Tulburarea afectivă bipolară - Tratament

Tratamentul tulburării bipolare se efectuează în principal cu stabilizatori ai dispoziției, cum ar fi litiul, carbamazepina sau acidul valproic.

Uneori însă se recurge la medicamente relativ noi: olanzapină, risperidonă, lamotrigină, gabapentină, antagoniști ai calciului. În tratament se disting mai multe perioade: perioada de stabilizare „acută”, care implică oprirea episodului maniacal, uneori cu ajutorul mai multor medicamente; perioada de stabilizare și perioada de terapie preventivă pe termen lung pentru a preveni apariția unor noi episoade.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Preparate cu litiu

Litiul are o lungă istorie de utilizare medicală și a fost testat cu grade diferite de succes pentru o gamă largă de afecțiuni. La începutul anilor 1900, litiul era adesea inclus în medicamente populare „panacee” fără prescripție medicală. Preparatele care conțin litiu erau recomandate pentru afecțiuni, de la stare generală de rău comună până la tot felul de „disfuncții ale sistemului nervos”. Litiul a fost utilizat și pentru tratarea gutei, iar în anii 1940, a fost folosit chiar și ca înlocuitor de sare. În 1949, Cade a utilizat cu succes litiul pentru a trata o afecțiune pe care a numit-o „agitație psihotică”. Această descoperire ar fi putut revoluționa tratamentul tulburării bipolare, care la acea vreme nu avea practic niciun tratament. Cu toate acestea, abia în 1970 FDA a aprobat utilizarea litiului în tratamentul maniei acute. Numeroase studii dublu-orb, controlate cu placebo, au arătat că litiul este eficient la 70-80% dintre pacienții cu manie acută. Cu toate acestea, în studii recente, s-a demonstrat că litiul este mai puțin eficient, ceea ce poate fi explicat printr-o proporție mai mare de pacienți care sunt rezistenți la terapie sau au manie mixtă, în care monoterapia cu litiu are mai puțin succes. Cu toate acestea, litiul rămâne cel mai studiat medicament din grupul agenților normotimici.

Litiul este utilizat în tulburarea afectivă bipolară și ca măsură preventivă. După cum au arătat studiile controlate cu placebo, în cazul terapiei pe termen lung cu preparate de litiu, numărul și intensitatea episoadelor afective au scăzut la aproximativ 70% dintre pacienți. Aproximativ 50% dintre pacienții care întrerup brusc administrarea de litiu în scop preventiv prezintă o recidivă în decurs de 5 luni. Odată cu o retragere mai graduală a litiului, rata de recidivă scade de la 94% (pe o perioadă de 5 ani) la 53%.

Unele caracteristici individuale ale pacienților ne permit să prezicem efectul litiului. De exemplu, în mania clasică („pură”), eficacitatea litiului este semnificativ mai mare decât în mania mixtă sau disforică. Pe de altă parte, litiul este mai puțin eficient în prezența ciclurilor scurte (rapide). Preparatele cu litiu produc ameliorare la 60% dintre pacienții cu tulburare afectivă bipolară care nu au cicluri scurte și doar la 18-25% dintre pacienții cu astfel de cicluri. Abuzul concomitent de substanțe psihotrope prezice o eficacitate scăzută a litiului, dar dacă medicamentele nu au avut succes în trecut, aceasta nu înseamnă că o nouă încercare de utilizare a acestora va fi ineficientă.

Deși litiul are unul dintre cei mai mici indici terapeutici printre alte medicamente psihotrope, este utilizat cu succes de mulți pacienți cu tulburare bipolară. Concentrația terapeutică a litiului în plasmă este de obicei de 0,6-1,2 mEq/L, deși pacienții mai tineri necesită uneori concentrații mai mari, iar pacienții mai în vârstă - mai mici. Cele mai frecvente efecte secundare ale litiului includ setea, poliuria, pierderea memoriei, tremorul, creșterea în greutate, somnolența, oboseala și diareea. Următoarele efecte secundare sunt cel mai adesea motivul opririi administrării medicamentului (în ordinea descrescătoare a frecvenței): pierderea memoriei, creșterea în greutate, tremorul și pierderea coordonării, poliuria, somnolența și oboseala. Tremorul cauzat de litiu poate fi agravat de cafeină, aspect care trebuie adus la cunoștința pacientului. Tremorul este de obicei bine ameliorat de beta-blocante. Litiul poate provoca reacții adverse gastrointestinale (cum ar fi greața sau scaunele moi) și poate exacerba psoriazisul sau acneea. În plus, litiul provoacă adesea granulocitoză benignă. Funcția tiroidiană poate fi afectată în timpul tratamentului cu litiu, cu hipotiroidism evident clinic în 5% din cazuri și niveluri crescute de TSH în 30%. Titruri crescute de autoanticorpi antitiroidieni se observă la 15-30% dintre pacienți. Hiperparatiroidismul se poate dezvolta și în timpul tratamentului cu litiu, dar mult mai rar decât hipotiroidismul.

