Sepsis - Cauze și patogeneză

Cauzele sepsisului

Principalii agenți patogeni la pacienții cu sepsis sunt considerați a fi bacterii gram-negative și anaerobe extrem de virulente și, mai rar, flora gram-pozitivă.

Cele mai frecvent izolate bacterii în sepsis sunt E. coli, S. aureus, S. pneumoniae și anaerobi obligați.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza sepsisului

După introducerea în practica clinică a termenilor și conceptelor propuși la Conferința de Consens de către R. Bon și coautorii săi în 1991, a început o nouă etapă în studiul sepsisului, patogenezei acestuia, principiilor de diagnostic și tratament. A fost definit un set unic de termeni și concepte axate pe semnele clinice. Pe baza acestora, s-au format acum idei destul de clare despre patogeneza reacțiilor inflamatorii generalizate. Conceptele principale au devenit „inflamație”, „infecție”, „sepsis”.

Dezvoltarea sindromului de răspuns inflamator sistemic este asociată cu o perturbare (depășire) a funcției limitei inflamației locale și cu pătrunderea citokinelor proinflamatorii și a mediatorilor inflamației în fluxul sanguin sistemic. Tabloul clinic corespunzător acestor mecanisme este destul de tipic (reacție de temperatură, leucocitoză (leucopenie sau deplasare la stânga a formulei leucocitare), tahicardie și tahipnee). Astfel de simptome sunt similare cu simptomele inerente sepsisului de tip hiperergic la majoritatea pacienților. Schemele de tratament dezvoltate pe baza rezultatelor experimentale dau rezultate foarte bune, de regulă, în faza preclinică a testării. În același timp, se poate găsi un număr mare de publicații despre eșecurile suferite de medicamente aparent excelente în ideea lor (de exemplu, anticorpi monoclonali anticitokine) în timpul fazelor clinice ale testării. Toate acestea conduc la concluzia că reacția hiperergică nu este singura modalitate de a implementa inflamația sistemică.

Până în prezent, sunt cunoscute numeroase grupuri de mediatori care îndeplinesc funcția de stimulare a procesului inflamator și de protecție antiinflamatorie. Tabelul 23-2 prezintă câțiva dintre aceștia.

Ipoteza lui R. Bon și colab. (1997) privind modelele de dezvoltare a procesului septic, acceptată în prezent ca principală, se bazează pe rezultatele studiilor care confirmă faptul că activarea chemoatractanților și a citokinelor proinflamatorii ca inductori ai inflamației stimulează eliberarea de contraagenți - citokine antiinflamatorii, a căror funcție principală este de a reduce severitatea răspunsului inflamator.

Acest proces, care urmează imediat după activarea inductorilor inflamatori, se numește „reacție compensatorie antiinflamatorie”, în transcrierea originală - „sindromul de răspuns antiinflamator compensatoriu (CARS)”. Din punct de vedere al severității, reacția compensatorie antiinflamatorie nu numai că poate atinge nivelul reacției proinflamatorii, ci îl poate și depăși. Din păcate, este aproape imposibil să se detecteze semne clinice evidente ale unui anumit grad de activitate a acestor sisteme. Acest lucru este deosebit de dificil de realizat în stadiile incipiente ale procesului din cauza consecințelor neuroumorale continue ale „exploziei mediatorilor proinflamatori” cu semne tipice ale unei reacții inflamatorii sistemice a organismului. Această afecțiune este propusă a fi denumită sindromul reacției antagoniste mixte, în transcrierea originală - „sindromul de răspuns al antagoniștilor miști (MARS)”.

