Utilizarea melatoninei în practica oncologică

Melatonina, un hormon al glandei pineale, are puternice efecte antioxidante, imunomodulatoare și detoxifiante. Cercetările din ultimele decenii au arătat că melatonina are numeroase proprietăți oncostatice. Melatonina este implicată în modularea ciclului celular, inducerea apoptozei, stimularea diferențierii celulare și inhibarea metastazelor. S-a demonstrat că hormonul are efecte inhibitoare asupra activității telomerazei, transportului acidului linoleic, un precursor al metabolitului mitogenic acid 1,3-hidroxioctadecadienoic și producției factorului de creștere tumorală. Efectul inhibitor al melatoninei asupra angiogenezei tumorale este mediat de suprimarea expresiei factorului de creștere endotelial vascular, cel mai activ factor angiogenic. Se crede că suprimarea inițierii MLT și creșterea tumorilor dependente de hormoni este mediată de scăderea expresiei receptorilor de estrogen și a activității aromatazei. Activitatea crescută a killer-ilor naturali, care îmbunătățește supravegherea imunologică, și stimularea producției de citokine (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) sunt, de asemenea, aparent implicate în efectul oncostatic al hormonului. Studiile clinice indică o limitare a efectelor secundare ale tratamentului antitumoral și o îmbunătățire a supraviețuirii atunci când se utilizează melatonină la pacienții cu cancer. Scopul acestei analize a fost de a analiza experiența utilizării melatoninei la pacienții cu cancer care au primit radioterapie, chimioterapie sau tratament paliativ și de susținere.

Melatonina și radioterapia

Este bine cunoscut faptul că majoritatea tumorilor umane sunt slab oxigenate din cauza limitărilor de perfuzie și difuzie a sângelui în tumoră, a anomaliilor structurale și funcționale semnificative ale microcirculației intratumorale și a dezvoltării anemiei la pacienții cu cancer. Anemia se poate dezvolta ca urmare a procesului oncologic, precum și sub influența chimioterapiei și radioterapiei. Se remarcă importanța prevenirii anemiei la pacienții cu cancer în timpul radioterapiei. Anemia, care implică hipoxie, duce la o scădere a supraviețuirii generale și fără recidivă și la o limitare a controlului locoregional în diverse tumori, deoarece poate contribui la o scădere a sensibilității celulelor tumorale la radio- și chimioterapie. Melatonina poate avea un efect benefic la pacienții cu anemie. Efectul normalizator al dozelor mici de melatonină asupra nivelului de eritrocite a fost observat la persoanele sănătoase, cea mai pronunțată creștere a numărului de eritrocite fiind observată la cele examinate cu cel mai mic conținut inițial. În plus, melatonina prezintă un efect antiserotoninergic, care se exprimă prin limitarea inhibării fluxului sanguin de către serotonină. Acest lucru poate duce la o creștere a fluxului sanguin și la restabilirea microcirculației compromise în micromediul tumoral. Îmbunătățirea fluxului sanguin către tumoră sub acțiunea melatoninei ar trebui să ajute la depășirea radiorezistenței și la creșterea morții celulelor tumorale induse de radiații.

Experiența clinică cu melatonină în radioterapie este foarte limitată, iar rezultatele obținute sunt ambigue. În studiul nostru, melatonina în doză de 9 mg zilnic (3 mg la ora 14:00 și 6 mg cu 30 de minute înainte de culcare) a prevenit scăderea indusă de radiații a numărului de globule roșii, scăderea nivelului de hemoglobină și scăderea numărului absolut de limfocite la pacientele cu cancer endometrial în stadiul II-III care au primit un tratament standard de radioterapie. La pacientele cu cancer rectal și cancer de col uterin care au fost expuse la iradiere pelviană la o doză totală de 50,4 Gy, utilizarea melatoninei singure sau a melatoninei în combinație cu un alt hormon pineal, 5-metoxitriptamina, nu a limitat semnificativ dezvoltarea limfopeniei.