Litiul reduce reabsorbția apei în tubulurile distale și canalele colectoare, ceea ce duce la afectarea funcției de concentrare renală și la dezvoltarea poliuriei. Aceasta, la rândul ei, provoacă polidipsie și (dacă pacienții beau băuturi carbogazoase sau sucuri care conțin zahăr) creștere în greutate. Cu toate acestea, nu există dovezi convingătoare că litiul în doze terapeutice provoacă disfuncții renale ireversibile.

Efectul litiului asupra inimii are ca rezultat aplatizarea și inversarea undei T, bradicardie și prelungirea perioadei de repolarizare a nodului sinusal. Deoarece în prezent există și alți agenți normotimici care provoacă mai puține efecte secundare din partea sistemului cardiovascular, pacienții cu bradicardie sinusală sau slăbiciune a nodului sinusal trebuie să se abțină de la utilizarea preparatelor cu litiu sau să le utilizeze cu extremă precauție.

Pe lângă preparatele standard cu litiu (de exemplu, escalit, litonat, lithotabs), în prezent se produc forme farmaceutice cu eliberare controlată (de exemplu, escalit CR) sau cu eliberare lentă (litobid). Aceste preparate conțin carbonat de litiu. Cu toate acestea, citratul de litiu este produs și sub formă de sirop (cibalit S). În acest caz, 300 mg de carbonat de litiu sau 5 ml de citrat de litiu conțin 8 mEq de litiu. Litiul este complet absorbit atunci când este administrat oral, concentrația sa maximă în plasmă fiind atinsă după 1-1,5 ore (când se utilizează preparatul standard) sau după 4-4,5 ore (când se utilizează forme cu eliberare controlată și cu eliberare lentă). Litiul este excretat în principal prin rinichi. Perioada de înjumătățire este de 18-24 de ore.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot crește concentrațiile plasmatice de litiu, cu excepția aspirinei și sulindacului. Diureticele și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot, de asemenea, crește concentrațiile serice de litiu prin creșterea excreției renale de sodiu și, prin urmare, prin scăderea excreției de litiu.

Utilizarea preparatelor cu litiu în mania acută

Litiul este încă utilizat pe scară largă pentru tratarea maniei, dar deoarece efectul său durează 5 până la 10 zile pentru a deveni eficient, este adesea necesară o terapie suplimentară. Înainte de prescrierea litiului sunt necesare un ECG, teste ale funcției renale și teste ale funcției tiroidiene. Femeile cu funcție reproductivă normală ar trebui să facă și un test de sarcină, deoarece litiul este teratogen. Terapia cu litiu este de obicei inițiată cu o doză de 600 până la 1.200 mg/zi, împărțită în mai multe doze. Nivelurile plasmatice terapeutice de litiu (0,8 până la 1,2 mEq/L) sunt atinse la majoritatea pacienților la o doză de 1.200 până la 1.800 mg/zi. Nivelurile de litiu sunt măsurate la fiecare 4 până la 5 zile în timpul creșterii dozei. Au fost dezvoltate diverse metode pentru determinarea dozei de litiu necesare pentru a atinge niveluri serice terapeutice. Conform uneia dintre ele, concentrația serică de litiu este măsurată la 24 de ore de la începerea terapiei, conform alteia - după 12, 24 și 36 de ore. Conform celei de-a treia, este necesar să se recolteze două probe de sânge, o probă de urină la 4 ore după începerea terapiei și să se estimeze clearance-ul creatininei. În ciuda varietății metodelor, mulți clinicieni selectează în continuare doza empiric, ținând cont de efectele terapeutice și secundare. Concentrația medicamentului în ser este de obicei estimată la 12 ore după ultima doză. Dacă starea pacientului rămâne stabilă pe fondul terapiei pe termen lung cu litiu, atunci concentrația de litiu, precum și funcțiile rinichilor și ale glandei tiroide sunt de obicei verificate o dată la 6-12 luni. 1 comprimat de escalit, litonat, litotabs și litobid conține 300 mg de medicament, un comprimat de escalit CR - 450 mg; 5 ml de medicament lichid cibalit-S sunt echivalente cu 300 mg de carbonat de litiu.

Efectul toxic al litiului poate apărea la concentrații considerate de obicei terapeutice, în special la pacienții vârstnici. Primele semne de intoxicație sunt ataxia, tremorul generalizat și dizartria. Concentrațiile crescute de litiu pot provoca consecințe mai grave: modificări ale stării de conștiență sau depresia acesteia, inclusiv comă, fasciculații, mioclonii; decesul este, de asemenea, posibil. Factorii de risc pentru intoxicație care contribuie la creșterea concentrației serice de litiu includ administrarea unei doze mari, clearance-ul scăzut (cu afectare renală, interacțiune cu alte medicamente, dietă săracă în sare) și scăderea volumului de distribuție (deshidratare). Factorii care cresc susceptibilitatea organismului la efectul toxic al litiului includ vârsta înaintată, bolile somatice sau neurologice. În cazul efectelor toxice ușoare, tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului și asigurarea unei hidratări suficiente. În cazurile mai severe, se utilizează diureza forțată pentru eliminarea litiului, iar în cazurile care pun viața în pericol, hemodializa. Dacă se suspectează un supradozaj cu litiu, nivelul plasmatic al acestuia trebuie determinat de cel puțin două ori la intervale de cel puțin 4 ore, iar a doua măsurare trebuie să fie mai mică decât prima. Totuși, în cazul administrării unui medicament anticolinergic, din cauza inhibării motilității gastrointestinale, absorbția litiului poate fi încetinită, astfel încât concentrația atinge vârful cu o oarecare întârziere.

