Sindrom neoplastic endocrin multiplu de tip I

Sindromul neoplazic endocrin multiplu, sau MEN tip I (adenomatoză endocrină multiplă tip I, sindrom Wermer), este o boală ereditară caracterizată prin tumori la nivelul glandelor paratiroide, pancreas și glanda pituitară. Manifestările clinice se exprimă prin hiperparazitism și hipercalcemie asimptomatică. Pentru a determina purtătorii bolii, este necesar să se studieze genomul pacientului.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cauze a sindromului MEN de tip I

MEN I este cel mai probabil cauzată de mutații într-o genă supresoare tumorală. Această genă codifică proteina menină, care reglează proliferarea celulară.

Aproximativ 40% din cazurile de MEN I implică tumori ale trei glande - paratiroida, pancreasul și glanda pituitară. Aproape toate combinațiile de tumori și simptome descrise mai jos sunt posibile. Un pacient cu o mutație a genei MEN I și un pacient cu o tumoare MEN I prezintă riscul de a dezvolta o tumoare în viitor. Vârsta de debut a bolii variază de la 4 la 81 de ani, dar vârful este la femeile de 20 de ani și la bărbații de 30 de ani. Femeile sunt afectate de două ori mai des decât bărbații.

[ 7 ], [ 8 ]

Simptome a sindromului MEN de tip I

Tabloul clinic al bolii depinde de elementele glandulare afectate.

Formulare

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Paratiroidă

Hiperparatiroidismul este prezent în 90% din cazuri. Cea mai frecventă manifestare este hipercalcemia asimptomatică: aproximativ 25% dintre pacienți suferă de nefrolitiază sau litiază tubulomedulară. Spre deosebire de cazurile sporadice de hiperparatiroidism, hiperplazia difuză sau adenoamele multiple sunt mai frecvente decât adenoamele solitare.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pancreas

Tumorile din insulele pancreatice sunt observate în 30-74% din cazurile acestui sindrom. Tumorile sunt de obicei multicentrice, hiperplazia difuză sau adenoamele multiple sunt frecvente. În 30% din cazuri, tumorile din insulele pancreatice sunt maligne, cu tendință de metastază. Tumorile maligne din insulele pancreatice cauzate de MEN tip I sunt mai adesea benigne decât tumorile maligne incidentale din insulele pancreatice.

Aproximativ 40% dintre tumorile din insulele pancreatice provin din celulele P și sunt tumori secretoare de insulină, caracterizate prin hipoglicemie persistentă. Tumorile celulare sunt mai frecvente la pacienții sub 40 de ani. Restul de 60% sunt elemente extracelulare și apar la persoanele cu vârsta peste 40 de ani. Tumorile extracelulare sunt mai predispuse la malignitate.

Majoritatea tumorilor insulare pancreatice secretă polipeptide pancreatice, a căror semnificație clinică este necunoscută. Gastrina este secretată extracelular de către tumori (creșterea secreției de gastrină în MEN I provine din duoden). Creșterea secreției de gastrină crește aciditatea gastrică, care poate inactiva lipaza pancreatică, provocând diaree și steatoree. Creșterea secreției de gastrină duce, de asemenea, la ulcere peptice la peste 50% dintre pacienții cu sindrom MEN I. Ulcerele sunt de obicei multiple și atipice ca localizare, cu sângerări semnificative și perforație a ulcerului frecvente. Ulcerul peptic poate fi incurabil și complicat). Dintre pacienții cu sindrom Zollinger-Ellison, 20-60% au sindrom MEN I.

Diareea secretorie severă se poate dezvolta și poate provoca depleție de lichide și electroliți în tumorile extracelulare. Acest complex, denumit sindromul scaunului apos, hipokaliemiei și aclorhidriei (sindromul scaunului apos, hipokaliemiei și aclorhidriei; holeră pancreatică), a fost atribuit polipeptidei intestinale vasoactive, deși pot fi implicați și alți hormoni sau secretagogi (inclusiv prostaglandine). În tumorile extracelulare se observă ocazional o secreție crescută de glucagon, somatostatină, cromogranină sau calcitonină, secreția ectopică de ACTH (care provoacă sindromul Cushing) și hipersecreția de hormon de eliberare a hormonului de creștere (care provoacă acromegalie).

Hipofiza

Tumorile pituitare apar la 15% până la 42% dintre pacienții cu sindrom MEN I. Douăzeci și cinci până la 90% sunt prolactinoame. Aproximativ 25% dintre tumorile pituitare secretă hormon de creștere sau hormon de creștere și prolactină. Pacienții au acromegalie, al cărei tablou clinic este imposibil de distins de cel al acromegaliei sporadice. Aproximativ 3% dintre tumori secretă ACTH, provocând sindromul Cushing. Restul sunt nefuncționale. Extensia locală a tumorii poate duce la tulburări de vedere, cefalee și hipopituitarism.