Efectul melatoninei asupra eficacității radioterapiei a fost, de asemenea, evaluat. Într-un studiu realizat de P. Lissoni și colab., care a inclus 30 de pacienți cu glioblastom multiform, cele mai bune rezultate au fost la pacienții care au primit radioterapie (60 Gy) în combinație cu melatonină (20 mg/zi) comparativ cu cei care au primit radioterapie singură. Supraviețuirea la un an cu utilizarea melatoninei a atins 6/14, în timp ce în grupul de control această cifră a fost de 1/16 (p < 0,05). Studiile lui P. Lissoni au stimulat efectuarea studiilor clinice de fază II RTOG, al căror scop a fost de a compara rezultatele iradierii cerebrale fracționate totale la o doză totală de 30 Gy (control retrospectiv) și iradierea cu aport concomitent de melatonină la pacienții cu tumori solide care metastazează la creier. Pacienții au fost randomizați pentru a primi melatonină (20 mg/zi) dimineața sau seara. În niciunul dintre grupuri, ratele de supraviețuire nu au diferit semnificativ față de controlul retrospectiv. Supraviețuirea medie în grupurile care au primit melatonină dimineața și seara a fost de 3,4 și, respectiv, 2,8 luni, în timp ce în grupul de control această cifră a fost de 4,1 luni. Autorii au sugerat că discrepanța dintre rezultatele lor și datele lui P. Lissoni se poate datora diferențelor în proprietățile biologice ale melatoninei utilizate, diferențelor individuale în absorbția medicamentului cu biodisponibilitate scăzută, precum și naturii neoptime a dozei selectate, ceea ce justifică necesitatea studierii relației doză-efect în cazul administrării orale a melatoninei.

Melatonina și chimioterapia

Chimioterapia, care provoacă efecte imunosupresoare și citotoxice, are un impact negativ asupra mecanismelor fiziologice de apărare antitumorală ale pacienților, provoacă leziuni anumitor organe și țesuturi sănătoase și înrăutățește calitatea vieții pacienților. Studiile clinice au arătat că melatonina previne sau slăbește dezvoltarea trombocitopeniei, mielosupresiei, neuropatiei, cașexiei, cardiotoxicității, stomatitei și asteniei induse de chimioterapie.

Administrarea de melatonină îmbunătățește, de asemenea, răspunsul tumoral și crește supraviețuirea la pacienții care primesc chimioterapie. Un efect pozitiv al administrării concomitente de melatonină (20 mg/zi înainte de culcare) și a medicamentului citostatic irinotecan (CPT-11) a fost observat într-un studiu efectuat pe 30 de pacienți cu carcinom colorectal metastatic cu progresie a bolii după tratamentul cu 5-fluorouracil (5-FU). Niciun pacient nu a obținut un răspuns tumoral complet, în timp ce răspunsuri parțiale au fost observate la 2/16 pacienți care au primit doar CPT-11 și la 5/14 pacienți care au primit CPT-11 și melatonină. Stabilizarea bolii a fost observată la 5/16 pacienți care au primit doar CPT-11 și la 7/14 pacienți care au primit melatonină suplimentară. Astfel, controlul bolii la pacienții a căror terapie a inclus melatonină a fost semnificativ mai mare decât cel observat în cazul tratamentului doar cu CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

Un studiu timpuriu realizat de P. Lissoni a observat că la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat care au luat melatonină (20 mg zilnic seara), cisplatină și etopozidă, rata de supraviețuire la un an a fost semnificativ mai mare în comparație cu acest indicator la pacienții care au primit doar chimioterapie. Un studiu ulterior a constatat că 6% dintre pacienții cu această boală care au primit un tratament similar au obținut o supraviețuire la 5 ani, în timp ce în grupul de pacienți care au primit doar chimioterapie, supraviețuirea nu a depășit 2 ani.

Un studiu randomizat realizat de P. Lissoni a demonstrat efectul pozitiv al administrării concomitente de melatonină (20 mg zilnic) asupra eficacității mai multor combinații chimioterapeutice la 250 de pacienți cu tumori solide avansate și stare clinică precară. Rata de supraviețuire la un an și regresia obiectivă a tumorii au fost semnificativ mai mari la pacienții care au primit chimioterapie și melatonină, comparativ cu cei care au primit chimioterapie singură.