Anterior se credea că administrarea de litiu în timpul sarcinii creștea considerabil riscul de a dezvolta anomalia Ebstein la făt. Cu toate acestea, studii recente au arătat că acest risc este mai mic decât se credea anterior. Înainte de a prescrie orice medicament psihotrop în timpul sarcinii, trebuie evaluate cu atenție posibilele beneficii și riscuri. Trebuie remarcat faptul că administrarea de litiu în timpul sarcinii pare a fi mai sigură pentru făt decât carbamazepina sau acidul valproic. Doza de litiu este de obicei crescută în timpul sarcinii datorită volumului crescut de distribuție. Deoarece travaliul este însoțit de fluctuații semnificative ale volumelor de fluide, sunt necesare ajustări adecvate ale dozei. Mulți medici prescriu tratament profilactic cu litiu pacientelor însărcinate cu tulburare bipolară cu puțin timp înainte de nașterea planificată, deoarece riscul de recidivă este ridicat în perioada postpartum.

Acid valproic

O serie de medicamente antiepileptice s-au dovedit eficiente în tratamentul tulburării bipolare, inclusiv acidul valproic (Depakote), carbamazepina (Tegretol), lamotrigina (Lamictal), gabapentina (Neurontin) și clonazepamul. Acidul valproic este în prezent aprobat de FDA pentru utilizarea în tratamentul maniei acute în tulburarea bipolară. Înainte ca Meunier să-i descopere proprietățile antiepileptice, acidul valproic era utilizat ca solvent pentru medicamente. Trei ani mai târziu, în 1966, Lambert a raportat pentru prima dată eficacitatea sa în tulburarea bipolară. Cel mai frecvent utilizat medicament în Statele Unite pentru tratamentul tulburării bipolare este divalproexul sodic (Depakote), care conține valproat de sodiu și acid valproic într-un raport de 1:1. Medicamentul este învelit într-un înveliș enteric. Acidul valproic este disponibil și în formă pură (depakine), dar acest medicament provoacă mai des efecte secundare din tractul gastrointestinal decât divalproexul sodic.

Acidul valproic este absorbit aproape complet după administrarea orală. Concentrațiile maxime sunt atinse la 1-4 ore după administrarea acidului valproic și la aproximativ 3-4 ore după administrarea divalproexului sodic. Când se utilizează capsule de divalproex sodic cu particule mici închise într-o membrană („sprinkles”), concentrația atinge vârful după aproximativ 1,5 ore. Aportul alimentar întârzie, de asemenea, absorbția acidului valproic. La o concentrație serică de 40 μg/ml, 90% din acidul valproic este legat de proteinele plasmatice, în timp ce la o concentrație de 130 μg/ml, doar 82% din substanță este legată de proteinele plasmatice. Legarea acidului valproic de proteine este redusă la persoanele cu boli hepatice cronice, boli renale și la vârstnici. Unele medicamente (de exemplu, aspirina) pot înlocui legarea acidului valproic de proteine. Deoarece medicamentul este metabolizat în principal în ficat, în cazul afectării hepatice, eliminarea acidului valproic este limitată, ceea ce necesită o reducere a dozei. Timpul de înjumătățire al acidului valproic variază între 6 și 16 ore. Efectul terapeutic al acidului valproic a fost asociat cu diverse mecanisme, inclusiv creșterea transmiterii GABAergice, modificări ale curentului ionic în canalele de sodiu sau potasiu ale membranelor neuronale, scăderea circulației dopaminei și scăderea curentului ionic prin canalele asociate cu receptorii NMDA ai glutamatului.

Studiile controlate au arătat că acidul valproic este superior placebo și non-inferior litiului în mania acută. Un studiu de 3 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, a demonstrat eficacitatea acidului valproic la pacienții cu manie acută care fie nu au răspuns la litiu, fie l-au tolerat prost. Rezultate similare au fost obținute într-un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat eficacitatea acidului valproic și a litiului. În acest studiu, pacienților spitalizați cu tulburare maniacală (conform Criteriilor de Diagnostic pentru Cercetare) li s-a prescris placebo, acid valproic (doză inițială 250 mg, apoi crescută la 2500 mg/zi) sau carbonat de litiu. În zilele 7, 14 și 21 ale studiului, doza medie de acid valproic a fost de 1116, 1683 și respectiv 2006 mg/zi, iar doza de litiu a fost de 1312, 1869 și 1984 mg/zi. Rezultatele au arătat că acidul valproic a fost superior placebo și egal cu litiul în ceea ce privește eficacitatea.

