Hormonul paratiroidian din sânge

Concentrația de referință (normă) a hormonului paratiroidian la adulți este de 8-24 ng / l (RIA, PTH N-terminal); intactă moleculă PTH - 10-65 ng / l.

Hormonul paratiroidian - o polipeptidă formată din 84 de resturi de aminoacizi, este formată și secretă de glandele paratiroidiene sub formă de prohormone cu moleculă înaltă. Progormonul, după ieșirea din celule, suferă proteoliza cu formarea hormonului paratiroidian. Producția, secreția și scindarea hidrolitică a hormonului paratiroidian reglează concentrația de calciu în sânge. Reducerea acesteia conduce la stimularea sintezei și eliberării hormonului, iar scăderea provoacă efectul opus. Hormonul paratiroidic mărește concentrația de calciu și fosfat în sânge. Hormonul paratiroidic acționează asupra osteoblastelor, determinând o creștere a demineralizării țesutului osos. Este activă nu numai hormonul în sine, ci și peptida amino-terminală (1-34 aminoacizi). Se formează prin hidroliza hormonului paratiroidian în hepatocite și rinichi în cantitatea mai mare, cu atât concentrația de calciu din sânge este mai mică. La osteoclaste, sunt activate enzimele care distrug materialul osos intermediar, iar în celulele tubulilor proximali ai rinichilor, se inhibă reabsorbția inversă a fosfatului. Absorbția intestinală a calciului este crescută.

Calciul este unul din elementele necesare în viața mamiferelor. Participă la realizarea unui număr de funcții extracelulare și intracelulare importante.

Concentrația calciului extracelular și intracelular strict reglementate de transport dirijat prin membrana celulară și organitele intracelulare ale membranei. Acest transport selectiv duce la o mare diferență în concentrația calciului extracelular și intracelular (mai mult de 1000 de ori). O astfel de diferență semnificativă face calciul un mesager intracelular convenabil. Astfel, musculaturii scheletice creșterea temporară a concentrației calciului citosolic conduce la interacțiunea cu proteine de legare de calciu - troponina C și calmodulin, declanșând contracția musculară. Excitația și contracția în myocardiocytes musculare netede și este, de asemenea, dependentă de calciu. Mai mult, concentrația de calciu intracelular regleaza mai multe alte procese celulare prin activarea protein kinazei și de fosforilare a enzimelor. Calciul este implicat în acțiune și alte solii celulare - Adenozin monofosfatul ciclic (cAMP) și inositol 1,4,5-trifosfat și mediază astfel răspunsul celular la o varietate de hormoni, inclusiv epinefrii, glucagon, vazonressin, colecistochinina.

In total, corpul uman este de aproximativ 27,000 mmol (aproximativ 1 kg) de calciu sub formă de hidroxiapatită în oase și numai 70 mmol intracelular și fluid extracelular. Calciu extracelulară a prezentat trei forme: neionizate (sau asociate cu proteine, în principal de albumină) - aproximativ 45-50%, ionizate (cationi bivalenți) - aproximativ 45%, și compus din complecși de calciu pentru anioni - aproximativ 5%. Prin urmare, concentrația totală de calciu este influențată semnificativ de conținutul de albumină din sânge (atunci când se determină concentrația de calciu total, se recomandă întotdeauna ajustarea acestui indice în funcție de conținutul de albumină din ser). Efectele fiziologice ale calciului sunt cauzate de calciu ionizat (Ca ++).

Concentrația calciului ionizat din sânge este menținut într-un interval foarte îngust - 1,0-1,3 mmol / l prin reglarea fluxului de Ca ++ în și în afara scheletului, și prin epiteliul tubilor renali și intestin. Mai mult decât atât, așa cum se arată în diagrama, o concentrație stabilă de Ca ++ în fluidul extracelular poate fi menținută, în ciuda unor cantități considerabile din alimente, mobilizând un os de calciu și filtrat prin rinichi (de exemplu, de la 10 grame de Ca ++ în filtrat renal primar reabsorbite înapoi în sânge, 9,8 g).

Homeostazia calciului este un mecanism echilibrat și multi-component extrem de complex, a cărui funcționare de bază sunt receptori de calciu pe membranele celulelor care recunosc niveluri minime fluctuații de calciu și declanșează mecanismele de control celulare (de exemplu, reducerea de calciu duce la creșterea secreției de hormon paratiroidian și secreția scăzută de calcitonină) și organele efectoare și țesut (oase, rinichi, intestine), răspund la hormonii kaltsiytropnye printr-o modificare corespunzătoare a transportului Ca ++.

