Transplant de măduvă osoasă

Transplantul de măduvă osoasă reprezintă în prezent o nouă oportunitate de a vindeca boli complexe și până acum incurabile. Primul transplant reușit a fost efectuat în 1968 într-un spital din orașul Minneapolis, SUA, la un copil cu anemie aplastică.

Transplanturile de măduvă osoasă au fost utilizate de atunci destul de eficient în tratamentul unor boli destul de complexe. Leucemie, limfom, cancer mamar sau cancer ovarian. În 2007, americanul Timothy Brown a fost vindecat nu doar de leucemie, ci și de SIDA datorită acestei intervenții chirurgicale. Metoda inovatoare de tratament a fost testată pe Brown, care era cunoscut lumii sub pseudonimul „pacientul berlinez”. Astăzi, oamenii sunt vindecați de boli grave datorită înlocuirii celulelor stem. Din păcate, majoritatea pacienților care necesită transplant nu sunt întotdeauna capabili să transplanteze celule din cauza dificultăților de a selecta un donator cu material transplantabil compatibil.

Înlocuirea celulelor stem este precedată de proceduri precum chimioterapia și radioterapia. După acest tratament radical, atât celulele dăunătoare, cât și cele sănătoase ale organismului sunt distruse. De aceea, o persoană care a suferit un tratament atât de dur are nevoie de un transplant de celule stem. Există două tipuri de transplant, primul: autolog, când se utilizează celule stem pluripotente și propriul sânge al pacientului. Și alogen, când pentru transplant se utilizează material de la un donator.

[ 1 ]

Indicații pentru transplantul de măduvă osoasă

Indicațiile pentru transplantul de măduvă osoasă sunt relevante pentru pacienții care suferă de boli hematologice, oncologice sau o serie de boli ereditare. Indicațiile efectuate la timp sunt importante și pentru pacienții cu leucemie cronică acută, limfoame, diferite tipuri de anemie, neuroblastoame și diverse tipuri de imunodeficiență combinată.

Pacienții care suferă de leucemie sau de orice tip de imunodeficiență au celule stem pluripotente care nu funcționează corect. La pacienții cu leucemie, sângele pacientului începe să producă un număr imens de celule care nu au trecut toate etapele de dezvoltare. În cazul anemiei aplastice, sângele încetează să mai regenereze numărul necesar de celule. Celulele degradate sau imature și de calitate slabă suprasaturează imperceptibil vasele și măduva osoasă și, în timp, se răspândesc la alte organe.

Pentru a opri creșterea și a ucide celulele dăunătoare, sunt necesare tratamente extrem de radicale, cum ar fi chimioterapia sau radioterapia. Din păcate, în timpul acestor proceduri radicale, atât elementele celulare bolnave, cât și cele sănătoase mor. Astfel, celulele moarte ale organului hematopoietic sunt înlocuite cu celule stem pluripotente sănătoase, fie de la pacientul însuși, fie de la un donator compatibil.

Donator de transplant de măduvă osoasă

Donatorul este selectat conform uneia dintre cele trei opțiuni. Un donator compatibil are cea mai apropiată structură genetică posibilă a celulelor. Celulele stem prelevate de la un astfel de donator vor reduce semnificativ riscul tuturor tipurilor de abateri asociate cu sistemul imunitar. Celulele stem prelevate de la un astfel de donator vor reduce semnificativ riscul apariției tuturor tipurilor de abateri asociate cu sistemul imunitar. Celulele mai bune sunt o persoană cu genetică similară, cum ar fi un frate sau o soră de sânge, alte rude. Un transplant prelevat de la o astfel de rudă apropiată are o șansă de 25% de compatibilitate genetică. Din păcate, în majoritatea cazurilor, părinții și copiii nu pot fi donatori din cauza incompatibilității genetice.

Un donator compatibil, neînrudit, poate fi orice donator extern cu material genetic compatibil. Multe spitale mari au o bază de date extinsă cu donatori, din care este posibil să se găsească un donator compatibil.

