Utilizarea melatoninei în practica cancerului

Melatonina, un hormon al glandei pineale, are efecte puternice antioxidante, imunomodulatoare și detoxifiante. Studiile din ultimele decenii indică faptul că melatonina este inerentă numeroaselor proprietăți oncostatice. Melatonina este implicată în modularea ciclului celular, inducerea apoptozei, stimularea diferențierii celulare, suprimarea metastazelor. Hormonul efecte inhibitoare marcate împotriva activității telomerazei, transportul de acid linoleic, producerea acidului gidroksioktadekadienovoy precursorul metabolitului 1,3-mitogenic factorilor de creștere a tumorii. Efectul inhibitor al melatoninei asupra angiogenezei tumorale este mediată de supresia expresiei factorului de creștere vascular endotelial, factorul angiogen cel mai activ. Suprimarea inițierii și creșterii tumorilor hormonale dependente de MLT se consideră a fi mediată de o scădere a expresiei receptorilor de estrogen și a activității aromatazei. Activitatea crescută a celulelor natural killer, care îmbunătățește supravegherea imunologice și stimularea producției de citokine (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) este de asemenea implicat în acțiunea hormonului onkostaticheskoe clar. Studiile clinice sugerează limitarea efectelor secundare ale tratamentului antitumoral și îmbunătățirea supraviețuirii cu melatonină la pacienții cu cancer. Scopul acestei revizuiri a fost de a analiza experiența utilizării melatoninei la pacienții cu cancer care au primit tratament radiologic, chimioterapeutic sau paliativ și de susținere.

Melatonina și radioterapia

Este bine cunoscut faptul că majoritatea tumorilor umane slab oxigenat din cauza limitărilor de perfuzie de sânge și de difuzie în tumori, anomalii structurale și funcționale semnificative ale microcirculației și intratumoral anemiei la pacienții cu cancer. Anemia se poate dezvolta atât ca urmare a procesului oncologic, cât și sub influența terapiei cu chemo- și radioterapie. Ei notează importanța prevenirii anemiei la pacienții cu cancer în timpul radioterapiei. Anemia, ceea ce atrage după sine hipoxie duce la o scădere a supraviețuirii și limita de control de ansamblu și de boală locoregional în diverse tumori, deoarece aceasta poate reduce sensibilitatea celulelor tumorale la radioterapie și chimioterapie. Melatonina poate avea un efect benefic în cazul pacienților cu anemie. Efectul de normalizare al dozei scăzute de melatonină asupra nivelului de eritrocite a fost observat la persoanele sănătoase, cu cea mai pronunțată creștere a numărului de celule roșii din sângele observat cu cel mai scăzut conținut inițial. În plus, melatonina prezintă un efect antiserotonergic, care se exprimă prin limitarea inhibării fluxului sanguin de către serotonină. Aceasta poate duce la creșterea fluxului sanguin și la recuperarea microcirculației compromise în micro-mediul tumoral. Îmbunătățirea fluxului de sânge către tumoare cu acțiunea melatoninei ar trebui să ajute la depășirea rezistenței radiologice și la creșterea moarței induse de radiații a celulelor tumorale.

Experiența utilizării clinice a melatoninei în radioterapie este foarte limitată, iar rezultatele sunt ambigue. In studiul nostru, utilizarea melatonina într-o doză zilnică de 9 mg (3 mg la ora 14:00 și 6 mg pe 30 minute înainte de somn) a împiedicat reducerea iradierii indusă a numărului de eritrocite, nivelurile hemoglobinei scad și de a reduce numărul absolut de limfocite la pacientii cu cancer al corpului uterin stadiul II-III care au primit un curs standard de radioterapie. La pacienții cu cancer rectal si cancerul de col uterin, care au fost iradiate zona pelviană într-o doză totală de 50,4 Gy, folosind doar melatonină sau melatonină în combinație cu un alt hormon pineală, 5-metoxitriptamină, nu se restrânge în mod semnificativ dezvoltarea limfopenie.