Un studiu recent efectuat pe 150 de pacienți cu NSCLC metastatic a arătat că rata de răspuns tumoral a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu cisplatină și gemcitabină în combinație cu melatonină (20 mg/zi seara) comparativ cu pacienții care au primit chimioterapie singură (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Autorii au observat că pacienții cu credință spirituală au avut o rată obiectivă de regresie tumorală mai mare decât alți pacienți care au primit chimioterapie și tratament concomitent cu melatonină (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

Un studiu randomizat efectuat pe 370 de pacienți cu NSCLC metastatic și tumori gastrointestinale a evaluat efectele melatoninei (20 mg/zi, administrată oral, seara) asupra eficacității și toxicității mai multor combinații chimioterapeutice. Pacienții cu NSCLC au primit cisplatină și etopozidă sau cisplatină și gemcitabină. Pacienții cu cancer colorectal au primit oxaliplatină și 5-FU, sau CPT-11, sau 5-FU și folat (FA). Pacienții cu cancer gastric au primit cisplatină, epirubicină, 5-FU și FA, sau 5-FU și FA. Regresia tumorală generală și supraviețuirea la 2 ani au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați concomitent cu melatonină decât la pacienții care au primit doar combinațiile chimioterapeutice.

Într-un studiu care a implicat 100 de pacienți cu carcinom hepatocelular primar avansat inoperabil s-au observat rezultate îmbunătățite ale tratamentului cu melatonină. Pacienții au fost supuși chemoembolizării arteriale transcateter (TACE) singuri sau în combinație cu melatonină. Ratele de supraviețuire la 0,5, 1 și 2 ani în grupul TACE au fost de 82, 54 și respectiv 26%, în timp ce în grupul TACE și melatonină aceste rate au crescut la 100, 68 și respectiv 40%. Melatonina a fost asociată cu o rezecabilitate tumorală crescută. Rezecția în două etape a fost efectuată la 14% (7/50) dintre pacienți după TACE în combinație cu melatonină și doar la 4% (2/50) după TACE. La pacienții tratați cu TACE și melatonină, s-a observat o creștere a nivelurilor de IL-2, indicând contribuția funcției imunostimulatoare a melatoninei la creșterea răspunsului terapeutic la acest grup de pacienți.

Un răspuns tumoral crescut a fost observat și la pacienții cu melanom metastatic cu progresie a bolii după administrarea de dacarbazină și interferon-a. Melatonina a fost utilizată în combinație cu doze mici de IL-2 și cisplatină. Răspunsul tumoral obiectiv a fost observat la 31% (4/13) dintre pacienți. Stabilizarea bolii a fost observată la 5 pacienți.

Astfel, utilizarea melatoninei ajută la reducerea toxicității și la creșterea eficacității schemelor chimioterapeutice la pacienții cu diverse forme nozologice de boli oncologice.

Melatonina în îngrijirile paliative

Pacienții cu cancer avansat sunt caracterizați prin simptome multiple. Cele mai frecvente simptome sunt durerea, oboseala, slăbiciunea, anorexia, uscăciunea gurii, constipația și pierderea în greutate de peste 10%. Melatonina, care prezintă activități biologice precum anticahexică, antiastenic, trombopoietic, poate fi utilă în tratamentul paliativ al pacienților cu cancer.

Un studiu efectuat pe 1440 de pacienți cu tumori solide avansate a arătat că incidența cașexiei, asteniei, trombocitopeniei și limfocitopeniei a fost semnificativ mai mică la pacienții care au primit melatonină (20 mg/zi, oral, seara) și tratament de susținere, comparativ cu cei care au primit doar tratament de susținere.

Se crede că efectul benefic al melatoninei în cașexie poate fi mediat de efectul său asupra nivelurilor de citokine proinflamatorii implicate în dezvoltarea cașexiei. Un studiu efectuat pe 100 de pacienți cu tumori solide avansate a arătat că pierderea în greutate de peste 10% a fost semnificativ mai puțin frecventă la pacienții care au primit terapie de întreținere în combinație cu melatonină, comparativ cu cei care au primit terapie de întreținere singură. În același timp, nivelul factorului de necroză tumorală a fost semnificativ mai mic (p < 0,05) la pacienții care au primit melatonină.