Metabolismul calciului este strâns corelată cu metabolismul fosforului (în principal fosfat - -RO4), iar concentrațiile lor sanguine sunt invers proporționale. Această relație este deosebit de relevant pentru compuși anorganici ai fosfatului de calciu, care sunt pericolul imediat corpului datorită insolubilității lor în sânge. Astfel, produsul concentrațiilor calciului total și fosfatul sanguin total este sprijinit într-un interval foarte stricte care să nu depășească o rată de 4 (măsurate în mmol / l), deoarece valoarea acestui indice de peste 5 începe precipitarea activă a sărurilor fosfat de calciu, provocând daune vasculare (și dezvoltarea rapidă a aterosclerozei), calcificarea țesuturilor moi și blocarea arterelor mici.

Principalii mediatori hormonali ai homeostaziei de calciu sunt hormonul paratiroidian, vitamina D și calcitonina.

Hormonul paratiroidian, produs de celulele secretoare ale glandelor paratiroide, joaca un rol central in homeostaza de calciu. Acțiunile sale coordonate asupra oaselor, rinichilor și intestinelor duc la o creștere a transportului de calciu în fluidul extracelular și la o creștere a concentrației de calciu din sânge.

Hormonul paratiroidian este o proteină de 84 de aminoacizi cu o masă de 9500 Da, codificată de o gena situată pe brațul scurt al cromozomului 11. Se formează ca un hormon pre-proparathyroidic de 115 aminoacizi, care intră în reticulul endoplasmatic, pierde situsul cu 25 de aminoacizi. Pro-gramatonul intermediar este transportat la aparatul Golgi, unde fragmentul hexapeptidic N-terminal este scindat de el și se formează molecula finală a hormonului. Hormonul paratiroid are un timp de înjumătățire extrem de scurt în sângele circulant (2-3 minute), în urma căruia este scindat în fragmentele C-terminale și N-terminale. Doar fragmentul N-terminal (1-34 reziduuri de aminoacizi) păstrează activitatea fiziologică. Regulatorul direct al sintezei și secreției hormonului paratiroidian este concentrația de Ca ++ în sânge. Hormonul paratiroid se leagă de receptorii specifici ai celulelor țintă: celulele renale și osoase, fibroblastele. Condrocite, vasele miocitare, celulele grase și trofoblastele placentare.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Efectul hormonului paratiroidian asupra rinichilor

Nefronului distal aranjate ca receptori PTH și receptorii de calciu, permițând extracelular Ca ++ pentru a furniza nu numai direct (prin intermediul receptorilor de calciu), dar și indirect (prin modularea nivelului de PTH în sânge) efectul asupra homeostazei renale componenta calciului. Mediator intracelulara acțiunii actelor hormonului paratiroidian de c-AMP, care excreția este un marker biochimic al activitatii glandelor paratiroide. Efectele renale ale acțiunii hormonului paratiroidian includ:

1. crește reabsorbția Ca ++ în tubii distal (în același timp, la o alocare PTH exces de Ca ++ excreție în urină crește datorită creșterii calciului datorită filtrării hipercalcemia);
2. creșterea excreției de fosfat (care acționează asupra tubulilor proximali și distali, hormonul paratiroidic inhibă transportul fosfat dependent de Na);
3. creșterea secreției de bicarbonat datorită inhibării de reabsorbție în tubul proximal, ceea ce duce la alcalinizarea urinar (și dacă secreția excesivă de PTH - o formă particulară acidoza tubulara datorită retragerii intense de anioni alcalin tubular);
4. creșterea clearance-ului apei libere și, prin urmare, a volumului de urină;
5. creșterea activității vitaminei D-la-hidroxilază, sintetizând forma activă a vitaminei D3, care catalizează mecanismul de absorbție a calciului în intestin, afectând astfel componenta digestivă a metabolismului calciului.

Prin urmare, cu cele de mai sus descrisă în hiperparatiroidism primar datorită acțiunii excesive a PTH efectele sale renale sunt evidente ca hipercalciurie, hipofosfatemie, acidoză hipercloremică, poliurie, polidipsie și excreție crescută a fracțiunii cAMP renale.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Efectul hormonului paratiroidian asupra osului

Parathormonul okazyaet ambele anabolic si efectele catabolice asupra țesutului osos, care pot fi separate ca o fază timpurie a acțiunii (mobilizarea Ca ++ din oase pentru restaurarea rapid echilibrul cu fluidul extracelular) și o fază târzie în care enzima este stimulată sinteza osului (cum ar fi lizozomale), promovând resorbția osoasă și remodelarea. Primar punct de aplicare PTH os sunt osteoblaste, osteoclaste deoarece, aparent, au receptori PTH. Sub acțiunea hormonului paratiroidian osteoblaste produc o varietate de mediatori, printre care un loc special este ocupat de citokine pro-inflamatorii interleukina-6 și diferențierea osteoclastelor factor, are un efect stimulator puternic asupra diferențierii și proliferării osteoclastelor. Osteoblastele pot inhiba, de asemenea, funcția osteoclastică prin producerea osteoprotegerinei. Astfel, resorbția osoasă de către osteoclaste este mediată indirect prin intermediul osteoblastelor. Aceasta crește eliberarea fosfatazei alcaline și excreția urinară a hidroxiprolinei, un marker al distrugerii matricei osoase.