Iar a treia opțiune este un donator înrudit incompatibil sau un donator neînrudit incompatibil. Dacă este imposibil să se aștepte un donator compatibil, în cazul unei evoluții acute a unei boli grave, pacientului i se pot oferi celule stem pluripotente de la o rudă apropiată parțial compatibilă sau de la un donator extern. În acest caz, materialul de transplant este supus unui proces pregătitor special pentru a reduce șansele de respingere a celulelor transplantate de către organismul pacientului.

Bazele de date ale donatorilor fiecăreia dintre aceste instituții medicale sunt combinate în Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW), cu sediul în Leiden, Olanda. Această organizație internațională coordonează datele fenotipice relevante privind HLA - antigenul leucocitar uman - la persoanele care sunt dispuse să doneze celule hematopoietice sau elemente de celule stem hematopoietice periferice.

Această bază de date, în prezent cea mai mare din lume și cunoscută încă din 1988, are un comitet editorial format dintr-un reprezentant al fiecărei bănci de donatori de celule stem. Consiliul se întrunește de două ori pe an pentru a discuta realizările și a conveni asupra activităților viitoare. BMDW este gestionat de Fundația Europdonor.

BMDW este o colecție de registre de date despre donatorii de celule stem și băncile de celule stem hematopoietice periferice. Aceste registre, reunite pe bază de voluntariat, oferă informații centralizate și ușor accesibile medicilor și persoanelor care au nevoie de transplant.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cota de transplant de măduvă osoasă

Există o anumită cotă pentru transplantul de măduvă osoasă? Desigur, există. Dar, în realitate, totul nu este atât de simplu. Pentru că statul poate ajuta departe de toți oamenii aflați în nevoie.

Cota vă permite să primiți ajutor gratuit în cea mai bună clinică. În același timp, totul se face folosind tehnologie avansată și proceduri medicale. Dar, din păcate, numărul de persoane este limitat. Operația este costisitoare, iar statul pur și simplu nu este capabil să ajute pe toată lumea. Practic, cotele sunt acordate copiilor. Deoarece nu mulți părinți tineri pot găsi o astfel de sumă pentru operație. Și, în general, căutarea unui donator și a unei organizații caritabile durează mult timp. Dar persoanele cu un astfel de diagnostic nu pot aștepta.

În astfel de cazuri, statul vine în ajutor. De regulă, procedura este acoperită integral de familiile care nu sunt capabile să plătească deloc pentru tratament. Dar dacă te uiți la costul operației, nimeni nu are o astfel de oportunitate.

Cum se face un transplant de măduvă osoasă?

Mai întâi, după ce pacientul a fost supus unui tratament cu chimioterapie sau radioterapie radicală, pacientului i se injectează intravenos celule stem pluripotente folosind un cateter. Aceasta este adesea nedureroasă și durează aproximativ o oră. După aceasta, începe procesul de grefare a celulelor donatorului sau proprii; pentru a accelera procesul de grefare, uneori se utilizează medicamente care stimulează organul hematopoietic.

Dacă vrei să știi cum se realizează transplantul de măduvă osoasă, va trebui să înțelegi ce procese au loc în organism după transplant și, de asemenea, ar trebui să înțelegi mecanismele de acțiune ale celulelor transplantate. În timpul procesului de grefare, pacientului i se ia zilnic o analiză de sânge. Neutrofilele sunt folosite ca indicator. Este necesar un anumit nivel al numărului lor în sânge; dacă indicatorul lor în sânge ajunge la 500 în trei zile, atunci acesta este un rezultat pozitiv și indică faptul că celulele stem pluripotente înlocuite s-au grefat. De regulă, sunt necesare aproximativ 21-35 de zile pentru grefarea celulelor stem.

Operația de transplant de măduvă osoasă

Operația de transplant de măduvă osoasă este precedată de radioterapie puternică sau chimioterapie intensivă a pacientului, uneori ambele elemente ale tratamentului fiind practicate împreună. Aceste proceduri sunt folosite pentru a distruge celulele canceroase, dar în acest proces, ele distrug și celulele stem pluripotente sănătoase ale pacientului. Procedurile de mai sus pentru înlocuirea celulelor stem se numesc regim pregătitor. Acest regim durează atât timp cât este necesar pentru boala specifică a pacientului și recomandările medicului său curant.

