cu leucemie acută mieloblastică și numai 5% dintre pacienții cu leucemie acută limfoblastică posibilă inducerea remisiei prin transfuzie limfocitelor donator. Probabilitatea de supraviețuire de cinci ani de pacienți cu leucemie mieloidă acută este de 15%, și în rândul pacienților cu leucemie limfoblastică acută, rata de vindecare Leucemie nu depășește 2 ani. Mai ales din greu pentru a realiza remisie în cazul reapariției leucemiei în termen de 100 de zile după transplantul de măduvă osoasă, care este întotdeauna însoțită de rata extrem de mare a mortalitatii, deoarece chimioterapia la acești pacienți provoacă complicații toxice severe, din cauza pre-transplant condiționat, precum și sensibilitate ridicată nou transplantat de măduvă osoasă la medicamente citostatice.

În principiu, tratamentul strategiei de tumori maligne hematologice trebuie să se concentreze pe eliminarea clonei anormale, care, din păcate, nu este întotdeauna fezabilă. În special, pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice în prezent utilizate trei abordări tactice diferite: chimioterapia, terapia cu interferon sau Gleevec și măduva osoasă alogrefa. Chimioterapia poate reduce doar volumul tumorii. Interferon recombinant și Imatinib poate limita în mod semnificativ cantitatea de clona leucemică (ameliorare citogenetic a fost observată la 25-50% dintre pacienți) și chiar elimina complet clona anormală de 5-15%, iar conform unor surse - 30% dintre pacienți, care este confirmat de ambele citogenetică așa și studii moleculare-biologice. Allogrefă de măduvă osoasă în tratamentul pacienților cu leucemie mieloidă cronică a fost folosit pentru prima dată în '70 ai secolului XX. In 1979, A. Fefer si colegii au raportat rezultatele transplantului de măduvă osoasă singenică la 4 pacienți în faza cronică a leucemiei mieloide cronice. Clona de leucemie a fost eliminată cu succes la toți pacienții. În 1982, A. Fefer a furnizat date privind rezultatele transplantului de măduvă osoasă singenică este deja la 22 de pacienți, dintre care 12 pacienți de transplant a fost efectuat în faza cronică a bolii. Cinci dintre ei au trăit după transplantul de măduvă osoasă, fără recurența leucemiei mieloide cronice de la 17 la 21 ani (cu rapoartele de moartea lor în literatura de specialitate nu apare). Un pacient fără boală de supravietuire a ajuns la 17,5 ani după primul și încă 8 ani după a doua, făcută de recurența bolii, transplantul de măduvă osoasă.

Întrebarea cu privire la momentul alotransplantului de măduvă osoasă în leucemia mielogenă cronică rămâne, până în prezent, nu numai relevantă, ci și controversată. Acest lucru se datorează parțial faptului că nu au fost efectuate studii randomizate care să evalueze eficiența transplantului de măduvă osoasă în comparație cu chimioterapia sau tratamentul cu interferon și glivec. L. Mendeleeva (2003) constată că chimioterapia asigură supraviețuirea confortabilă pentru aproape toți pacienții în decurs de 2-4 ani. Tratamentul cu interferon și glivec (lung și costisitor), însoțit de un anumit disconfort (sindrom asemănător gripei, depresie etc.). În plus, până în prezent nu sa stabilit dacă este posibilă anularea completă a medicamentelor după ce a fost atins efectul citogenetic. Glanda măduvei osoase este, de asemenea, un tratament costisitor și este, de asemenea, însoțită de o serie de complicații grave. Cu toate acestea, transplantul de măduvă osoasă alogenă este în prezent singurul tratament pentru leucemie mieloidă cronică, * cu care se poate realiza un remediu biologic din cauza eliminarea celulelor anormale clona.

În unele studii, o analiză comparativă a eficacității alogrefa măduvei osoase, chimioterapie și transplantul de măduvă osoasă autologă. In cele mai multe studii randomizarea pentru transplant de măduvă osoasă a fost determinată de prezența donator HLA identic. În absența unor astfel de pacienți au primit chimioterapie sau un autotransplant de măduvă osoasă. Intr-un studiu prospectiv a rezultatelor tratamentului extins de leucemie limfoblastică acută în remisie I probabilitate fără boală cinci supraviețuire după măduvă osoasă allografting nu diferă de parametrii la pacienții care primesc chimioterapie sau transplant de măduvă osoasă autologă. Cu toate acestea, analiza discriminantă a rezultatelor tratamentului pe baza unor factori de prognostic (leucemie limfoblastică acută Rh pozitiv, varsta de peste 35 de ani, nivelul leucocitoza la diagnostic și timpul necesar pentru a atinge remisie), a aratat diferente semnificative in cinci ani de supravietuire la pacientii tratati cu transplant de alogenic (44% ) sau autolog (20%) din măduva osoasă, iar pacienții tratați cu chimioterapie (20%).