Efectul melatoninei asupra eficacității radioterapiei a fost, de asemenea, evaluat. Studiul P. Lissoni și colab., Care a inclus 30 de pacienți cu glioblastom multiform, cele mai bune rezultate au fost la pacienții care au primit radioterapie (60 Gy) în combinație cu melatonină (20 mg / zi), comparativ cu cei care au primit doar radioterapie. Rata anuală de supraviețuire cu melatonina a fost de 6/14, în timp ce în grupul de control aceasta era de 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulata de cercetare studiile clinice de faza a doua RTOG, al cărui scop a fost de a compara rezultatele iradierii fracțională total al creierului într-o doză totală de 30 Gy (control retroactiv) și cu iradiere concomitentă a lua melatonina la pacienții cu tumori solide metastazice la creier. Pacienții au fost randomizați să primească melatonină (20 mg / zi) dimineața sau seara. În nici un grup, rata de supraviețuire a fost semnificativ diferită de cea a controlului retrospectiv. Valoarea mediana a supravietuirii in grupurile tratate cu melatonină în dimineața și seara, a fost de 3,4 și 2,8 luni, respectiv, în timp ce în control, cifra a fost de 4,1 luni. Autorii au speculat că diferența dintre rezultatele lor cu datele P. Lissoni se poate datora diferențelor în proprietățile biologice utilizate diferențele individuale ale melatoninei de absorbție a medicamentului având biodisponibilitate scăzută și doza nu-selectată, ceea ce justifică necesitatea de a studia doza - efectul prin administrarea orala de melatonina.

Melatonina și chimioterapia

Chimioterapia, provocând un efect imunosupresor și citotoxic are un impact negativ asupra mecanismelor de apărare împotriva cancerului fiziologice ale pacienților, este timpul tensiune cauzează aceste sau alte organe și țesuturi sănătoase, degradează calitatea vieții pacienților. Studiile clinice au arătat că previne melatonina sau reduce dezvoltarea trombocitopeniei induse de chimioterapie, mielosupresie, neuropatie, cașexie, cardiotoxicitate, stomatită, oboseală].

Utilizarea melatoninei contribuie, de asemenea, la ameliorarea răspunsului tumoral și îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cărora li se administrează chimioterapie. Efectul pozitiv al administrării simultane de melatonină (20 mg / zi la culcare) si un medicament citostatic irinotecan (CPT-11) a menționat într-un studiu care a implicat 30 de pacienți cu carcinom colorectal metastatic cu progresia bolii după tratamentul cu 5-fluorouracil (5-FU). Răspuns tumoral complet a fost observată în oricare dintre pacienți, în timp ce răspuns parțial a fost observată la 2/16 pacienți tratați cu CPT-11, și la 5/14 pacienți tratați cu CPT-11 si melatonina. Stabilizarea bolii a fost observată la 5/16 pacienți cărora li sa administrat doar CPT-11 și la 7/14 pacienți care au primit melatonină suplimentară. Astfel, controlul bolii la pacientii in terapie, care a fost inserat melatonina au fost semnificativ mai mari decât cele observate numai în tratamentul CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p <0,05)].

In P. Lissoni mai devreme studiu a indicat faptul ca pacientii cu cancer avansat non-pulmonar cu celule mici (NSCLC) care au primit melatonină (20 mg pe zi seara), cisplatină și etopozid, valoarea anuală a fost de supraviețuire semnificativ mai mare comparativ cu indicatorul la pacienții tratați numai chimioterapie. Intr-un studiu mai recent a constatat ca 6% dintre pacienții din acest Nosologie care primesc tratament similar, a ajuns la o rată de supraviețuire de 5 ani, în timp ce în grupul de pacienți care au fost numai pe chimioterapie, rata de supraviețuire nu a depășit doi ani.

Într-un studiu randomizat P. Lissoni demonstrat un efect pozitiv al utilizării concomitente a melatoninei (20 mg pe zi) asupra eficienței mai multor combinații chimioterapice la 250 de pacienți cu tumori solide avansate care au starea clinică slabă. Mărimea supraviețuirii de un an și magnitudinea obiectivă a regresiei tumorale au fost semnificativ mai mari la pacienții cărora li sa administrat chimioterapie și melatonină, comparativ cu cei care au primit numai chimioterapie.

