Unitatea patofiziologică a dezvoltării osteoporozei și a arteriosclerozei vaselor de sânge

În structura mortalității în țările dezvoltate, rolul de lider aparține bolilor sistemului circulator. Bolile cardiovasculare (hipertensiunea arterială, boala ischemică a inimii, infarctul miocardic), bazate pe ateroscleroză, sunt numite pe bună dreptate epidemia secolului XXI.

. Potrivit OMS, numărul de decese va crește la 20 de milioane, în același timp, una dintre principalele cauze de insuficienta functionala si de invaliditate la populația adultă este osteoporoza (OP) în lume pentru anul de boli cardiovasculare ucide mai mult de 17 de milioane de oameni și până în 2015 - cea mai cunoscută și adesea apărută în boala globală a sistemului osos, cu prevalență asociată vârstei. Osteoporoza este o boală poligenică multifactorială a scheletului, care este cea mai comună formă de osteopatie metabolică. Boala este caracterizată prin pierderea de masă osoasă, prin încălcarea microarchitectonics lor (distrugerea trabecular), rezistență redusă și un risc crescut de fracturi.

Ea fracturi, dintre care cele mai severe - fracturi ale colului femural și raza în treimea inferioară a antebrațului, - să definească semnificația medicală și medico-sociale a bolii, inclusiv creșterea mortalității și a pierderii economice semnificative asociate. Particularitatea osteoporozei constă în faptul că această boală afectează mai ales persoanele în vârstă și persoanele senile. O creștere semnificativă a incidenței osteoporozei, observată începând cu a doua jumătate a secolului XX., Reflectă în mod natural schimbările demografice care au loc în cadrul populației și îmbătrânirea populației au loc în toate țările industriale. Numeroase studii epidemiologice, efectuate recent în lume și în Europa, indică o corelație pozitivă între bolile cardiovasculare și patologiile sistemului osos. În același timp, mulți autori asociază osteoporoza cu progresia aterosclerozei, incluzând calcificarea pereților vaselor. La femeile cu rata de creștere a fracturilor osteoporotice observată de calcifiere a aortei și a arterelor coronare, a cărei expresie se corelează cu scăderea densității minerale osoase (DMO).

Studiile S. O. Song și colab. Asocierea dintre reducerea DMO a coloanei vertebrale și femurul proximal și creșterea calciului în arterele coronare, conform tomografie computerizata cu fascicul de electroni. M. Naves și colab. Ei au descoperit ca la femeile cu osteoporoză postmenopauză scădere a DMO la deviația standard a masei osoase de vârf este asociat cu un risc crescut de mortalitate totală cu 43% si moartea prematura de boli cardiovasculare. Alte studii au constatat, de asemenea, ca pacientii cu scaderea DMO este mai frecvent observată o creștere a concentrației lipidelor în sânge se dezvoltă o ateroscleroză coronariană mai severă, riscul de accident vascular cerebral si atac de cord creste semnificativ. Aceste date sugerează că creșterea frecvenței osteoporozei, calcificării ectopice și aterosclerozei la aceiași pacienți are o bază patogenetică comună. Conceptul că bolile cardiovasculare și osteoporoza sunt legate prin markeri care afectează simultan celulele osoase și vasculare au fost confirmate în studii experimentale ample.

Candidat pentru rolul jetonului este o proteină osteoprotegerin recent identificat (OPG), aparținând familiei receptorului factorului de necroză tumorală și aparține sistemului RANKL-RANK-OPG-citokine.