În N. Chao și colab (1991) criteriile pentru allotransplantation măduvei osoase la pacienți cu leucemie limfoblastică acută în remisie am fost, de asemenea, leucocitoză și vnekostno creier leziuni in debutul bolii - t (9, 22), t (4, 11 ), t (8,14), cu vârsta de peste 30 de ani și, în plus, absența remisiunii după chimioterapie de inducție primei faze. Majoritatea pacienților au avut transplant de măduvă osoasă în primele 4 luni de la remisie. La aproape nouă ani de urmărire medie, supraviețuirea fără boală după transplant a fost de 61% la recadere de 10%.

Astfel, transplantul de măduvă osoasă alogenă este o metodă destul de eficientă de tratare a bolilor tumorale ale sistemului sanguin. Potrivit unor autori diferiți, supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu hemoblastoză care au suferit transplant de măduvă osoasă este de 29 până la 67% în funcție de grupul de risc. Terapia de acest fel nu numai că are o structură (radiomimetică) puternic efect citostatic asupra celulelor tumorale, dar, de asemenea, determină progresul „grefa versus leucemie“ reacție, care se bazează pe nu este mecanism imunologic foarte clar de deplasare a clonei tumorale reziduale. În ultimii ani, acest fenomen a primit un rol principal în asigurarea unui efect antitumoral în transplantul de măduvă osoasă.

Rezultatele unor studii sugerează că îmbunătățirea poate fi realizată folosind măduvă osoasă alogrefa, chiar și în cazurile în care este imposibil de a induce remisie de chimioterapie. În special, A Zander et al (1988) raportul privind rezultatele pozitive ale tratamentului în trei dintre cele nouă pacienți cu leucemie acută mieloidă, allotransplantation maduva osoasa, care a fost realizată după o inducție remisiune nereușită. Trebuie remarcat faptul că, în ultimii ani cu privire la allografting de măduvă osoasă în leucemie mieloidă acută a schimbat în mod semnificativ. Această metodă de tratament, utilizat anterior numai la pacienții cu leucemie refractară, sa mutat intr-o zona de consolidare intensă remisia completă a leucemiei mieloide acute. De la începutul anilor '80 in toate studiile clinice publicate indica faptul ca allotransplantation maduva osoasa este cel mai eficient tratament pentru pacientii cu leucemie mieloidă acută în remisie I (în funcție de disponibilitatea donator inrudit HLA-identice și absența contraindicațiilor pentru transplanturi de măduvă osoasă). Potrivit unor autori diferiți, supraviețuirea fără boală de destinatari observate după măduvă osoasă allografting mai mult de cinci ani este de 46-62%, rata globală de supraviețuire mai mare de 50%, iar rata de recurenta a ajunge la 18%.

Un alt aspect problematic este utilizarea de alogrefa de măduvă osoasă pentru perioada dezvoltat tablou clinic de leucemie. Analiza multivariată are drept scop găsirea predictori de măduvă osoasă allografting în faza de accelerare, includ vârsta pacientului, durata bolii, natura anterior leucocitoză prezenței chimioterapiei în debutul bolii, mărimea splinei în diagnosticul și înainte de transplantul de maduva osoasa, jumatate donator si primitor, regimuri de conditionare, precum prezența Ph-cromozom și alte anomalii citogenetice. Sa constatat că factorii care contribuie la supraviețuirea crescută și a redus mortalitatea non-recidiva, sunt vârsta tânără a destinatarului (până la 37 de ani) și absența caracteristicii pentru faza de accelerare a schimbărilor hematologici (în acest caz, diagnosticul a fost făcută pe baza modificărilor citogenetice).

Experiența acumulată în tratamentul diferitelor forme de leucemie, anemie aplastică și o serie de alte boli grave ale sistemului sanguin prin transplant de măduvă osoasă arată că transplantul de măduvă osoasă alogenă, în multe cazuri, pentru a realiza un tratament radical. În același timp, în transplantologia clinică există o problemă complexă de selectare a unui donator de măduvă osoasă identic cu HLA. Imunoterapiei adoptive de recidiva leucemie are, de asemenea, limitările sale, așa cum se manifestă caracteristici variate de celule leucemice dependente de donator de maduva osoasa eficienta limfocite transfuzii.