Se consideră că melatonina, chiar și în absența eficacității antitumorale, are un beneficiu semnificativ în îmbunătățirea somnului la pacienții cu cancer. Pacientele cu cancer de sân care au primit melatonină timp de 4 luni după finalizarea tratamentului antitumoral au prezentat îmbunătățiri ale calității și duratei somnului în comparație cu cele care au primit placebo.

La pacienții cu cancer avansat care nu au răspuns la tratamentul anticancerigen standard anterior sau pentru care acest tratament a fost contraindicat, tratamentul cu melatonină a avut, de asemenea, un efect benefic asupra răspunsului tumoral și a supraviețuirii, așa cum au demonstrat rezultatele studiilor randomizate, controlate.

Într-un studiu efectuat pe 63 de pacienți cu NSCLC metastatic care a progresat sub chimioterapie de primă linie (cisplatină), tratamentul cu melatonină (10 mg/zi, administrată oral, la ora 19:00) a dus la stabilizarea bolii și la creșterea supraviețuirii la un an, comparativ cu terapia de întreținere singură. De asemenea, s-a observat o îmbunătățire a stării generale de sănătate în grupul tratat cu melatonină.

La pacienții cu metastaze cerebrale inoperabile din tumori solide, melatonina (20 mg/zi la ora 20:00) a crescut supraviețuirea la un an, supraviețuirea fără recidivă și supraviețuirea generală, comparativ cu pacienții care au primit terapie de întreținere cu steroizi și anticonvulsivante.

Rezultate pozitive au fost obținute în tratamentul pacienților cu melanom avansat cu melatonină. Într-un studiu de mici dimensiuni, efectuat pe 30 de pacienți cu melanom care au suferit intervenții chirurgicale pentru metastaze la ganglionii limfatici regionali, administrarea zilnică de melatonină (20 mg/zi, oral, seara) a dus la o creștere a supraviețuirii fără recidivă, comparativ cu grupul de control.

Pacienții cu tumori metastatice refractare, la care utilizarea melatoninei a dus la controlul bolii, au prezentat o scădere semnificativă statistic a numărului de celule T reglatoare imunosupresoare, normalizarea ritmului cortizolului și o scădere a secreției factorului de creștere endotelial vascular.

O creștere a eficacității tratamentului pacienților cu cancer avansat a fost observată prin utilizarea melatoninei în combinație cu IL-2. La acești pacienți, melatonina a potențat proprietățile imunostimulatoare ale IL-2, crescând numărul de limfocite T, celule NK, celule CD25+ și eozinofile. Melatonina a crescut semnificativ limfocitoza indusă de IL-2 la pacienții cu tumori solide metastatice. De asemenea, s-a raportat că melatonina este capabilă să contracareze efectul negativ al morfinei asupra eficacității clinice a IL-2. La pacienții cu carcinom renal avansat care primesc cronic morfină, utilizarea melatoninei a crescut eficacitatea antitumorală a imunoterapiei cu IL-2, crescând semnificativ supraviețuirea la 3 ani a pacienților. De asemenea, sunt furnizate informații cu privire la limitarea efectelor secundare ale melatoninei cauzate de utilizarea IL-2. La pacienții cu carcinom renal metastatic care au primit treizeci și trei de cure de 5 zile cu IL-2 la o doză de 3 milioane UI/m2 zilnic și MLT (10 mg/zi, oral, la ora 20:00), s-a observat o scădere a frecvenței episoadelor de hipotensiune arterială severă și simptome depresive comparativ cu pacienții care au primit doar IL-2. La pacienții cu tumori solide avansate cu trombocitopenie persistentă care au primit IL-2 împreună cu melatonină, normalizarea numărului de trombocite a fost observată în 70% din cazuri. În cazul tratamentului cu IL-2, s-a observat o scădere a numărului de trombocite, asociată cu distrugerea plachetelor periferice, din cauza activării sistemului macrofagic de către IL-2.