[1], [2]

Remodelarea osului și rolul sistemului rankl-rank-opg

Osteoporoza - o boala care se bazează pe procese de tulburări ale oaselor de remodelare, cu o creștere a resorbției osoase și scăderea de fuziune osoasă. Ambele procesul de formare a osului sunt strâns legate și sunt rezultatul osteoblastelor celulare interacțiuni (OB) și osteoclaste (OC), care provin din precursori ai diferitelor linii celulare osteoblastelor - de celule stem mezenchimale, osteoclaste - din celulele măduvei osoase monocit-macrofag. Celulele mononucleare implicate in formarea osoasa si de mineralizare a celulelor matricei osoase - osteoblaste. Osteoblastele joacă un rol fundamental în modularea remodelării și reglarea activității metabolice a altor celule osoase osoase. Ele secreta o varietate de substanțe biologic active prin care afectează procesul de maturizare celulare - predecesorul osteoclastelor, transformând-o în celule multinucleate mari capabile de a fi implicat în resorbția osoasă, adică resorbția osoasă, care acționează numai asupra osului mineralizat, fără a schimba matricea reală a osului .. .

Maturarea și diferențierea osteoblastelor se realizează sub influența diferiților factori specifici care afectează procesul de pro-transcripțional cel mai important, care este proteina Cbfal (ulei factor de legare la miez, de asemenea, cunoscut sub numele de legat pipernicitule factorul de transcripție 2; Runx2). Șoarecii cu eșec / Runx2 Cbfal există o încetinire semnificativă a procesului de formare a oaselor, nu pot fi urmărite maturarea celulelor ON. In contrast, administrarea de animal recombinant Cbfal determină exprimarea genelor în celulele neosteogennyh osteoblaste inerente. Rolul semnificativ efectuat Cbfal / Runx2 în diferențierea și maturarea osteoblastelor este evidentă în capacitatea proteinei de a reglementa functia de multe gene implicate în sinteza proteinelor osoase: colagen de tip 1, osteopontin (OPN), osteocalcina și sialoproteinei. Creșterea și capacitatea funcțională DESPRE influența ca paracrin și / sau factori autocrină care reglementează activitatea proceselor de transcriere intranucleari, sinteza OPN și osteocalcinei. Acestea includ un număr de factori de creștere celulară, modulatori ai citokinelor, substanțe hormonale biologic active. Presupunerea că activarea și reglementarea remodelare osoasă este o consecință a interacțiunii osteoblastelor și osteoclastelor, a fost confirmat în numeroase lucrări de cercetare. Progrese semnificative în înțelegerea proceselor de remodelare osoasă a fost realizat cu deschiderea RANKL-RANK-OPG-sistem de citokine, care joacă un rol cheie în formarea, diferențierea și activitatea osteoclastelor. Deschiderea acestui sistem a fost piatra de temelie pentru intelegerea patogeneza osteoporozei, reglarea osteoclastogenezei și resorbția osoasă, precum și alte procese implicate în remodelarea osoasă locală. Reglementarea osteoclastogenesis efectuat în principal prin două citokine: ligand receptor - activator al factorului nuclear kappa B (RANKL), și OPG pe un factor de stimulare a coloniei de fond permisiva acțiune de macrofage (M-CSF).

RANKL - o glicoproteină produsă de celulele seria osteoblastice, limfocitele T activate, care aparține liganzii superfamiliei factorului de necroză tumorală (TNF) este principalul stimul maturizarea osteoclastelor. Bazele moleculare ale interacțiunilor intercelulare care implică RANKL-RANK-OPG-sistem poate fi reprezentat după cum urmează: RANKL, exprimat pe suprafața osteoblastelor, este asociat cu RANK-receptor situat pe membranele celulare - precursori OK, și induce procesul de diferential tsirovki și activarea osteoclastelor. În același timp, celulele stem din măduva osoasă și M-CSF cu eliberare OB. Acest factor de creștere polipeptidic care interacționează cu receptorul său transmembranar cu afinitate crescută (c-fms), activează tirozin kinaza intracelular prin stimularea proliferării și diferențierii celulelor - precursorul osteoclast. Activitatea proliferativă a M-CSF crește semnificativ atunci când este expus la ACTIVAT hormon paratiroidian, vitamina D3, interleukină 1 (IL-1), TNF și, invers, scade sub influența estrogenilor și OPG. Estrogenii interactioneaza cu receptorii intracelulari ON, crește proliferarea și activitatea funcțională a celulei, la scăderea funcției osteoclastelor, în același timp, stimularea producerii de OPG de osteoblaste. OPG - receptor solubil pentru RANKL, sintetizat și eliberat de către celulele osteoblaste și celule stromale, celule endoteliale vasculare și B-limfocite. OPG acționează ca un receptor capcană endogen pentru RANKL, blocând interacțiunea acestuia cu propriul său receptor (RANK) și astfel inhibă formarea celulelor osteoclaste mature multinucleate, perturbarea procesului de osteoclastogenesis și scăderea activității resorbției osoase. RANKL sintetizat și eliberat de celulele OB este un factor specific necesar pentru dezvoltarea și funcționarea OK. RANKL interacționează cu tropism la acesta RANK receptor pe membrana celulelor - predecesor OK (precursor comun pentru osteoclaste și monocite / macrofage), rezultând într-o cascadă intracelular genomice trans formațiuni. Acționează RANK asupra factorului nuclear kappa B (NF-kB) prin proteina TRAF6 cuplat receptor care activează și translokiruet NF-kB din citoplasmă la nucleu.