Într-un studiu recent, care implica 150 de pacienti cu NSCLC metastatic, se arată că gradul de răspuns tumoral a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu cisplatină și gemcitabină în asociere cu melatonină (20 mg / zi seara), in comparatie cu pacientii care au primit doar chimioterapie ( 21/50 versus 24/100, p <0,001). Autorii au observat că pacienții care au credință spirituală (credință spirituală), valoarea de regresie a tumorii obiectiv a fost mai mare decât cea a altor pacienți care au primit chimioterapie și tratament concomitent cu melatonină (15/42 vs 6/8, p <0,01).

Într-un studiu clinic randomizat care implica 370 de pacienti cu NSCLC si tumori metastatice ale tractului gastrointestinal a fost estimat efectul de melatonină (20 mg / zi, per os, zilnic seara) privind eficacitatea si toxicitatea mai multe combinații chimioterapice. Pacienții cu NSCLC au primit cisplatină și etopozidă sau cisplatină și gemcitabină. Pacienții cu cancer colorectal au primit oxaliplatină și 5-FU sau CPT-11 sau 5-FU și folat (FC). Pacienții cu cancer de stomac au primit cisplatină, epirubicină, 5-FU și FC sau 5-FU și FC. Cantitatea totală de regresie a tumorii și valoarea ratei de supraviețuire 2 ani la pacienții cu tratament concomitent cu melatonina au fost semnificativ mai mari decât la pacienții care au primit numai combinații de medicamente chimioterapice.

Îmbunătățirea rezultatelor tratamentului cu melatonină a fost observată într-un studiu care a inclus 100 de pacienți cu carcinom hepatocelular primar primar inoperabil. Pacienților li s-a administrat doar chemoembolizarea arterială transcatheterială (TACHE) sau l-au combinat cu melatonină. Valori de 0,5; Rata de supraviețuire 1 și 2 ani, în grupul tratat cu TACE, au fost 82, 54 și respectiv 26%, în timp ce în grupul care a primit melatonină și TACE, acești indici au crescut la 100, 68 și respectiv 40%. În cazul melatoninei, a fost observată o selectivitate crescută a tumorii. Rezecția în două etape a fost efectuată de 14% (7/50) dintre pacienți după TACHE în asociere cu melatonină și numai 4% (2/50) după TACEC. Pacienții tratați cu TACE și melatonina, sa observat creșterea nivelurilor de IL-2, indicând contribuția funcției imunostimulatoare a melatoninei într-o creștere a răspunsului terapeutic la acest grup de pacienți.

O creștere a răspunsului tumoral sa observat, de asemenea, la pacienții cu melanom metastatic cu progresia bolii după administrarea dacarbazinei și interferonului-a. Melatonina a fost utilizată în asociere cu doze mici de IL-2 și cisplatină. Un răspuns tumoral obiectiv a fost observat la 31% (4/13) pacienți. Stabilizarea bolii a fost observată la 5 pacienți.

Astfel, utilizarea melatoninei ajută la reducerea toxicității și creșterea eficienței regimurilor chimioterapeutice la pacienții cu diferite forme nosologice de cancer.

Melatonina pentru tratamentul paliativ

Pacienții cu cancer avansat sunt caracterizați prin simptome multisimptomatice. Cele mai frecvente simptome sunt durerea, oboseala, slăbiciunea, anorexia, uscăciunea gurii, constipația și pierderea în greutate de peste 10%. Melatonina, care prezintă astfel de activități biologice ca anti-cancer, anti-astenic, trombopoietic, poate fi utilă în tratamentul paliativ al pacienților cu cancer.

Intr-un studiu de 1440 pacienți cu tumori solide avansate, arată că frecvența de cașexie, astenie, trombocitopenie și limfocitopenia semnificativ mai mică la pacienții tratați cu melatonină (20 mg / zi oral în întuneric) și tratament de susținere decât cei care au primit doar un tratament de susținere .

Se crede că efectul pozitiv al melatoninei în cașexie poate fi mediat de efectul său asupra nivelurilor citokinelor proinflamatorii implicate în dezvoltarea cașexiei. Intr-un studiu de 100 de pacienți cu tumori solide avansate, se arată că pierderea mai mult de 10% din greutate observate mult mai puțin frecvent la pacienții care au primit terapie de întreținere în asociere cu melatonina, comparativ cu cei care au primit doar tratament de susținere. Conținutul factorului de necroză tumorală a fost semnificativ mai mic (p <0,05) la pacienții care au primit melatonină.