Alte simptome

Adenoamele și hiperplazia adenomatoasă a tiroidei și a glandelor suprarenale sunt observate ocazional la pacienții cu sindrom MEN I. Drept urmare, secreția de hormoni este rareori afectată, iar importanța unor astfel de anomalii este incertă. Tumorile carcinoide, în special cele care apar în intestinul anterior embrionar, sunt rare. Pot apărea și lipoame multiple subcutanate și viscerale.

Diagnostice a sindromului MEN de tip I

Pentru diagnosticarea bolii, se utilizează analize de sânge pentru hormoni și diverse tipuri de examinări.

Pacienții cu tumori paratiroidiene, pancreatice și pituitare, în special cei cu antecedente familiale de endocrinopatie, trebuie supuși unei evaluări clinice pentru alte tumori MEN I. O astfel de evaluare include întrebări privind simptomele ulcerului peptic, diareea, nefrolitiaza, hipoglicemia și hipopituitarismul; verificarea defectelor, galactoreei la femei și a semnelor de acromegalie și lipoame subcutanate; și măsurarea Ca seric, a hormonului paratiroidian (PTH) necomplicat, a gastrinei și a prolactinei.

Trebuie efectuate studii suplimentare de laborator sau radiologice dacă rezultatele testelor de screening sugerează anomalii endocrine asociate cu sindromul MEN I. Secreția de insulină din celulele tumorale pancreatice este diagnosticată prin detectarea hipoglicemiei à jeun cu niveluri plasmatice crescute de insulină.

Tumorile extracelulare secretoare de gastrină ale pancreasului și duodenului sunt diagnosticate prin niveluri plasmatice bazale crescute de gastrină, niveluri crescute de gastrină ca răspuns la perfuzia de Ca și creșteri paradoxale ale nivelurilor de gastrină după perfuzia de secretină. Nivelurile crescute de polipeptide pancreatice bazale sau de gastrină sau un răspuns exagerat al acestor hormoni la mesele standard pot fi un semn precoce al afectării pancreatice. CT sau RMN pot fi utile în localizarea tumorii. Deoarece aceste tumori sunt adesea mici și dificil de localizat, trebuie utilizate alte studii imagistice (de exemplu, scintigrafia cu somatostatină, ecografia endoscopică, ecografia intraoperatorie).

Acromegalia este diagnosticată prin niveluri crescute ale hormonului de creștere, care nu sunt suprimate prin administrarea de glucoză, și niveluri crescute ale factorului de creștere asemănător insulinei 1 în plasma sanguină.

La pacienții cu 2 sau mai multe tulburări endocrine asociate cu sindromul MEN I care nu sunt înrudiți (cazuri index), secvențierea directă a ADN-ului genei sindromului MEN I identifică mutația caracteristică în 80% până la 90% din cazuri. Dacă se detectează cazul index, rudelor de gradul întâi li se recomandă să se supună testelor genetice sau clinice. Testarea clinică anuală este necesară pentru rudele de gradul întâi care au rezultate pozitive ale testelor clinice. Persoanele cu simptome minime care nu au fost supuse testelor genetice sau la care testarea cazului index nu relevă mutația caracteristică trebuie să se supună testelor anuale.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Tratament a sindromului MEN de tip I

Tratamentul leziunilor paratiroidiene și hipofize este în principal chirurgical. Tumorile din insulele pancreatice sunt mai dificil de tratat, deoarece leziunile sunt adesea mici și dificil de localizat, iar leziunea are adesea multe focare. Dacă nu se poate găsi o singură tumoră, poate fi necesară pancreatectomia totală pentru a controla în mod adecvat șocul insulinic. Diazoxidul poate fi un adjuvant util în tratamentul hipoglicemiei; streptozocina și alte medicamente citotoxice pot ameliora simptomele tumorale prin reducerea încărcăturii tumorale.

Tratamentul tumorilor extracelulare secretoare de gastrină este complex. Trebuie depuse încercări pentru localizarea și îndepărtarea tumorii. Dacă localizarea nu este posibilă, un inhibitor al pompei de protoni atenuează adesea evoluția ulcerului. Având în vedere disponibilitatea acestor medicamente, necesitatea gastrectomiei este extrem de rară.

Octreotida, un analog de somatostatină, poate bloca secreția de hormoni din tumorile pancreatice care nu secretă gastrină și este bine tolerată, în special atunci când este administrată ca preparat cu acțiune prelungită la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul paliativ al tumorilor pancreatice metastatice include embolizarea arterei hepatice și interferon a (în combinație cu octreotidă).