Acumularea activat NF-kB NFATcl crește expresia proteinei, care este de declanșare specific care inițiază procesul de transcriere a genelor intracelulare procesului de formare a osteoclastogenezei. Osteoclastelor diferențiată ia o anumită poziție pe suprafața osului și dezvoltă citoscheletului de specialitate, ceea ce îi permite să creeze o micromediul cavitate resorbția izolată între osteoclaste și oase. Se formează membrană OK cu care se confruntă în cavitatea celulei, formează o pluralitate de pliuri, capătă o formă ondulată, care crește foarte mult suprafața resorbit. Micromediul cavității create de resorbție este acidificat prin pomparea electrogenă a protonilor în ea. PH-ul intracelular OK este menținut cu participarea anhidrazei carbonice II prin schimbarea ionilor HCO3 / Cl prin membrana antiresorbtivă a celulei. Canale clor ionizate ale membranei resorbtiva ondulat anionic penetrează resorbția microcavitate, rezultând un pH în cavitatea atinge valori de 4,2-4,5. Mediul acid asigură condiții pentru mobilizarea fazei minerale osoase, și generează condițiile optime pentru degradarea matricei organice a osului cu enzimă catepsina K sintetizat și eliberat în resorbția orală „vezicule acide“ OK. Creșterea expresiei RANKL conduce direct la activarea resorbției osoase și la scăderea DMO a scheletului. Introducere D-kombinantnogo RANKL până la sfârșitul primei zile a dus la dezvoltarea de hipercalcemie, și până la sfârșitul celei de a treia - o pierdere semnificativă a masei osoase și scăderea DMO. Echilibrul dintre RANKL și OPG determină de fapt cantitatea de os resorbit și gradul de modificare a DMO. In experimentele pe animale a arătat că supraexpresia OPG la șoareci conduce la o creștere a masei osoase și osteopetroza caracterizată prin reducerea cantității și activitatea osteoclastelor. Dimpotrivă, atunci când opriți gena OPG observată scăderea DMO, o creștere semnificativă a numărului de osteoclaste mature, polinucleare, pierderea de masa osoasa si aparitia fracturilor vertebrale spontane.

Administrarea subcutanată la șoareci de OPG recombinant la o doză de 4 mg / kg / zi în timpul săptămânii a restabilit MIC. In modelul artritei adjuvante la șobolan care administrează OPG (2,5 și 10 mg / kg / zi) timp de 9 zile, în etapa inițială a funcției procesului patologic RANKL blocat și prevenit pierderea masei osoase și cartilaj. Experimentele efectuate indică faptul că funcția OPG constă în principal în reducerea sau "înlăturarea" semnificativă a efectelor cauzate de RANKL. Acum a devenit evident faptul că menținerea relației dintre RANKL și OPG este o condiție importantă pentru menținerea unui echilibru între resorbție și formarea osoasă. Conjugarea acestor două procese, concentrațiile relative ale RANKL și OPG în țesutul osos determină determinanții principali ai masei și rezistenței osoase. De la deschiderea sistemului RANKL-RAMK-OPG ca modul final de formare și de diferențiere a osteoclastelor de mulți cercetători au confirmat rolul de lider al mecanismelor celulare și moleculare ale patogeneza osteoporozei.