Se crede că melatonina, chiar și în absența eficacității antitumorale, poate avea un beneficiu semnificativ, îmbunătățind somnul pacienților cu cancer. La pacienții cu cancer mamar care au primit melatonină timp de 4 luni după terminarea tratamentului antitumoral, sa observat o îmbunătățire a calității și a duratei somnului comparativ cu cei cărora li sa administrat placebo.

Pacienții cu cancer avansat nu răspund la tratamentul anti-tumoral standard, precedat, sau cei care au avut acest tratament este contraindicat, utilizarea de melatonina are de asemenea un efect benefic în ceea ce privește răspunsul tumoral și supraviețuirea, după cum reiese din rezultatele studiilor randomizate controlate.

Intr-un studiu de 63 de pacienti cu NSCLC metastatic progresează pe fondul chimioterapiei de prima linie (cisplatin), tratamentul cu melatonină (10 mg / zi oral la ora 19:00) a dus la stabilizarea bolii si supravietuirea creste anual, comparativ cu perioada marcata numai terapie de întreținere. De asemenea, a existat o îmbunătățire a stării generale în grupul de pacienți care au primit melatonină.

Pacienții cu tumori solide metastazice inoperabil în utilizarea creierului melatoninei (20 mg / zi la ora 20:00), a crescut un an, boala si supravietuirea globala in comparatie cu pacientii tratati cu steroizi si terapie de intretinere anticonvulsivantă.

Rezultatele pozitive au fost obținute cu tratamentul cu melatonină la pacienții cu melanom avansat. Într-un mic studiu care implica 30 de pacienți cu melanom care au avut o interventie chirurgicala pentru metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali, utilizarea zilnică a melatoninei (20 mg / zi oral seara) a dus la o creștere a supraviețuirii fără boală comparativ cu martorul.

Pacienții cu tumori metastatice netratabile în care utilizarea melatoninei a dus la controlul bolii, au avut o reducere semnificativă statistic a numărului de celule T de reglementare imunosupresive, normalizarea ritmului hidrocortizonului, secreția scăzută a factorului de creștere endotelial vascular.

O creștere a eficacității tratamentului pacienților cu cancer avansat a fost observată cu melatonina în combinație cu IL-2. La acești pacienți, melatonina potențează proprietățile imunostimulatoare ale IL-2, prin creșterea numărului de limfocite T, celule NK, SV25 + celule și eozinofile. Melatonina a crescut semnificativ limfocitoza indusă de IL-2 la pacienții cu tumori solide metastatice. Este, de asemenea, raportat că melatonina este capabilă să contracareze efectul negativ al morfinei asupra eficacității clinice a IL-2. La pacienții cu carcinom cu celule renale avansat, tratați cronic cu morfină, utilizarea melatonina a crescut eficacitatea antitumorală a imunoterapiei, IL-2, crescând semnificativ supraviețuirea 3 ani de pacienți. Există, de asemenea, informații privind limitarea efectelor secundare ale melatoninei cauzate de utilizarea IL-2. Pacienții cu cancer renal metastatic care au primit treizeci curs de trei 5 zile de IL-2 într-o doză de 3 milioane UI / m2 zilnic și mlt (10 mg / zi oral la ora 20:00), marcată scăderea frecvenței episoadelor de hipotensiune arterială și simptome depresive severe comparativ la pacienții cărora li sa administrat numai IL-2. Pacienții cu tumori solide comune cu trombocitopenie persistentă care au primit IL-2 împreună cu melatonina în 70% din cazuri au observat o normalizare a numărului de trombocite. În tratamentul numai cu IL-2, a fost observată o scădere a numărului de trombocite asociate cu distrugerea trombocitelor periferice datorită activării sistemului macrofag IL-2.