Apoi, se introduce un cateter într-o venă (în gâtul) pacientului, prin care se vor administra medicamente și celule sanguine și se va preleva sânge pentru analiză. La două zile după radioterapie sau chimioterapie, se efectuează o intervenție chirurgicală, timp în care se administrează intravenos celule stem.

După înlocuirea celulelor stem, durează între 2 și 4 săptămâni pentru ca celulele organelor hematopoietice să prindă rădăcini. În această perioadă, pacientului i se administrează antibiotice pentru a combate infecția și transfuzii de trombocite pentru a evita sângerarea. Pacienții care au suferit un transplant de la un donator neînrudit sau înrudit, dar incompatibil, necesită medicamente care vor ajuta la minimizarea respingerii de către organism a celulelor stem transplantate.

După transplantul de celule stem, pacienții se pot simți slăbiciuni, în unele cazuri pot apărea sângerări, disfuncții hepatice, greață, pot apărea ulcere mici în gură, în cazuri rare existând posibilitatea dezvoltării unor mici deviații mentale. De regulă, personalul spitalului este destul de competent și este capabil să creeze cele mai confortabile condiții pentru depășirea unor astfel de dificultăți. Și, firește, unul dintre aspectele importante care vor conduce pacientul spre o recuperare rapidă este atenția și participarea rudelor și prietenilor pacientului.

Transplant de măduvă osoasă pentru HIV

Un transplant de măduvă osoasă de la un donator sănătos pentru HIV va vindeca receptorul de această boală. Pentru a efectua această procedură, este necesar să se selecteze un donator cu o mutație genetică specială. Aceasta apare doar la 3% dintre europeni. Acest lucru face ca o astfel de persoană să fie susceptibilă la toate tulpinile cunoscute de HIV. Această mutație afectează structura receptorului CCR5, împiedicând astfel „virusul” să intre în contact cu elementele celulare ale creierului uman.

Înainte de procedură în sine, beneficiarul trebuie să fie supus unui curs de radioterapie și terapie medicamentoasă. Aceasta va distruge propriile celule stem pluripotente. Nu se iau medicamente împotriva infecției cu HIV în sine. Studiul se efectuează la 20 de luni după operație. De regulă, beneficiarul este complet sănătos. Mai mult, acesta nu poartă virusul HIV în sânge, organul hematopoietic și alte organe și țesuturi. Mai simplu spus, în toate rezervoarele unde poate fi prezent.

Această intervenție chirurgicală este asociată cu un risc ridicat de complicații infecțioase. Este foarte posibil ca rezultatul obținut să contribuie la dezvoltarea unei noi direcții în domeniul terapiei genice a infecției cu HIV.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Transplant de măduvă osoasă pentru leucemie

Este adesea utilizată în cazuri de leucemie mieloblastică acută și recidive de leucemie acută. Pentru a efectua operația, este necesară o remisie clinică și hematologică completă. Înainte de procedură în sine, se administrează un tratament de chimioterapie, adesea în combinație cu radioterapie. Aceasta va distruge complet celulele leucemice din organism.

Sensibilitatea limfoamelor la chimioterapie depinde direct de doză, chiar și în timpul recidivelor. Șansa de a obține remisiunea este dată în principal de chimioterapia în doze mari, precum și de aceasta, dar în combinație cu iradierea întregului corp. Este adevărat, în acest caz, o astfel de abordare este plină de suprimarea profundă și prelungită a hematopoiezei.

Metoda implică transplantul de celule stem, a căror sursă poate fi fie un organ hematopoietic, fie sângele pacientului sau al donatorului. Dacă vorbim despre izotransplantare, atunci donatorul poate fi un geamăn identic. În cazul alotransplantării, chiar o rudă. În cazul autotransplantării, pacientul însuși.

În cazul bolilor limfoproliferative, se utilizează adesea autotransplantul de celule stem sanguine. Această metodă a primit recunoaștere universală în tratamentul limfoamelor rezistente și al recidivelor.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Transplantul de măduvă osoasă la copii

Transplantul de măduvă osoasă la copii este utilizat în cazurile în care pacientul suferă de leucemie. Mai mult, această metodă este utilizată și pentru anemia aplastică, mielom multiplu și tulburări ale sistemului imunitar.