Rolul sistemului rankl-rank-opg-cytokine în procesul vasodilatării vaselor

Ipoteza că un total de osteoporoza si ateroscleroza, baza patogenetic, o anumită similitudine între mecanismele osteoporozei și calcifiere vasculare este confirmat de numeroase observații clinice și experimentale. Sa demonstrat că țesuturile osoase și vasculare au multe proprietăți identice atât la nivelul celular cât și la cel molecular. Oase si maduva osoasa contine celule endoteliale si preosteoblasts osteoclaste - monocite derivate, toate acestea sunt, de asemenea, componente ale populațiilor de celule normale ale peretelui vascular. Ca tesutul osos si peretele vascular arterial, în condițiile de proces aterosclerotice cuprind OPN, osteocalcina, proteina morfogenetică osoasă, matrice Gla-proteine, colagen de tip I, precum și vezicule matriceale. În patogeneza aterosclerozei și OP sunt implicate în diferențierea monocitelor la macrofage cu citoplasmă spumoasă într-un perete de vas și în osteoclaste în oase. În peretele vascular există elemente celulare care se diferențiază în osteoblaste în concordanță cu etapele de formare a osului OM, producând o componentă minerală a osului.

Fundamental important este faptul că sistemul de RANKL-RANK-OPG-citokine, inițierea osteoclastogenesis și osului osteoblasto-, inclusiv induce diferențierea osteoblastelor și OK, iar procesul de mineralizare a peretelui vasului. Printre componentele acestui sistem, indicând în mod direct existența relației dintre osteoporoză și ateroscleroză, OPG atrage cea mai mare atenție a cercetătorilor. Este cunoscut faptul că OPG este exprimat nu numai celulele din țesutul osos, dar celulele sistemului cardiovascular: myocardiocytes, celulele musculare netede ale arterelor și venelor, celulele endoteliale vasculare. OPG este un modulator al kaltsfikatsii vascular, care a fost confirmat în activitatea experimentală Mogopu S. și colab., Efectuat pe șoareci și la animalele intacte cu alterarea / absența expresiei genei oferă OPG. Se constata ca la soareci, cu afectarea capacității de a sintetiza OPG (OPG - / -), în contrast cu grupul de control al animalelor observate proces de activare a arterei calcificare în conjuncție cu dezvoltarea osteoporozei și fracturi multiple. În contrast, administrarea la animale cu exprimare insuficientă a OPG a unei gene care sintetizează aceasta a promovat inhibarea atât a resorbției osoase, cât și a calcifierii vaselor.

Inflamatia joaca un rol-cheie în toate etapele aterosclerozei, însoțită de o creștere substanțială a concentrațiilor plasmatice ale markerilor de inflamatie - citokine (interleukina-1, a-TNF), care, la rândul său, induce resorbția osoasă. În funcție de natura inflamatorie a expresiei aterosclerozei și eliberarea în fluxul sanguin și țesuturile înconjurătoare OPG celulele endoteliale și celulele musculare netede ale pereților vaselor se realizează sub influența acestor factori pro-inflamatorii. In contrast, celulele stromale, celulele endoteliale și în țesutul muscular neted vascular nu reacționează sinteza crescută și eliberarea OPG pentru a schimba conținutul de vitamina D3 sau hormon paratiroidian (PTH) în plasma sanguină. OPG previne vitamina D3 din cauza calcifiere ectopică în vasele de sânge, în timp ce creșterea conținutului de proteine de bază OPN matricei osoase non-colagenoase care acționează ca un inhibitor al mineralizare vasculare și ca factor declanșator sinteza și eliberarea endoteliale și celulele musculare netede OPG. OPN, inhibarea formării matricei hidroxiapatita (in vitro) și calcifierea vascular (in vivo), în concentrații suficient de mari este sintetizat și eliberat de către celulele musculare netede, peretele vascular și macrofage intimei media. Sinteza OPN este în câmpul cu peretele vascular mineralizare preferat și este reglată de proinflamator mi și factorii osteogenice. Împreună cu AUZ integrină sintetizat de celulele endoteliale în domeniul aterogeneza, OPN determină efectul NF-kB-dependent de OPG pentru a păstra integritatea celulelor endoteliale. Astfel, creșterea concentrației în plasma din sânge și țesuturile vasculare OPG, observate în bolile cardiovasculare pot fi rezultatul activității celulelor endoteliale sub influența markerilor inflamatori și de impactul mecanismului OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