Acțiunea unică duală a hormonului paratiroidian asupra osului a fost descoperit în 30-IES a secolului XX, când a fost posibil să se stabilească nu numai resorbție, ci, de asemenea, efectul anabolic asupra țesutului osos. Cu toate acestea, numai 50 de ani mai târziu, pe baza studiilor experimentale cu hormon paratiroidian recombinant a devenit cunoscut faptul că influența constantă prelungită a hormonului paratiroidian în exces are acțiune osteorezorbtivnoe și puls flux intermitent in sange stimuleaza remodelarea osoasa [87]. Până în prezent, PTH sintetic (teriparatidului) de droguri are doar un efect terapeutic împotriva osteoporozei (și nu doar suspenda progresia acesteia) a numărului autorizat pentru utilizare de către FDA din SUA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Efectul hormonului paratiroidian asupra intestinului

Prat hormon nu are nici un efect direct asupra absorbției gastrointestinale de calciu. Aceste efecte sunt mediate prin reglarea sintezei vitaminei D active (l, 25 (OH) 2D3) în rinichi.

Alte efecte ale hormonului paratiroidian

În experimentele in vitro au fost descoperite alte efecte ale hormonului paratiroidian, rolul fiziologic al căruia nu este încă pe deplin înțeles. Astfel, a fost elucidată posibilitatea schimbării fluxului sanguin în vasele intestinale, creșterea lipolizei în adipocite, creșterea gluconeogenezei în ficat și rinichi.

Vitamina D3, menționată deja mai sus, este al doilea agent humoral puternic în sistemul de reglementare a homeostaziei de calciu. Acțiunea sa puternic unidirecțional, determinând o creștere a absorbției calciului în intestin și creșterea concentrației de Ca ++ în sânge, justifică numele acestui alt factor - biosintezei hormonului D. Vitamina D este un proces complex cu mai multe etape. În sângele uman, pot fi localizate simultan aproximativ 30 de metaboliți, derivați sau precursori ai celei mai active forme de 1,25 (OH) 2-dihidroxilat de hormon. Primul pas este sinteza hidroxilarea la atomul de carbon 25-a inelului stiren de vitamina D, care este fie alimentat cu alimente (ergocalciferol) sau produse în piele sub influența razelor ultraviolete (colecalciferol). În cea de-a doua etapă, molecula este re-hidroxilată în poziția 1a cu o enzimă specifică a tubulelor renale proximale - vitamina D-la-hidroxilază. Printre mulți derivați de vitamina D și izoforme, numai trei au pronunțat activitatea metabolică - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 și l, 25 (OH) 2D3, dar numai aceste din urmă acte unidirecțional și de 100 de ori mai puternic decât alte variante ale vitaminei. Acționând asupra receptorilor specifici nuclee enterocite, vitamina Dg stimulează sinteza de proteine de transport care transportă calciu și fosfat de transport prin membrana celulară în sânge. Concentrațiile de feedback negativ de 1,25 (OH) 2 vitamină Dg și Ia-hidroxilazei prevede autoregulation nu admite excesul de vitamina D4 activ.

Există, de asemenea, un efect moderat osteorheptic al vitaminei D, care se manifestă exclusiv în prezența hormonului paratiroidian. Vitamina Dg exercită, de asemenea, un efect reversibil dependent de doză, dependent de doză, asupra sintezei hormonului paratiroidian de către glandele paratiroide.

Calcitonina este a treia componentă majoră a reglementării hormonale a metabolismului calciului, dar efectul său este mult mai slab decât cei doi agenți anteriori. Calcitonina este o proteină de 32 de aminoacizi care este secretă de celulele parafoliculare C ale tiroidei ca răspuns la creșterea concentrației de Ca ++ extracelular. Efectul său hipocalcemic se realizează prin inhibarea activității osteoclastelor și prin creșterea excreției de calciu în urină. Până în prezent, rolul fiziologic al calcitoninei la om nu a fost pe deplin stabilizat, deoarece efectul pe care îl are asupra metabolismului calciului este nesemnificativ și suprapus de alte mecanisme. Absența completă a calcitoninei după tiroidectomia totală nu este însoțită de anomalii fiziologice și nu necesită terapie de substituție. Un exces semnificativ al acestui hormon, de exemplu, la pacienții cu cancer tiroidian medular, nu duce la încălcări semnificative ale homeostaziei de calciu.