Absența semnelor clinice evidente este argumentul scepticilor atunci când ridică problema oportunității izolării unei astfel de reacții. Cu toate acestea, studiile efectuate asupra dinamicii activității unor citokine proinflamatorii și antiinflamatorii pe suprafața monocitelor care circulă în sângele periferic au permis determinarea unei creșteri accentuate a activității IL-4 cu activitate redusă a interferonului-α și IL-2. S-a demonstrat că criterii importante ale reacției compensatorii antiinflamatorii, accesibile pentru determinare în laborator, pot fi: o scădere a nivelului de expresie HLA-DR pe suprafața monocitelor la 30% și mai puțin, precum și o scădere a capacității macrofagelor de a sintetiza citokinele proinflamatorii TNF-α și IL-6.

Pe baza acestui fapt, în prezent sunt propuse următoarele criterii de diagnostic:

• pentru sindromul de reacție compensatorie antiinflamatorie - o scădere a nivelului de expresie HLA-DR pe suprafața monocitelor la 30% și mai puțin, precum și o scădere a capacității de a sintetiza citokinele proinflamatorii TNF-a și IL-6;
• pentru sindromul de reacție antagonistă mixtă - semne clinice ale unei reacții inflamatorii sistemice la pacienții cu criterii imunologice pentru sindromul de reacție compensatorie antiinflamatorie.

Se știe că, atunci când se determină citokinele circulante liber, probabilitatea de eroare este atât de semnificativă (fără a lua în considerare citokinele de pe suprafața celulară) încât acest criteriu nu poate fi utilizat ca criteriu de diagnostic pentru sindromul reacției compensatorii antiinflamatorii.

La evaluarea evoluției clinice a procesului septic, se pot distinge patru grupuri de pacienți:

1. Pacienții cu leziuni grave, arsuri, boli purulente, care nu prezintă semne clinice de sindrom de răspuns inflamator sistemic, iar severitatea patologiei subiacente determină evoluția bolii și prognosticul.
2. Pacienții cu sepsis sau boli severe (traume), care dezvoltă un sindrom de răspuns inflamator sistemic moderat, prezintă disfuncții ale unuia sau două organe, care se recuperează destul de repede cu o terapie adecvată.
3. Pacienți care dezvoltă rapid o formă severă de sindrom de răspuns inflamator sistemic, care este sepsis sever sau șoc septic. Mortalitatea în acest grup de pacienți este cea mai mare.
4. Pacienții al căror răspuns inflamator la afectarea primară nu este atât de pronunțat, dar insuficiența organică progresează în câteva zile după apariția semnelor procesului infecțios (o astfel de dinamică a procesului inflamator, care are forma a două vârfuri (two-hit), se numește „curbă cu două cocoașe”). Mortalitatea la acest grup de pacienți este, de asemenea, destul de ridicată.

Orice medic care are experiență în lucrul cu pacienți cu forme severe de infecție chirurgicală poate considera această idee despre tipurile de sepsis ca fiind justificată. Oricare dintre aceste variante ale procesului infecțios este destul de frecventă în practica clinică. Totuși, este posibil să se explice astfel de diferențe semnificative în evoluția clinică a sepsisului prin activitatea mediatorilor proinflamatori? Răspunsul la această întrebare este dat de ipoteza patogenezei procesului septic propusă de R. Bon și colab. Conform acesteia, se disting cinci faze ale sepsisului:

1. Reacție locală la leziuni sau infecții. Leziunile mecanice primare duc la activarea mediatorilor proinflamatori, care diferă prin multiplele lor efecte de interacțiune suprapuse. Principala semnificație biologică a unui astfel de răspuns este de a determina obiectiv volumul leziunii, limitarea acesteia locală și de a crea condiții pentru un rezultat favorabil ulterior.

Semnificația biologică a răspunsului antiinflamator care se dezvoltă la scurt timp după debutul activării compensatorii constă în furnizarea de mecanisme pentru limitarea inflamației, astfel încât reacția inflamatorie să fie constructivă, mai degrabă decât distructivă. Mediatorii antiinflamatori includ IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, receptorul solubil TNF-α, antagonistul receptorului IL-1 și alte substanțe. Aceștia reduc expresia complexului major de histocompatibilitate monocitară clasa II, opresc activitatea de prezentare a antigenului și reduc capacitatea celulelor de a produce citokine proinflamatorii.