Pentru a obține un efect mai rapid în mania acută, tratamentul poate fi inițiat cu o doză de încărcare (saturație) de 20 mg/kg. Un studiu deschis de mică amploare a observat că această tehnică a dus la o îmbunătățire semnificativă la 53% dintre pacienți, cu o tolerabilitate bună. Cu această tehnică, efectul apare la fel de rapid ca în cazul haloperidolului. Răspunsul rapid face posibilă utilizarea aceluiași medicament atât pentru tratamentul acut, cât și pentru profilaxie.

Studii prospective placebo-controlate privind eficacitatea acidului valproic în tratamentul profilactic al tulburării bipolare nu au fost încă efectuate. Rezultatele studiilor deschise indică faptul că valproatul este eficient în tratamentul pe termen lung și reduce numărul și intensitatea episoadelor afective. Într-un studiu prospectiv deschis care a inclus 101 pacienți cu tulburare bipolară de tip I sau II care au avut cicluri scurte, acidul valproic a fost eficient în 87% din cazuri, atât în tratamentul stărilor maniacale și mixte acute, cât și în terapia profilactică. Ca mulți alți agenți normotimici, acidul valproic este mai eficient în prevenirea episoadelor maniacale și mixte decât a episoadelor depresive. Conform rezultatelor a patru studii deschise, doar 58 din 195 (30%) de pacienți cu episod depresiv au prezentat o îmbunătățire semnificativă în timpul terapiei cu acid valproic.

Acidul valproic are avantaje față de litiu în tratamentul pacienților cu cicluri scurte, manie mixtă sau disforică și manie secundară. Rămâne neclar dacă există o diferență de eficacitate între acidul valproic și litiu în tratamentul pacienților cu manie „pură” și a celor cu cicluri lungi.

Acidul valproic este în general bine tolerat. Cele mai frecvente reacții adverse sunt tulburările gastrointestinale, o ușoară creștere a nivelului transaminazelor hepatice și tulburările neurologice, cum ar fi tremorul sau sedarea. Tulburările gastrointestinale pot include greață, vărsături, dispepsie, anorexie și diaree. Aceste reacții adverse sunt de obicei mai pronunțate la începutul tratamentului și scad în timp. Reacțiile adverse gastrointestinale pot fi reduse prin utilizarea de capsule speciale cu divalproex sodic, precum și prin prescrierea pe termen scurt de blocante ale receptorilor histaminei H2 sau cisapridă (propulsid). Majoritatea medicilor nu iau alte măsuri atunci când nivelurile transaminazelor cresc de 2-3 ori peste normal, cu excepția reducerii dozei și numai dacă este justificat clinic. Trombocitopenia tranzitorie, care poate duce la creșterea timpului de sângerare și la dezvoltarea peteșiilor și vânătăilor, este uneori observată în cazul administrării acidului valproic. Pacienții pot prezenta, de asemenea, creșterea poftei de mâncare și creștere în greutate. Insuficiența hepatică a fost raportată și în cazul administrării acidului valproic, dar această complicație este observată în principal la copiii cu vârsta sub 2 ani cu epilepsie. Utilizarea acidului valproic în primul trimestru de sarcină provoacă defecte de tub neural în 1-1,5% din cazuri. Defecte cardiace congenitale au fost raportate și la copiii ale căror mame au luat acid valproic în timpul sarcinii. Cu toate acestea, majoritatea acestor raportări au fost obținute în principal din studii efectuate pe femei cu epilepsie, iar acest grup are o incidență mai mare a defectelor congenitale decât populația generală.

Interacțiunea acidului valproic cu medicamente care se leagă intens de proteinele plasmatice este posibilă. În plus, acidul valproic poate interacționa cu medicamente care afectează coagularea sângelui. Spre deosebire de multe alte anticonvulsivante, valproatul nu este un inductor al enzimelor microsomale hepatice, deși poate inhiba metabolismul altor medicamente.

Acidul valproic este disponibil în diferite forme și doze. O capsulă de divalproex sodic, constând din particule mici într-o învelișă (depakote-sprinkles), conține 125 mg de substanță activă, capsulele de divalproex sodic cu eliberare prelungită (depakote) - 125, 250 și 500 mg. Acidul valproic (depakine) este disponibil în capsule de 250 mg sau sub formă de soluție (250 mg / 5 ml).