Activarea NF-kB în celulele macrofage ale peretelui arterial și OC este, de asemenea, una dintre cele mai importante mecanisme care leaga osteoporoza si ateroscleroza. Creșterea activității NF-kB este rezultatul expunerii la citokine eliberate de către celulele T activate in intimei vaselor, crescând astfel activitatea kinazei a serin / treonin (Akt, protein kinaza B), un factor important pentru funcția, în principal de celulele endoteliale vasculare.

Sa stabilit că, datorită unei creșteri a activității protein kinazei este observată stimularea eNOS și creșterea de oxid nitric (NO), mecanismul implicat în menținerea integrității celulelor endoteliale. Ca și OPG, sinteza RANKL și eliberarea celulelor endoteliale se realizează sub influența citokinelor inflamatorii, dar nu de impactul vitaminei D3 sau PTH sunt capabile de a crește concentrația de RANKL în celulele stromale sau ON.

Creșterea concentrației RANKL în vasele arteriale și venoase se realizează ca urmare a efectelor inhibitorii ale factorului transformator de creștere (TGF-Pj) în procesul de exprimare OPG, conținutul care se reduce considerabil sub influența acestui factor are un impact multidirecționale asupra conținutului RANKL în vasele de oase și sânge: TGF os -Pj promovează expresia OPG ON și, ca rezultat, OPG, legarea RANKL, reduce concentrația acestuia și activitatea osteoclastogenezei. Pereții vaselor de TGF-Pj crește raportul dintre RANKL / OPG, și în consecință, conținutul de RANKL prin interacțiunea cu RANK receptorului său în suprafața membranei celulelor endoteliale prin sisteme de semnalizare intracelulare, stimulează celulele vasculare osteogeneza activeaza procesul calcificare, proliferarea și migrarea celulelor, remodelarea matrice. Rezultatul unui nou concept bazat pe ideea modernă a mecanismului celular și molecular al remodelării osoase în osteoporoza-TION și aterosklerozirovaniya proces, să clarifice rolul de lider al RANKL-RANK-OPG-sistemul de citokine în punerea în aplicare a acestor boli, a fost sinteza unei noi generații de droguri - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) - anticorp monoclonal specific uman cu afinitate mare pentru RANKL, blocarea functia acestei proteine. Numeroase studii clinice și de laborator au aratat ca denosumab, care prezintă o mare capacitate de a reduce activitatea RANKL, retardati în mod semnificativ și slăbește gradul de resorbție osoasă. In prezent, denosumab este utilizat ca prima linie, impreuna cu bifosfonați la pacienții cu osteoporoză sistemică pentru prevenirea fracturilor osoase. În același timp, S. Helas și colab. Denosumab set efect inhibitor asupra capacității RANKL de a implementa procesul de calcifiere vasculare. Astfel, rezultatele deschide noi oportunități pentru încetinirea evoluției osteoporozei și a aterosclerozei vasculare, prevenirea complicațiilor cardiovasculare în osteoporoză, sănătatea și viața pacienților.

S. Sagalovski, Richter. Unitatea patofiziologică a dezvoltării osteoporozei și a arteriosclerozei vaselor // International Medical Journal - №4 - 2012