2. Reacție sistemică primară. În cazurile severe de afectare primară, mediatorii proinflamatori și ulterior antiinflamatori intră în circulația sistemică. Semnificația biologică a pătrunderii mediatorilor proinflamatori în fluxul sanguin sistemic este de a mobiliza sistemele de apărare ale organismului nu la nivel local, ci la nivel sistemic. Trebuie menționat că acest proces face parte din răspunsul inflamator normal al organismului. Mediatorii proinflamatori asigură participarea leucocitelor polimorfonucleare, a limfocitelor T și B, a trombocitelor și a factorilor de coagulare la cascada inflamatorie pentru a localiza zonele afectate. Răspunsul antiinflamator compensator reduce destul de rapid severitatea reacției inflamatorii. Tulburările de organe care apar în această perioadă din cauza pătrunderii mediatorilor proinflamatori în fluxul sanguin sistemic sunt de obicei tranzitorii și se nivelează rapid.
3. Inflamație sistemică masivă. Eficiența redusă a reglării răspunsului proinflamator duce la o reacție sistemică pronunțată, manifestată clinic prin semne de sindrom de răspuns inflamator sistemic. Următoarele modificări fiziopatologice pot sta la baza acestor manifestări:
   • disfuncție endotelială progresivă care duce la creșterea permeabilității microvasculare;
   • stază și agregare a trombocitelor, ducând la blocarea patului microcirculator, redistribuirea fluxului sanguin și, în urma ischemiei, tulburări post-perfuzionale;
   • activarea sistemului de coagulare;
   • vasodilatație profundă, transudare de lichid în spațiul intercelular, însoțită de redistribuirea fluxului sanguin și dezvoltarea șocului. Consecința inițială a acestui fapt este disfuncția organelor, care evoluează spre insuficiență organică.
4. Imunosupresie excesivă. Activarea excesivă a sistemului antiinflamator nu este neobișnuită. În publicațiile interne, este cunoscută sub numele de hipoergie sau anergie. În literatura străină, această afecțiune se numește imunoparalizie sau „fereastră către imunodeficiență”. R. Bon și coautorii au sugerat să numim această afecțiune sindromul reacției compensatorii antiinflamatorii, dând un sens mai larg decât imunoparalizia. Predominanța citokinelor antiinflamatorii nu permite dezvoltarea inflamației excesive, patologice, precum și procesul inflamator normal, necesar pentru finalizarea procesului de vindecare. Această reacție a organismului este cauza rănilor nevindecătoare pe termen lung, cu un număr mare de granulații patologice. În acest caz, se pare că procesul de regenerare reparativă s-a oprit.

Studiul efectuat asupra expresiei HLA-DR pe suprafața monocitelor la pacienții care au suferit arsuri severe a arătat că în grupul de pacienți la care nivelul expresiei HLA-DR a fost sub 30% și pentru care s-a utilizat interferon-α pentru tratament, s-au obținut rezultate încurajatoare: starea pacienților s-a îmbunătățit semnificativ, iar testele imunologice au arătat restabilirea nivelului expresiei HLA-DR și a capacității monocitelor de a exprima TNF-α și IL-6. Datele obținute indică restabilirea echilibrului imunologic dintre sindromul de răspuns inflamator sistemic și sindromul de răspuns compensator antiinflamator.

5. Disonanță imunologică. Etapa finală a insuficienței multiple de organe se numește „faza de disonanță imunologică”. În această perioadă, poate apărea atât inflamația progresivă, cât și starea opusă - sindromul profund de reacție compensatorie antiinflamatorie.

Absența unui echilibru stabil este cea mai caracteristică trăsătură a acestei faze. Se poate observa o schimbare destul de rapidă a sindroamelor principale (inflamatorii și compensatorii) literalmente în decurs de 24 de ore, ceea ce indică epuizarea mecanismelor responsabile de paritatea acestor sisteme. Acest lucru duce, fără îndoială, la un dezechilibru nu numai al mecanismelor proinflamatorii și antiinflamatorii, ci și al funcțiilor asociate ale organelor și sistemelor corpului.