Când celulele sc pluripotente încep să funcționeze oarecum incorect, provocând astfel o cantitate excesivă de celule defecte sau imature, se dezvoltă leucemia. Dacă, dimpotrivă, creierul reduce brusc producția lor, aceasta duce la dezvoltarea anemiei aplastice.

Celulele sanguine imature umplu complet organul și vasele hematopoietice. Astfel, ele deplasează elementele celulare normale și se răspândesc în alte țesuturi și organe. Pentru a corecta situația și a distruge celulele în exces, se recurge la chimioterapie sau radioterapie. Un astfel de tratament poate deteriora nu numai elementele celulare defecte, ci și cele sănătoase ale creierului. Dacă transplantul are succes, organul transplantat va începe să producă celule sanguine normale.

Dacă organul hematopoietic al donatorului a fost obținut de la un geamăn identic, atunci transplantul în acest caz se numește alogen. În acest caz, creierul trebuie să corespundă genetic cu propriul creier al pacientului. Pentru a determina compatibilitatea, se efectuează analize de sânge speciale.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Transplant repetat de măduvă osoasă

Uneori, o singură operație nu este suficientă. De exemplu, organul hematopoietic poate să nu prindă rădăcini într-un loc nou. În acest caz, se efectuează o a doua operație.

Nu este diferit de un transplant obișnuit, doar că se numește retransplantare. Înainte de a efectua această procedură, se efectuează diagnostice. La urma urmei, este necesar să se stabilească de ce organul hematopoietic nu a putut prinde rădăcini prima dată.

După finalizarea tuturor procedurilor, se poate efectua o a doua operație. De data aceasta, persoana este supusă unui examen mai amănunțit. Deoarece este necesar să se înțeleagă de ce s-a întâmplat acest lucru și să se prevină o altă recidivă.

Operația în sine este complicată. Dar mult în acest caz depinde de eforturile pacientului. Dacă respectă cu atenție toate recomandările medicului, atunci recidiva poate fi evitată.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Contraindicații pentru transplantul de măduvă osoasă

Contraindicațiile sunt cauzate în principal de boli infecțioase acute precum HIV, hepatita B și hepatita C, sifilis, tot felul de tulburări ale sistemului imunitar și sarcină. Operația de înlocuire a celulelor stem nu este recomandată pacienților slăbiți fizic și vârstnici și este strict contraindicată pacienților care suferă de boli severe ale organelor interne. Contraindicațiile pot fi cauzate și de terapia pe termen lung cu antibiotice sau medicamente hormonale.

Contraindicațiile pentru donarea de celule stem includ prezența unei boli autoimune sau infecțioase de către donator. Prezența oricăreia dintre boli este ușor de determinat printr-un examen medical complet obligatoriu al donatorului.

Însă astăzi, cel mai serios obstacol în calea procedurii de înlocuire a celulelor stem rămâne incompatibilitatea dintre donator și pacient. Există o șansă foarte mică de a găsi un donator potrivit și compatibil pentru transplant. Adesea, materialul donator este prelevat fie de la pacientul însuși, fie de la rudele sale compatibile din punct de vedere fiziologic.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Consecințele transplantului de măduvă osoasă

Există consecințe negative ale transplantului de măduvă osoasă? Uneori există o reacție acută la transplant. Cert este că vârsta unei persoane este un factor de risc pentru această complicație. În acest caz, pot fi afectate și pielea, ficatul și intestinele. Pe piele apar erupții cutanate mari, în principal pe spate și pe piept. Acest lucru poate duce la supurație și necroză.

În acest caz, se prescrie tratament local, care include utilizarea de unguente cu prednisolon. Dacă vorbim despre leziuni hepatice, acestea se manifestă aproape imediat. Aceste fenomene se bazează pe degenerarea căilor biliare. Lezarea tractului gastrointestinal duce la diaree constantă cu durere și impurități sanguine. Tratamentul se efectuează prin terapie antimicrobiană și imunosupresie crescută. În forme mai complexe, pot apărea leziuni ale glandelor lacrimale și salivare, precum și ale esofagului.