In plus, celulele leucemie caracterizate prin sensibilitate diferită la efectele citotoxice ale citokinelor, cum ar fi factorul de necroză tumorală, interferonii și IL-12. În plus, transferul in vivo al genelor care codifică sinteza citokinelor este în prezent luat în considerare teoretic. În tratamentul hemoblastosis tsitokinovogennoy rămân aspecte problematice de rezistență la degradare a genei, precum și pachetul său, permite să ajungă în mod selectiv celulele țintă și să se integreze în genomul exprimarea produsului proteic, asigurând în același timp securitatea pentru celelalte celule. In prezent, metodele sunt dezvoltate expresia controlată a genei terapeutice, în particular, este testat livrarea genei prin liganzi la un anumit receptori unic la suprafața celulelor țintă, precum și vectori de protecție specific de inactivare în plasma umană. Sunt create construcții de vectori retrovirali, stabili în sânge, celule separatoare sau nediluante care transduc selectiv țesuturi și selectiv.

Și totuși, principala problemă a transplantului de măduvă osoasă alogenă este deficiența donatorilor compatibili cu HLA. În ciuda faptului că, în Europa, America și Asia, au existat mult timp de celule hematopoietice registrele de donatori, cu mai mult de 7 milioane de potențiali donatori de măduvă osoasă pentru 2002 și celule stem din sânge din cordonul ombilical pentru HLA-potrivire celule cereri hematopoietice chiar și pentru copiii cu boli ale sistemului sanguin sunt îndeplinite doar cu 30-60%. În plus, prezența unui astfel de donator în SUA sau europene înregistrează costul de a găsi și de livrare a centrului de transplant de măduvă osoasă se va ridica la între 25 000-50 000 de dolari SUA.

Transplantul de măduvă osoasă și imunosupresie după intensitatea hemo redusă (doze mici de condiționare) este utilizat pe scară largă în întreaga lume, în tratamentul diferitelor boli, variind de la leucemie și terminând cu boli ale țesutului conjunctiv sistemice. Cu toate acestea, problema de a alege modul de condiționare optimă nu a fost încă rezolvată. În ciuda utilizării diferitelor combinații de imunosupresoare, chimioterapie și doze mici de radiații, rămâne o chestiune deschisă pentru a obține efectul combinat al toxicității scăzute și a imunosupresiei suficiente pentru a asigura grefarea grefei.

Astfel, allotransplantation de măduvă osoasă este acum - cel mai eficient tratament pentru leucemie, nu numai din cauza expunerii intense la pretransplantation condiționat antineoplazic, dar, de asemenea, un efect imunitar puternic „grefa-contra-leucemie“. Numeroase centre de cercetare continuă să studieze modalitățile de prelungire a supraviețuirii fără recădere a beneficiarilor de maduve osoase alogene. Problemele de selecție a pacienților, momentul transplantului de măduvă osoasă, monitorizarea și regim optim de tratament al bolii minime reziduale, care este cauza de recidiva post-transplant de leucemie. Transplantul de măduvă osoasă a devenit o practică de tratament al multor boli de sânge non-maligne și unele boli congenitale, si acute de iradiere a leziunilor maduvei osoase. Transplantul măduvei osoase dă adesea un efect radical în tratamentul anemiei aplastice și a altor condiții mielodepresive. În Europa și America a creat registrele de donatori tastat-HLA care doresc să doneze în mod voluntar lor de măduvă osoasă pentru a trata pacienții care au nevoie de înlocuire și / sau refacerea țesutului hematopoietic. Cu toate acestea, în ciuda numărului mare de potențiali donatori de măduvă osoasă, utilizarea sa este limitată din cauza prevalenta inalta a infectiei cu CMV in randul donatorilor de sânge, de căutare pe durata dorită a donatorului (media - 135 de zile) și costurile financiare ridicate. În plus, pentru unele minorități etnice, probabilitatea de a selecta o măduvă osoasă donatoare identică cu HLA este de numai 40-60%. Clinicile anuale înregistrează aproximativ 2800 de copii, care s-au îmbolnăvit pentru prima oară cu leucemie acută, dintre care 30 până la 60% au nevoie de transplant de măduvă osoasă. Cu toate acestea, doar o treime dintre acești pacienți pot găsi un donor compatibil imunologic. Există în continuare o incidență ridicată a reacțiilor severe, „grefă contra gazdă“ la primitori rodschtvennogo de măduvă osoasă, în timp ce transplantul nu are legătură această complicație apare la 60-90% dintre pacienți.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]