Înainte de a se prescrie acid valproic, trebuie efectuat un examen, inclusiv teste funcționale hepatice și o hemoleucogramă completă (inclusiv numărătoarea trombocitelor). Femeile cu funcție reproductivă intactă trebuie să fie supuse unui test de sarcină, deoarece valproatul are un efect teratogen. Tratamentul începe de obicei cu o doză de 500-1000 mg/zi, care este împărțită în mai multe doze, dar uneori este prescrisă o doză de încărcare (saturantă) de 20 mg/kg. În timpul creșterii dozei, concentrația medicamentului în ser trebuie măsurată în mod regulat (de exemplu, la intervale de 12 ore). Concentrația terapeutică minimă în plasmă este de obicei de aproximativ 50 mcg/ml, intervalul terapeutic fiind de la 50 la 120 mcg/ml. În cazul tratamentului cu acid valproic, se recomandă administrarea de multivitamine cu zinc și seleniu pentru a preveni căderea părului, care poate fi cauzată de medicament. La începutul tratamentului, este necesar să se efectueze în mod regulat (o dată la 1-2 săptămâni) un test clinic de sânge (inclusiv un test trombocitar), precum și teste hepatice. În timpul terapiei pe termen lung, după stabilizarea stării pacientului, acești indicatori pot fi evaluați la intervale de aproximativ 6 luni. În timpul tratamentului, este posibilă o creștere temporară a nivelului transaminazelor, dar de obicei nu este semnificativă clinic. La întreruperea administrării medicamentului, indicatorii revin la normal. Cu toate acestea, nivelul transaminazelor trebuie testat periodic până la stabilizarea indicatorilor. Același lucru este valabil și pentru indicatorii hematologici. Pacientul trebuie avertizat că trebuie să informeze imediat medicul despre apariția sângerărilor.

Carbamazepină

Carbamazepina (Tegretol, Finlepsin) a fost utilizată în Europa încă din anii 1960 pentru tratarea epilepsiei și a sindroamelor dureroase paroxistice, în principal a nevralgiei de trigemen. Eficacitatea sa în BPAR a fost raportată pentru prima dată în 1971. În 1974, carbamazepina a fost aprobată în Statele Unite pentru tratamentul epilepsiei și, ulterior, pentru tratamentul nevralgiei de trigemen. Până în prezent, utilizarea carbamazepinei pentru tratamentul tulburării bipolare nu a primit aprobarea FDA, deși acest medicament este adesea utilizat în acest scop.

Din punct de vedere chimic, carbamazepina aparține familiei iminostilbenelor și este structural similară antidepresivelor triciclice. Numeroase studii au dovedit eficacitatea sa în crizele epileptice generalizate și psihomotorii. Proprietățile anticonvulsive ale carbamazepinei sunt aparent asociate cu capacitatea sa de a reduce răspunsul polisinaptic și de a bloca potențarea post-tetanică. Mecanismul de acțiune al carbamazepinei în BPAR rămâne neclar, deși s-au făcut încercări de a explica efectul antimaniacal al medicamentului prin efectul său asupra canalelor de sodiu, funcționarea sistemelor asociate cu acetilcolina, adenozină, aspartat, dopamină, GABA, glutamatul, norepinefrina, serotonina, substanța P. Carbamazepina acționează, de asemenea, asupra sistemului „mesagerului secundar”, reducând activitatea adenilat ciclazei și guanilat ciclazei, precum și a sistemului fosfoinozitol.

Absorbția carbamazepinei după administrare orală este foarte variabilă, cu o biodisponibilitate medie de 75-85%. Când medicamentul este administrat sub formă de suspensie, concentrația plasmatică atinge un vârf după 1,5 ore, comprimatele standard - după 4-5 ore, iar când este administrată o formă cu eliberare prelungită - de la 3 la 12 ore.

Aproximativ 75% din medicamentul absorbit se leagă de proteinele plasmatice. Concentrația de carbamazepină în lichidul cefalorahidian este aproximativ egală cu concentrația medicamentului liber din plasmă. Carbamazepina este metabolizată în principal în ficat de către sistemul citocromului P450. Metabolitul principal, 10,11-epoxidul, se formează cu participarea izoenzimei CYP3A4. Are aproximativ aceeași activitate ca și medicamentul principal, iar concentrația sa este de aproximativ 50% din concentrația de carbamazepină. Prin administrarea simultană de acid valproic și carbamazepină, se acumulează 10,11-epoxid. Ca multe anticonvulsivante, carbamazepina este un inductor al enzimelor microsomale hepatice. Inducerea izoenzimei CYP3A4 poate duce la o serie de interacțiuni medicamentoase semnificative clinic. Deoarece carbamazepina își accelerează propriul metabolism, după 3-5 săptămâni de tratament, perioada de semieliminare scade de la 25-65 de ore la 12-17 ore. Acest lucru face necesară creșterea treptată a dozei pentru a menține concentrația terapeutică a medicamentului în sânge atinsă la începutul tratamentului. Intensitatea metabolismului carbamazepinei revine rapid la normal dacă administrarea medicamentului este întreruptă. După o „vacanță” medicamentoasă de 7 zile, autoinducția scade cu peste 65%. Astfel, dacă pacientul a întrerupt independent administrarea medicamentului, atunci la reluarea tratamentului, trebuie să i se prescrie o doză mai mică decât cea pe care a luat-o înainte de întreruperea administrării medicamentului. Și apoi este necesară o creștere treptată a dozei pe măsură ce se dezvoltă autoinducția.