La pacienții cu tumori solide local avansate sau răspândite (excluzând melanomul și carcinomul renal), compararea IL-2 (3 milioane UI/zi la ora 20:00, 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) și IL-2 plus melatonină (40 mg zilnic la ora 20:00, începând cu 7 zile înainte de injecțiile cu IL-2) a evidențiat o regresie tumorală obiectivă mai mare la pacienții tratați cu IL-2 și melatonină decât la cei care au primit doar IL-2 (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Acest grup de pacienți a avut, de asemenea, o rată de supraviețuire la un an mai mare (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

O creștere a supraviețuirii la un an în cazul terapiei cu IL-2 (3 milioane UI/zi, 6 zile/săptămână timp de 4 săptămâni) și melatonină (40 mg/zi) comparativ cu supraviețuirea pacienților care au primit doar terapie de întreținere a fost observată la pacienții cu cancer colorectal metastatic care a progresat după tratamentul cu 5-FU și FC (9/25 față de 3/25, p < 0,05).

O comparație a rezultatelor terapiei care a inclus IL-2 (3 milioane UI/zi timp de 4 săptămâni) și melatonină (40 mg/zi) și a terapiei de întreținere a fost efectuată la 100 de pacienți cu tumori solide pentru care tratamentul antitumoral standard a fost contraindicat. Regresia parțială a tumorii a fost observată la 9/52 (17%) pacienți care au primit imunoterapie și la niciunul dintre pacienții care au primit terapie de întreținere. Cei tratați cu IL-2 și melatonină au avut, de asemenea, rate mai mari de supraviețuire la un an (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) și o stare generală îmbunătățită (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Un răspuns tumoral îmbunătățit și o supraviețuire crescută la 3 ani au fost demonstrate într-un studiu la scară largă care a inclus 846 de pacienți cu tumori solide metastatice (NSCLC sau tumori gastrointestinale) randomizați pentru a primi terapie de întreținere singură, terapie de întreținere și melatonină (20 mg/zi, oral seara) sau melatonină și IL-2 (3 milioane UI/zi subcutanat, 5 zile/săptămână timp de 4 săptămâni). Cele mai bune rezultate au fost observate în grupul care a primit melatonină și IL-2 împreună cu terapia de întreținere.

Rezultatele studiilor mici, nerandomizate, au demonstrat, de asemenea, eficacitatea melatoninei în combinație cu IL-2 la pacienții cu tumori maligne solide, hematologice și endocrine.

Efectele benefice ale melatoninei la pacienții cu cancer care au primit chimioterapie, radioterapie, terapie de susținere sau paliativă sunt confirmate de rezultatele meta-analizelor.

Astfel, o meta-analiză a 21 de studii clinice privind eficacitatea tratamentului cu melatonină la pacienții cu tumori solide a arătat o reducere a riscului relativ (RR) al mortalității la un an cu o medie de 37%. S-a observat o îmbunătățire a efectului în raport cu răspunsurile tumorale complete și parțiale, precum și cu stabilizarea bolii. RR-urile au fost de 2,33 (interval de încredere 95% (IC) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) și, respectiv, 1,51 (1,08-2,12). Analiza rezultatelor tratamentului în care utilizarea melatoninei a fost combinată cu chimioterapia a arătat o scădere a mortalității la un an (RR = 0,60; IC 95% = 0,54-0,67) și o creștere a numărului de răspunsuri complete și parțiale și a stabilizării bolii. OR-urile cumulate au fost 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) și respectiv 1,15 (1,00–1,33).

Rezumând rezultatele pozitive prezentate privind utilizarea melatoninei singure și în combinație cu IL-2 în practica tratării pacienților cu cancer, este necesar să se menționeze importanța studiilor suplimentare privind tulburările neuroendocrine și imune implicate în controlul creșterii neoplazice, pentru dezvoltarea de noi strategii combinate utilizând un compus polifuncțional precum melatonina, precum și alți hormoni pineali, a căror activitate biologică a fost mult mai puțin studiată.

Doctor în medicină PP Sorochan, IS Gromakova, doctor în medicină NE Prokhach, doctor în biologie IA Gromakova, MO Ivanenko. Utilizarea melatoninei în practica oncologică // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012