Pacienții cu tumori avansate local sau comune solide (cu exceptia melanomul si cancerul renal) care compară rezultatele tratamentului cu IL-2 (3 milioane UI / zi la ora 20:00, 6 zile / săptămână timp de 4 săptămâni) și IL-2 în combinație cu melatonina (40 mg pe zi, la ora 20:00, începând cu 7 zile înainte de injectarea de IL-2) au prezentat o regresie a tumorii obiectiv mai mare la pacienții tratați cu IL-2 și melatonina, comparativ cu cei care au primit numai IL-2 (11/41 la 1 / 39, p <0,001). În același grup de pacienți, sa observat o supraviețuire anuală mai mare (19/41 față de 6/39, p <0,05).

Creșterea terapiei anuale de supravietuire IL-2 (3 milioane UI / zi, 6 zile / săptămână timp de 4 săptămâni) și melatonină (40 mg / zi), comparativ cu supravietuirea la pacientii care au primit doar terapia de susținere, a fost observat la pacienții cu cancer colorectal metastatic, au progresat după tratamentul cu 5-FU și PK (9/25 versus 3/25, p <0,05).

Compararea rezultatelor terapiei, care a inclus interleukina-2 (3 milioane UI / zi timp de 4 săptămâni) și melatonină (40 mg / zi) și terapia de întreținere a fost efectuat la 100 de pacienți cu tumori solide, care a fost contraindicata tratamentul standard antitumorale. Regresia parțială a tumorii a fost observată la 9/52 (17%) dintre pacienții care au primit imunoterapie și nu la un pacient care a primit tratament de susținere. In IL-2 tratate și melatonina au fost observate, de asemenea, rate mai mari de supravietuire anuale (21/52 vs. 5/48, p <0,005), și îmbunătățirea stării generale (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

Răspuns tumoral îmbunătățit și creșterea ratei de supraviețuire de 3 ani este stabilit la un proces la scara larga care implica 846 de pacienți cu tumori solide metastazice (NSCLC sau tumoră a tractului gastro-intestinal) randomizate pentru a primi doar tratament de susținere, terapia de susținere, și melatonină (20 mg / zi, oral timp de seară) sau melatonină și IL-2 (3 milioane UI / zi subcutanat, 5 zile / săptămână timp de 4 săptămâni). Cele mai bune rezultate au fost observate în grupul care primea împreună cu terapia de întreținere melatonină și IL-2.

Rezultatele unor studii mici, ne-randomizate, au arătat, de asemenea, eficacitatea melatoninei în combinație cu IL-2 la pacienții cu malignități solide, hematologice și endocrine.

Efectele pozitive ale melatoninei la pacienții cu cancer care au primit terapie chimică, radiologică, de susținere sau paliativă sunt confirmate de rezultatele meta-analizelor.

Astfel, o meta-analiză a 21 studii clinice privind eficacitatea tratamentului melatoninei la pacienții cu tumori solide au aratat o scadere a riscului relativ (RR) a mortalității anuale în medie cu 37%. Îmbunătățirea efectului a fost observată în ceea ce privește răspunsurile tumorale complete și parțiale, precum și stabilizarea bolii. ORS au fost 2,33 (interval de încredere 95% (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) și respectiv 1,51 (1,08-2,12). Analiza rezultatelor tratamentului, în care utilizarea de melatonina combinate cu chimioterapie, au arătat o scădere a ratei anuale de deces (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) și creșterea numărului de răspuns complet și parțial și boala stabila. PR-urile generalizate au fost 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) și 1,15 (1,00-1,33), respectiv.

Generalizând rezultatele pozitive prezentate ale utilizării ca melatonina, în combinație cu IL-2 în practica tratamentul pacienților cu cancer, este necesar de menționat importanța studiilor în continuare neuroendocrine și tulburări imune sunt implicate în controlul creșterii neoplazice, pentru dezvoltarea de noi strategii combinate folosind un astfel de compus polifuncțional ca melatonina și, de asemenea, alți hormoni pineali, a căror activitate biologică a fost studiată mult mai puțin.

Kandy. med. Știința Sorochany P., J. C. Gromakova, dr. med. Știința N. E. Reclamantul, candidat. Biol. Știința Gromakova IA, MO Yvanenko. Prymeneye melatonină in practica onkolohycheskoy // International Journal of Medical - №3 - 2012