Eficacitatea carbamazepinei în tulburarea bipolară a fost dovedită într-o serie de studii efectuate pe grupuri mici de pacienți, unde a fost comparată cu eficacitatea placebo, a preparatelor cu litiu și a neurolepticelor. Conform acestor studii, monoterapia cu carbamazepină a fost eficientă în mania acută în 50% din cazuri, în timp ce litiul a fost eficient în 56% din cazuri, iar neurolepticele - în 61% din cazuri. Cu toate acestea, diferențele în eficacitatea medicamentelor nu au fost semnificative statistic. Efectul carbamazepinei se manifestă la fel de rapid ca cel al unui neuroleptic, dar ceva mai rapid decât cel al litiului. Ca și alte medicamente normotimice, carbamazepina este mai puțin eficientă în depresie, cu o ameliorare observată doar la 30-35% dintre pacienți. Carbamazepina este deosebit de eficientă în tratamentul BPAR cu cicluri scurte. Prezența ciclurilor scurte, a maniei mixte sau disforice permite prezicerea unui răspuns bun la carbamazepină. Eșecul ameliorării cu un alt anticonvulsivant nu înseamnă că și carbamazepina va fi ineficientă.

Cele mai frecvente efecte secundare ale carbamazepinei, datorită efectului său asupra sistemului nervos central, includ amețeli, somnolență, tulburări de coordonare, confuzie, dureri de cap și oboseală. Odată cu creșterea treptată a dozei, probabilitatea apariției acestora este redusă la minimum. Efectul toxic al carbamazepinei se poate manifesta ca ataxie, amețeli, vedere dublă și somnolență. În cazul concentrațiilor serice mari de carbamazepină, pot apărea nistagmus, oftalmoplegie, simptome cerebeloase, tulburări de conștiență, convulsii și insuficiență respiratorie. Greața, vărsăturile și tulburările gastrointestinale, dacă apar, sunt mai frecvente chiar la începutul tratamentului. La unii pacienți, numărul de leucocite scade, dar de obicei nu scade sub 4.000. Și uneori se observă trombocitopenie. Supresia severă a hematopoiezei este de natură idiosincratică și apare la 1 din 10.000-125.000 de pacienți. Carbamazepina poate provoca erupții cutanate - în această situație, mulți medici anulează medicamentul. Hiponatremia apare uneori în timpul tratamentului cu carbamazepină, aceasta fiind asociată cu efectul său antidiuretic. Incidența hiponatremiei variază între 6 și 31%, riscul de dezvoltare a acesteia fiind mai mare la vârstnici.

Carbamazepina are efect teratogen și, atunci când este utilizată în primul trimestru de sarcină, crește riscul de defecte de tub neural, hipoplazie a plăcii unghiale, defecte ale craniului facial și întârzieri de dezvoltare.

Carbamazepina interacționează cu o serie de alte medicamente datorită capacității sale de a induce citocromul P450 (CYP3F4). O atenție deosebită trebuie acordată faptului că carbamazepina poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale.

Înainte de a prescrie carbamazepină, pacienta trebuie examinată, inclusiv printr-un test clinic de sânge (cu determinarea numărului de trombocite) și o evaluare a funcției hepatice. La femeile cu funcție reproductivă intactă, este necesar un test de sarcină. Tratamentul se inițiază de obicei cu o doză de 200-400 mg/zi, administrată în 2-3 doze. Cu toate acestea, uneori tratamentul se inițiază cu o doză de încărcare (saturantă) de 20 mg/kg. În perioada de titrare, concentrația serică a medicamentului trebuie măsurată la fiecare 12 ore. Concentrația plasmatică terapeutică este de obicei de 4 până la 12 μg/ml (totuși, aceste valori sunt rezultatul extrapolării datelor obținute la pacienții cu epilepsie). Doza terapeutică de carbamazepină variază de obicei între 1000 și 2000 mg/zi. Deoarece nu există o corespondență clară între răspunsul la tratament și concentrația serică a medicamentului, doza trebuie selectată în funcție de efectul obținut și nu de concentrația serică dorită a medicamentului. Din cauza autoinducției metabolismului, poate fi necesară o creștere a dozei (uneori dublarea acesteia) după 3-5 săptămâni. Carbamazepina este disponibilă sub formă de comprimate masticabile de 100 mg, comprimate standard de 200 mg și comprimate cu eliberare prelungită de 100, 200 și 400 mg, precum și o suspensie cu o concentrație de 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Alte medicamente pentru tratarea tulburării bipolare

Clozapina (Clozaril, Leponex, Azaleptin) și olanzapina (Zyprexa) sunt antipsihotice atipice care s-au dovedit a fi eficiente în mania acută. Cu toate acestea, necesitatea numărării săptămânale a leucocitelor (datorită riscului de agranulocitoză) și potențialele efecte secundare limitează utilizarea clozapinei, aceasta fiind rezervată cazurilor de tulburare borderline de personalitate (BPD) rezistente la tratament. Spre deosebire de clozapină, olanzapina nu necesită hemoleucogramă săptămânală și are un profil de efecte secundare mai favorabil. Monoterapia cu olanzapină este în prezent evaluată în studii clinice controlate cu placebo pentru mania acută. Doza terapeutică de olanzapină pentru mania acută este de obicei de 10-20 mg, întreaga doză putând fi administrată ca o singură doză la culcare.