Conform autorilor ipotezei de mai sus, echilibrul dintre sistemele proinflamator și antiinflamator poate fi perturbat în unul din următoarele trei cazuri:

• când o infecție, o traumă severă, o sângerare etc. sunt atât de puternice încât acest lucru este suficient pentru generalizarea masivă a procesului, sindromul de răspuns inflamator sistemic, insuficiența multiplă de organe;
• când, din cauza unei boli sau leziuni grave anterioare, pacienții sunt deja „pregătiți” pentru dezvoltarea sindromului de răspuns inflamator sistemic și a insuficienței multiple de organe;
• când afecțiunea preexistentă (de fond) a pacientului este strâns legată de nivelul patologic al citokinelor.

În același timp, „pregătirea” pentru dezvoltarea sindromului de răspuns inflamator sistemic sau a insuficienței multiple de organe înseamnă că pacientul, în momentul leziunii, sângerării, pancreatitei acute etc., are deja o componentă patologică semnificativă în „anamneza” sa și, prin urmare, nu poate fi considerat un pacient inițial sănătos.

În rezumarea discuției despre conceptele moderne ale patogenezei sepsisului, este necesar să revenim la conceptele fundamentale ale problemei pentru a evita interpretările adesea ambigue și pentru a defini mai clar rolul și locul fiecăruia dintre concepte în conceptul teoretic al formelor generalizate de infecție și în practica clinică a tratamentului acestora.

În primul rând, vorbim despre răspunsul inflamator sistemic. În publicații, acesta este desemnat ca răspuns inflamator sistemic sau sindrom de răspuns inflamator sistemic. În funcție de scopurile utilizării și de contextul discuției, acestor denumiri li se atribuie semnificații diferite. Sindromul de răspuns inflamator sistemic, sau SIRS, este o categorie de screening care ne permite să selectăm dintr-o populație un grup de indivizi care prezintă trei sau patru semne cunoscute ce au statutul de criterii definitorii (SIRSIII sau, respectiv, SIRSIV). Este o greșeală să încercăm să suplimentăm criteriile de screening cu diverși indicatori de laborator, funcționali sau de altă natură. De asemenea, este incorect să contrastăm cele două concepte propuse de R. Bon și colab. - sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS) și sindromul de răspuns antiinflamator compensator (CARS). Acesta din urmă are un conținut semantic mai amplu și mai complex. Ca o „contragreutate” naturală, această reacție controlează exprimarea excesivă a răspunsului inflamator sistemic, fiind în esența sa profundă la fel de multifactorială ca acesta din urmă. Nu poate fi exprimată pe scurt și clar ca un sindrom și, prin urmare, nu ar trebui utilizată ca alternativă la sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS). Sindromul de răspuns antiinflamator compensator (CARS) se manifestă indirect, prin relația cu mecanismele multifactoriale ale răspunsului inflamator sistemic și printr-una dintre fazele (formele) izolate ale răspunsului inflamator generalizat al organismului la infecție.

Conform conceptului autorilor, patogeneza manifestărilor clinice depinde de raportul dintre cascada mediatorilor proinflamatori (pentru reacția inflamatorie sistemică) și antiinflamatori (pentru reacția compensatorie antiinflamatorie). Forma de manifestare clinică a acestei interacțiuni multifactoriale este gradul de expresie a insuficienței multiple de organe, determinat pe baza uneia dintre scalele internaționale agreate (APACHE, SOFA etc.). În conformitate cu aceasta, se disting trei gradații de severitate a sepsisului: sepsis, sepsis sever, șoc septic.

Astfel, fiecare dintre denumirile propuse pentru a sistematiza ideile moderne despre sepsis are un scop specific în conceptul general.