Suprimarea propriului organ hematopoietic poate provoca deficiență imună. Prin urmare, organismul devine destul de susceptibil la diverse infecții. Este necesar să se urmeze un curs de recuperare. În caz contrar, se poate manifesta infecția cu citomegalovirus. Ceea ce duce la dezvoltarea pneumoniei și a decesului.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Reabilitarea după transplantul de măduvă osoasă

După un transplant de măduvă osoasă, există o perioadă lungă de recuperare. Astfel, noul organ hematopoietic poate avea nevoie de un an pentru a începe să funcționeze pe deplin. În acest timp, pacienții trebuie să fie mereu în contact. Deoarece pot apărea infecții sau complicații care trebuie tratate.

Viața după transplant poate fi atât tulburătoare, cât și plină de bucurie. Pentru că există un sentiment de libertate completă. De acum înainte, o persoană este sănătoasă și poate face tot ce își dorește. Mulți pacienți spun că li s-a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții după transplant.

Dar, în ciuda noilor oportunități, există întotdeauna teama că boala va reveni. Prin urmare, după procedură, merită întotdeauna să vă monitorizați propria sănătate. Mai ales în primul an, deoarece organismul are nevoie de mult timp pentru a se recupera și nimic nu ar trebui să interfereze cu acest proces.

Unde au loc transplanturile de măduvă osoasă?

De fapt, multe clinici din Rusia, Ucraina, Germania și Israel sunt angajate în acest tip de „muncă”.

Firește, ar fi mult mai convenabil dacă procedura ar fi efectuată în apropierea locului de reședință al persoanei. Dar, în majoritatea cazurilor, trebuie să mergeți în străinătate. Deoarece este o operație destul de complicată, care necesită intervenție specializată. Firește, specialiștii sunt peste tot, dar aveți nevoie și de o clinică dotată pentru asta. Prin urmare, fie că vă place, fie că nu, oamenii merg în altă țară. La urma urmei, aceasta este singura modalitate de a salva o persoană și de a-i oferi o șansă de recuperare ulterioară.

Pacienții merg adesea în Germania, Ucraina, Israel, Belarus și Rusia. Există clinici specializate care efectuează astfel de operații complexe. Cel mai important argument atunci când alegeți un loc pentru efectuarea procedurii nu îl reprezintă doar clinicile de înaltă clasă, ci și costul operației în sine.

În Ucraina, transplantul de măduvă osoasă se poate face la Centrul de Transplant din Kiev. Centrul și-a început activitatea în anul 2000, iar pe parcursul existenței sale, au fost efectuate acolo peste 200 de transplanturi.

Disponibilitatea celor mai moderne instrumente și echipamente medicale asigură implementarea unei game largi de proceduri pentru transplant alogen și autolog, precum și resuscitare, terapie intensivă și hemodializă.

Pentru a minimiza probabilitatea dezvoltării complicațiilor infecțioase la pacienții cu imunosupresie în perioada post-transplant, cele 12 blocuri de transplant și sala de operație a departamentului utilizează tehnologia „cameră curată”. Puritatea aerului de 100% cu ajutorul unor sisteme speciale de control al climei este asigurată prin prevenirea inițială a pătrunderii microorganismelor dăunătoare, mai degrabă decât eliminarea acestora, deja prezente în încăpere, prin mijloace tradiționale de curățare umedă antiseptică și iradiere UV.

Transplantul de măduvă osoasă în Israel poate fi efectuat în numeroase instituții medicale, una dintre acestea fiind Institutul Oncologic Moshe Sharett din Ierusalim. Institutul de cercetare face parte din Centrul Medical Hadassah, fiind una dintre diviziile sale. Tratamentul de înaltă calitate al diferitelor boli oncologice este asigurat prin utilizarea celor mai avansate metode și tehnologii medicale cunoscute în prezent.