Lamotrigina (Lamictal) și gabapentina (Neurontin) sunt două anticonvulsivante de nouă generație care pot fi eficiente în tratarea maniei, deși nu au fost încă efectuate studii controlate. Tratamentul cu aceste medicamente nu necesită monitorizarea concentrațiilor serice ale acestora. Gabapentina a fost utilizată pentru tratarea epilepsiei din 1993. Deși este similară din punct de vedere structural cu acidul γ-aminobutiric, mecanismul său de acțiune nu este pe deplin înțeles. Gabapentina are o biodisponibilitate aproximativă de 60%, deși scade la doze mai mari. Doar o mică parte din medicament se leagă de proteinele plasmatice (< 3%). Timpul de înjumătățire este de 5-7 ore. Gabapentina se excretă nemodificată în urină. Cele mai frecvente efecte secundare ale gabapentinei includ somnolență, amețeli, instabilitate, nistagmus, tremor și vedere dublă. Doza inițială de gabapentină este de 300 mg/zi, apoi se crește cu 300 mg la fiecare 3-5 zile. Doza terapeutică pentru tratamentul BPAR este de obicei 900-3200 mg/zi. Gabapentina nu pare să interacționeze cu acidul valproic sau carbamazepina.

Ulamotrigina, utilizată pentru tratamentul epilepsiei încă din 1994, a fost, de asemenea, dovedită a avea activitate normotimică. La fel ca gabapentina, lamotrigina are un spectru favorabil de efecte secundare, dar în prezent nu există suficiente date privind eficacitatea sa în tulburarea bipolară. Lamotrigina acționează prin inhibarea canalelor de sodiu dependente de voltaj. În plus, este un antagonist slab al receptorilor 5-HT3. Biodisponibilitatea lamotriginei este de 98% și nu depinde de aportul alimentar. Concentrațiile serice ating un maxim la 1,4-4,8 ore după administrarea orală. Cele mai frecvente efecte secundare ale lamotriginei sunt amețeli, cefalee, vedere dublă, instabilitate și greață. Sunt posibile și vărsături, tulburări de acomodare, somnolență și erupții cutanate. Apariția unei erupții cutanate necesită o atenție specială, deoarece poate fi un precursor al dezvoltării sindromului Stevens-Johnson și, mai rar, al necrolizei epidermice toxice, care poate fi fatală.

Lamotrigina poate interacționa cu acidul valproic și carbamazepina. În monoterapie, doza inițială de lamotrigină este de 25-50 mg/zi, ulterior crescând cu 25-50 mg la fiecare 1-2 săptămâni. Doza terapeutică, care este determinată de efectul clinic, variază de la 100 la 400 mg/zi. Dozele care depășesc 50 mg/zi sunt prescrise în mai multe doze. Când este combinat cu acid valproic, doza inițială de lamotrigină trebuie să fie mai mică - 12,5 mg/zi, apoi crescută treptat. Deoarece acidul valproic încetinește metabolismul lamotriginei, o creștere rapidă a dozei de lamotrigină în acest caz provoacă mai des o erupție cutanată. Dar, odată cu utilizarea simultană a carbamazepinei, care accelerează metabolismul lamotriginei, doza acesteia din urmă, dimpotrivă, trebuie crescută mai rapid.

Antagoniștii calciului sunt utilizați și în tratamentul tulburării bipolare, deși rolul lor nu este complet clar. Cea mai mare experiență a fost acumulată cu verapamil. Nimodipina poate fi utilă la pacienții cu cicluri ultrascurte.

Clonazepamul (Antelepsin) este o benzodiazepină cu potență mare utilizată în mania acută atât ca monoterapie, cât și ca adjuvant (la începutul tratamentului). În studiile controlate, clonazepamul a fost mai eficient decât placebo și litiul, comparabil cu haloperidolul, dar inferior lorazepamului. Cu toate acestea, numărul total de pacienți incluși în aceste studii a fost extrem de mic. Cu un arsenal larg de agenți normotimici, medicii din ziua de azi utilizează mai des benzodiazepinele pentru a spori efectul altor medicamente antimaniacale decât în monoterapie.

Depresia în tulburarea bipolară

Tratamentul depresiei în tulburarea afectivă bipolară nu a fost studiat la fel de bine ca tratamentul maniei, în ciuda faptului că episoadele depresive și mixte duc adesea la o inadaptare semnificativă a pacientului. În plus, eficacitatea tratamentului depresiei în tulburarea afectivă bipolară este destul de dificil de evaluat din cauza remisiunilor spontane frecvente, a tranziției frecvente la manie și a administrării simultane a mai multor medicamente, care este în prezent regula și nu excepția. Abordarea tratamentului depresiei la un pacient cu tulburare de personalitate borderline depinde de severitatea acesteia și de terapia primită până la momentul dezvoltării fazei depresive. În primul rând, este necesară reluarea administrării medicamentului normotimic sau creșterea dozei acestuia până la limita superioară a intervalului terapeutic (dacă este bine tolerat).