Reglarea secreției hormonului paratiroidian este normală

Principalul regulator al ratei de secreție a hormonului paratiroidian este calciul extracelular. Chiar și o ușoară scădere a concentrației de Ca ++ în sânge determină o creștere instantanee a secreției hormonului paratiroidian. Acest proces depinde de severitatea și durata hipocalcemiei. Reducerea primară pe termen scurt a concentrației de Ca ++ duce la eliberarea hormonului paratiroidian acumulat în granulele secretoare în primele câteva secunde. După 15-30 de minute din durata hipocalcemiei, sinteza reală a hormonului paratiroidian crește de asemenea. Dacă stimulul continuă să acționeze, atunci în primele 3-12 ore (la șobolani) se observă o creștere moderată a concentrației ARN-ului matricial al hormonului paratiroidian. Hipocalcemia prelungită stimulează hipertrofia și proliferarea celulelor paratiroide, care pot fi detectate în câteva zile sau săptămâni.

Calciul acționează asupra glandelor paratiroide (și a altor organe efectoare) prin receptori specifici de calciu. Pentru prima dată, el a sugerat existența unor structuri similare ale lui Brown în 1991, iar mai târziu receptorul a fost izolat, clonat, funcțiile sale și distribuția au fost studiate. Acesta este primul dintre receptorii găsiți într-o persoană care recunoaște direct ionul, mai degrabă decât o moleculă organică.

Receptorul uman Ca ++ este codificat de o genă pe cromozomul 3ql3-21 și constă din 1078 aminoacizi. Molecula de proteină receptor constă dintr-un segment extracelular N-terminal mare, un nucleu central (membrană) și o coadă scurtă C-terminală intracitoplasmică.

Deschiderea familiei receptorilor ne-a permis să explice hipercalcemia origine gipokaltsiuricheskoy (detectată pentru mai mult de 30 de mutații ale genei de receptor diferite in purtatori ai bolii). Activarea mutațiilor receptorilor de Ca ++ care duc la hipoparatiroidism familial au fost, de asemenea, stabilite recent.

Ca ++ - receptor este exprimat pe larg în organism, și nu numai asupra organelor implicate în metabolismul calciului (glandei paratiroide, rinichi, tiroida celulele C, os), dar și în alte organe (hipofiză, placenta, keratinocite, mamare glande, celule secretoare de gastrină).

Recent, a fost descoperit un alt receptor de membrană de calciu localizat pe celule paratiroide, placentă, tubule renale proximale, al cărui rol necesită în continuare studierea suplimentară a receptorului de calciu.

Printre alte modulatoare ale secreției hormonului paratiroidian, se menționează magneziu. Magneziu ionizat are un efect asupra secreției hormonului paratiroid, similar cu acțiunea calciului, dar mult mai puțin pronunțată. Un nivel ridicat de Mg ++ în sânge (poate apărea cu insuficiență renală) duce la oprimarea secreției hormonului paratiroidian. În același timp, provoacă hipomagnezemia nu crește secreția hormonului paratiroidian ca s-ar aștepta o reducere paradoxală sa că, în mod evident datorită inhibării sintezei intracelulare a PTH cu un deficit de ioni de magneziu.

Vitamina D, așa cum s-a menționat deja, afectează direct sinteza hormonului paratiroidian prin mecanisme genetice de transcriere. În plus, 1,25- (OH) D suprimă secreția hormonului paratiroidian cu calciu seric scăzut și crește degradarea intracelulară a moleculei sale.

Alți hormoni umani au un anumit efect modulativ asupra sintezei și secreției hormonului paratiroidian. Astfel, catecholaminele, care acționează în principal prin receptorii 6-adrenergici, sporesc secreția de hormon paratiroidian. Acest lucru este în special pronunțat în hipocalcemie. Antagoniștii receptorilor 6-adrenergici reduc în mod normal concentrația de hormon paratiroidian în sânge, dar cu hiperparatiroidism acest efect este minim datorită unei modificări a sensibilității celulelor paratiroide.

Glucocorticoizii, estrogenii și progesteronul stimulează secreția hormonului paratiroidian. În plus, estrogenii pot modula sensibilitatea celulelor paratiroidiene la Ca ++, afectează stimularea transcrierii genei hormonului paratiroid și sinteza sa.

Secreția hormonului paratiroidian este, de asemenea, reglementată de ritmul eliberării sale în sânge. Astfel, în plus față de secreția tonică stabilă, a fost stabilită o descărcare de puls, ocupând un total de 25% din volumul total. Cu hipocalcemie sau hipercalcemie acută, prima reacționează la componenta puls a secreției și apoi, după primele 30 de minute, secreția tonică reacționează.