Centrul Hadassah are propria bancă de donatori, iar căutarea rapidă și eficientă a unui donator sau receptor este facilitată de legăturile strânse și cooperarea cu numeroase organizații similare, atât din țară, cât și din străinătate. Departamentul dispune de un dispozitiv care permite colectarea atraumatică de limfocite și celule stem pentru transplant (afereză). O criobancă asigură depozitarea pe termen lung a acestui material celular pentru utilizare ulterioară după radioterapie și chimioterapie.

Registrul potențialilor donatori de organe de sânge din Germania numără peste 5 milioane de persoane, fiind cel mai mare din lume. În fiecare an, primește peste 25.000 de cereri, marea majoritate de la cetățeni ai altor țări.

Puteți realiza o astfel de procedură cu toate activitățile pregătitoare și de mediere necesare utilizând serviciile companiei berlineze GLORISMED.

Nivelul înalt de pregătire profesională a specialiștilor asigură că îngrijirea medicală în acest domeniu este la cel mai înalt nivel. De asemenea, este prevăzut un program de măsuri de reabilitare, ținând cont de caracteristicile individuale și de starea fiecărui pacient în parte. Se oferă utilizarea diferitelor metode fizioterapeutice, terapie manuală, sportivă și prin artă, consultații privind un stil de viață sănătos, optimizarea nutriției și dietei.

Transplant de măduvă osoasă în Rusia

În această țară există mai multe instituții medicale specializate în astfel de operații. Există aproximativ 13 departamente autorizate pentru transplant. Această procedură este efectuată de hematologi, oncologi, transfuziologi etc. cu înaltă calificare.

Unul dintre cele mai mari departamente este Centrul Raisa Gorbaciova de la Universitatea de Stat de Medicină din Sankt Petersburg. Aici se efectuează chiar și intervenții chirurgicale destul de complexe. Acesta este, de fapt, mai degrabă un departament specializat în această problemă.

Există o altă clinică numită „ON Clinic”, care se ocupă, de asemenea, cu diagnosticarea bolii și transplantul de măduvă osoasă. Este un centru medical destul de tânăr, dar cu toate acestea, a reușit să se impună.

De asemenea, merită să acordați atenție centrului clinic de hematologie, oncologie și imunologie pediatrică, numit după Dmitri Rogachev. Aceasta este o clinică cu mulți ani de experiență. Ceea ce ajută la combaterea situației actuale, atât pentru adulți, cât și pentru copii.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Transplant de măduvă osoasă în Germania

În această țară se află unele dintre cele mai bune clinici care efectuează acest tip de intervenție chirurgicală.

Pacienții din străinătate sunt internați în diverse clinici. Astfel, cele mai populare dintre acestea sunt Clinica Heine din Düsseldorf, clinicile universitare din Münster și multe altele. Centrul Universitar Hamburg-Eppendorf este foarte apreciat.

De fapt, în Germania există destul de multe centre medicale bune. Aici lucrează specialiști cu înaltă calificare. Aceștia vor diagnostica boala, vor stabili procedurile necesare înainte de operație și procedura în sine. În total, în Germania există aproximativ 11 clinici specializate. Toate aceste centre au certificate de la Societatea Internațională de Terapie Celulară.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Transplant de măduvă osoasă în Israel

În această țară există multe spitale specializate în efectuarea unor astfel de operații.

Operațiuni experimentale sunt efectuate anual, după care această tehnologie permite salvarea de vieți omenești cu diagnostice noi și anterior incurabile. În clinicile israeliene, procentul de pacienți care au suferit cu succes un transplant de măduvă osoasă este în continuă creștere.

Datorită noilor descoperiri științifice, se utilizează cele mai noi tehnologii și medicamente care și-au dovedit eficiența în acest domeniu. A devenit posibilă efectuarea transplanturilor de la donatori înrudiți, chiar și cu compatibilitate incompletă.

Toate aceste proceduri sunt efectuate de Centrul Medical Hadassah Ein Kerem din Ierusalim – Departamentul de Transplant și Imunoterapie a Cancerului, Centrul Medical Shemer din Haifa, cu sediul în Spitalul Bnei Zion, și Clinica Rabin. Dar aceasta nu este lista completă. De fapt, această intervenție chirurgicală este efectuată în 8 clinici. Unele dintre acestea nu sunt foarte scumpe.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]