Dacă apare un episod depresiv în timpul administrării de litiu, este necesar să se măsoare nivelul plasmatic al medicamentului și să se examineze funcția tiroidiană pentru a exclude hipotiroidismul, care poate fi cauzat de litiu. Prescrierea litiului ca antidepresiv pentru tulburarea afectivă bipolară are succes în aproximativ 30% din cazuri - acidul valproic și carbamazepina determină ameliorarea la aproximativ același procent de pacienți. Antidepresivele sunt, de asemenea, eficiente în faza depresivă a paresteziei bipolare boală (PARB). În studiile dublu-orb, controlate cu placebo, antidepresivele au determinat ameliorarea la 48-86% dintre pacienți. Imipramina, desipramina, moclobemida, bupropiona, tranilcipromina și fluoxetina au redus eficient manifestările depresiei la pacienții cu PANB.

Cu toate acestea, s-a demonstrat că utilizarea antidepresivelor în tulburarea bipolară limitează posibilitatea inducerii maniei. O analiză retrospectivă a rezultatelor studiilor clinice a arătat că tranziția de la faza depresivă la cea maniacală a avut loc la 3,7% dintre pacienții care au luat sertralină sau paroxetină, la 4,2% dintre pacienții care au luat placebo și la 11,2% dintre pacienții care au luat antidepresive triciclice. În studiile de înregistrare a ISRS în tratamentul depresiei majore, al tulburării obsesiv-compulsive și al tulburării de panică, inducerea maniei a fost observată în 1% din cazuri.

La unii pacienți, antidepresivele scurtează ciclurile tulburării bipolare. Wihr (1988) a evaluat efectul antidepresivelor la 51 de pacienți cu cicluri scurte și 19 pacienți cu cicluri lungi, marea majoritate fiind femei. La 73% dintre pacienții cu cicluri scurte, primul episod de hipomanie sau manie a apărut în timpul tratamentului antidepresiv, în timp ce la pacienții cu cicluri lungi o astfel de relație a fost observată doar în 26% din cazuri. La aproximativ jumătate (51%) dintre pacienții cu cicluri scurte, ciclurile se accelerează în timpul tratamentului antidepresiv și încetinesc după întreruperea acestuia. Antidepresivele triciclice provoacă mai des o tranziție spre manie și sunt mai puțin eficiente decât ISRS sau inhibitorii MAO. Un studiu recent controlat, dublu-orb, a demonstrat eficacitatea paroxetinei, prescrisă pe fondul unor niveluri suboptimale de litiu, în depresia pacienților cu tulburare borderline de personalitate. În același timp, la pacienții cu niveluri plasmatice optime de litiu, adăugarea de parkosetină nu a dus la o creștere a efectului antidepresiv.

Astfel, utilizarea antidepresivelor pentru tratamentul depresiei în tulburarea afectivă bipolară este asociată cu riscul de a dezvolta manie sau hipomanie, precum și cu o posibilă accelerare a schimbării ciclurilor. În acest sens, în primul rând, atunci când se dezvoltă depresia, în tulburarea afectivă bipolară, este necesară optimizarea terapiei cu agenți normotimici și, de asemenea, evaluarea funcției tiroidiene. Dacă aceste măsuri nu au succes, atunci se pot utiliza antidepresive sau ECT. ISRS și bupropiona sunt mai puțin susceptibile de a provoca manie sau hipomanie decât inhibitorii MAO și antidepresivele triciclice. Menținerea unor grafice speciale care prezintă dinamica ciclurilor și eficacitatea măsurilor de tratament permite un tratament mai eficient al acestei boli, care însoțește majoritatea pacienților pe tot parcursul vieții lor rămase.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritmi pentru tratamentul maniei acute

Eficacitatea tratamentului maniei acute depinde de diagnosticul corect al tulburării afective bipolare (care este deosebit de dificil în stadiul III al maniei), de dinamica ciclurilor (cicluri scurte sau lungi), de tipul de manie (clasică sau mixtă). Alegerea corectă a tratamentului necesită luarea în considerare a tuturor acestor factori.

Un tratament reușit îmbunătățește semnificativ calitatea vieții unui pacient cu depresie majoră sau tulburare bipolară. Acest capitol s-a concentrat pe tratamentele medicamentoase pentru aceste afecțiuni, dar pentru majoritatea pacienților, o combinație de terapie medicamentoasă și psihoterapie este optimă. De exemplu, psihoterapia poate avea ca scop normalizarea relațiilor pacientului cu ceilalți și crearea unei stări de spirit pentru respectarea strictă a prescripțiilor medicului.

Deși medicii dispun în prezent de un număr mare de mijloace eficiente pentru tratarea tulburărilor afective, metoda psihofarmacologică de tratament a apărut în arsenalul lor relativ recent. Timp de mii de ani, empatia față de pacient, comunicarea cu acesta, grija au fost principalele instrumente în mâinile medicului. Și astăzi, în ciuda faptului că farmacoterapia poate salva viața unui pacient cu o tulburare afectivă, aceasta este doar o componentă a sistemului general de tratament.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]